Przewaga cystatyny C nad kreatyniną we wczesnym rozpoznawaniu ostrego uszkodzenia nerek u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną/chłoniakiem limfoblastycznym Ⅱ

Wyniki

Częstość występowania i ciężkość AKI

Przebadaliśmy 16 osób, które łącznie przeszły okf 75 kursów chemioterapii. Spośród nich 12 stanowili mężczyźni, a mediana wieku wynosiła 9,4 lat, a rozstęp międzykwartylowy (IQR) wynosił od 7,2 do 13,1 lat. Mediana wzrostu wyniosła 132,5 cm (IQR, 117,8 do 153,4 cm), a mediana masy ciała 28,7 kg (IQR, 19,1 do 42,4 kg). Wskaźnik masy ciała wyniósł 16,3 (IQR, 15,7 do 18,4) kg/m2. Mediana wyników Z dla wzrostu i masy ciała w oparciu o japońskie standardy wzrostu (Isojima i wsp. 2016) wyniosła -0,3 (IQR, -1.0 do {{ 34}},5) i –0,6 (IQR, –1,1 do 0,3) odpowiednio (Tabela 1).

Jak pokazano w Tabeli 3, u wszystkich 16 pacjentów AKI rozwinęła się podczas chemioterapii (częstość 100%) i ostatecznie wyzdrowiała. Podczas 75 kursów AKI zdiagnozowano w 58 kursach za pomocą eGFR opartego na CysC (77%: „Ryzyko” 72%, „Uraz” 4,0%, „Niepowodzenie” 1,3%, „Strata” 0%) oraz na 49 kursach według eGFR opartego na Cr (65%: „Ryzyko” 61%, „Kontuzja” 2,7%, „Niepowodzenie” 1,3%, „Strata” 0%). AKI zdiagnozowano w 42 kursach zarówno na podstawie eGFR opartego na CysC, jak i eGFR opartego na Cr (56%), chociaż nie stwierdzono żadnegorozwinęła się liza nowotworu zespółpodczas chemioterapii.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Ponieważ glukokortykoidy mogą wpływać na stężenie CysC w surowicy (Bardi i wsp. 2010; Nakamura i wsp. 2018; Cimerman i wsp. 2000), częstość występowania AKI na podstawie eGFR opartego na CysC porównano w zależności od stanu terapii glukokortykoidami. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania AKI: 77,4% podczas chemioterapii z użyciem glikokortykosteroidów i 77,3% podczas chemioterapii bez glikokortykosteroidów. Częstość występowania AKI w zależności od rodzaju chemioterapii przedstawiono w Tabeli 4. AKI występowało często w przypadku kursów konsolidacyjnych obejmujących metotreksat. AKI wykryto w 24 z 25 kursów konsolidacyjnych (96%) opartych na eGFR opartym na CysC i 22 z 25 kursów konsolidacyjnych (88%) opartych na eGFR opartym na Cr (Tabela 4).

W 23 kursach stwierdzono rozbieżność pod względem częstości występowania AKI diagnozowanej na podstawie eGFR opartego na CysC i eGFR opartego na Cr: w 7 kursach zdiagnozowano AKI wyłącznie na podstawie eGFR opartego na Cr, podczas gdy w 16 kursach rozpoznano AKI wyłącznie na podstawie CysC- oparty na eGFR (Tabela 3). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w częstości występowania AKI niezależnie od tego, czy do diagnozy użyto eGFR opartego na CysC, czy eGFR opartego na Cr (p=0.104).

Dni do wystąpienia AKI

Co więcej, w przypadku 42 kursów, w których AKI zdiagnozowano za pomocą eGFR opartego zarówno na CysC, jak i Cr, porównaliśmy liczbę dni od rozpoczęcia każdego cyklu leczenia doDiagnoza AKI. Mediana czasu do rozpoznania AKI była znacząco krótsza w przypadku eGFR opartego na CysC (8 dni [IQR, 4 do 21 dni]) niż w przypadku eGFR opartego na Cr (17 dni [IQR, 10 do 31 dni], p < 0,001) (ryc. 1). Wśród 42 kursów, podczas których rozwinęła się AKI, wystąpiły seryjne zmiany w szybkości redukcji eGFR opartego na CysC i Cr w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii (ryc. 2). eGFR oparty na CysC wykazał wcześniejszy spadek niż eGFR oparty na Cr.

Długoterminowa obserwacja Spośród 16 pacjentów 13 było obserwowanych w marcu 2021 r.

Trzech pacjentów utraciło możliwość obserwacji po przeniesieniu się do szpitala

Tabela 3. Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI) w trakcie chemioterapii u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną/chłoniakiem limfoblastycznym (ALL/LBL) w odległym miejscu. Czas obserwacji po terapii reindukcyjnej wynosił od 18 do 57 miesięcy (mediana 29 miesięcy; IQR: 18-45 miesięcy). U żadnego pacjenta nie wystąpił znaczny białkomocz ani eGFR w oparciu o CysC < 90 ml/min/1,73 m2 .

Analiza mocy post hoc Przeprowadzono analizę mocy post hoc przy użyciu programu G*Power 3.1.9.4 (Uniwersytet Heinrich-Heine w Düsseldorfie, Niemcy) w celu oceny pierwotnego wyniku czasu doDiagnoza AKI(Faul i in. 2007). Wielkość efektu naszych danych wyniosła 0,609. Gdy poziom istotności ustalono na 0,05, moc wyniosła 0,855, czyli była większa niż 0,80. Zatem analiza potwierdziła, że ​​liczebność próby była wystarczająco duża, aby przeprowadzić analizę statystyczną (Cohen 1992).

Ryc. 1. Porównanie dni od rozpoczęcia chemioterapii do rozpoznania ostrego uszkodzenia nerek (AKI). Mediana liczby dni do wystąpienia AKI (mniejsza lub równa 25% redukcji eGFR opartej na CysC) wyniosła 8 dni (przedział międzykwartylowy, 4 do 21 dni) w porównaniu z 17 dniami (przedział międzykwartylowy, 10 do 31 dni) w eGFR na bazie Cr (p < 0,001). Poziome linie w ramkach przedstawiają wartości mediany, a dolny i górny obszar ramek przedstawiają odpowiednio 25. i 75. percentyl. Linie pionowe rozciągają się od pudełka do 5. i 95. percentyla. AKI, ostre uszkodzenie nerek; Cr, kreatynina; CysC, cystatyna C; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej.

Dyskusja

Nasze badanie wykazało, że u każdego pacjenta podczas leczenia ALL/LBL przynajmniej raz wystąpiła AKI, a AKI zdiagnozowano u 77% wszystkich pacjentów.kursy chemioterapiiprzy użyciu eGFR opartego na CysC. W badaniu wykazano częstość występowania wynoszącą 16,2% w kohorcie 831 pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu nowej ostrej białaczki szpikowej u dzieci (Fisher i wsp. 2010). Inny raport wykazał 39% częstość występowania AKI w badaniu 23 dzieci z guzami litymi (McMahon i wsp. 2018). Według naszej wiedzy w żadnym badaniu nie oceniano częstości występowania AKI wśród dzieci i młodzieży z ALL/LBL. W niniejszym badaniu częstość występowania AKI podczas chemioterapii może być wyższa od oczekiwań onkologów dziecięcych lub innych wcześniej zgłaszanych wskaźników zachorowalności u dzieci i młodzieży z nowotworami. Tę rozbieżność w częstości występowania AKI można wyjaśnić kilkoma przyczynami. Po pierwsze, częsta ocena czynności nerek pod kontroląporady nefrologów dziecięcychwykonywanie badań krwi przynajmniej 3 razy w tygodniu pozwoliło na wnikliwą obserwację i udało nam się zdiagnozować nawet bardzo łagodną AKI. Po drugie, w poprzednich badaniach stosowano inne kryteria. Do rozpoznania AKI w niektórych badaniach wykorzystano wytyczne Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland i in. 2015; Meersch i in. 2017) lub kryteria pRIFLE (Sethi i in. 2015; Sutherland i in. al. 2015), inni korzystali z kodów Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (Ko i in. 2018). Po trzecie, na wyniki mogły mieć wpływ leki stosowane w różnych protokołach. Po czwarte, w większości badań do oceny czynności nerek stosowano eGFR oparty na Cr (McMahon i in. 2018), a eGFR oparty na CysC stosowano rzadko (Yong i in. 2017; Nakamura i in. 2018). Postęp w diagnostyce i leczeniu dzieci i młodzieży chorych na nowotwory doprowadził do wzrostu liczby osób, które wyzdrowiały. Jednak u wielu osób, które w dzieciństwie przeżyły raka, po latach w wyniku leczenia nowotworu pojawiają się problemy zdrowotne. Kooijmans i in. (2019) dokonali przeglądu wcześniejszych badań dotyczących dysfunkcji nerek u osób, które w dzieciństwie przeżyły nowotwór. Podali, że częstość występowania PChN waha się od 2,4% do 32%. Inne badanie wykazało, że u 0,5% z ponad 10000 osób, które w dzieciństwie przeżyły nowotwór, leczonych w latach 70. i 80. XX w., rozwinęła się niewydolność nerek lub wymagały dializy w ciągu 18 lat od wstępnej diagnozy raka. Ryzyko zachorowania na nowotwór było dziewięciokrotnie wyższe niż u ich rodzeństwa, które nie chorowało na nowotwór (Oeffinger i in. 2006). AKI wywołana chemioterapią charakteryzuje się kilkoma stanami patologicznymi, takimi jak podocytopatia, ostre uszkodzenie kanalików i nefropatia krystaliczna (Perazella 2012). Chociaż powrót do zdrowia AKI, nieadaptacyjna naprawa i powtarzające się urazy w większości przypadków mogą prowadzić do zwłóknienia cewkowo-śródmiąższowego i stwardnienia kłębuszków nerkowych skutkujących przewlekłą chorobą nerek (Venkatachalam i wsp. 2015; Basile i wsp. 2016), nasze ustalenia sugerują, że onkolodzy mogli przeoczyć łagodne AKI. Pacjenci chorzy na raka zwykle przechodzą kilka cykli chemioterapii, co może prowadzić do powtarzającego się uszkodzenia nerek izwiększone ryzyko PChN. Dlatego onkolodzy wraz z nefrologami muszą dokładnie wykryć nawet łagodną AKI podczas chemioterapii.

W niniejszym badaniu podczas 75 kursów AKI zdiagnozowano w 58 kursach za pomocą eGFR opartego na CysC (77%) i 49 kursów za pomocą eGFR opartego na Cr (65%). Spośród tych przypadków diagnoza AKI wykazała dobrą zgodność przy zastosowaniu dwóch środków oceny w 42 kursach. Natomiast istniała rozbieżność w częstości występowania AKI diagnozowanej na podstawie eGFR opartego na CysC i eGFR opartego na Cr w 23 kursach, chociaż nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania AKI niezależnie od tego, czy eGFR oparty na CysC, czy eGFR oparty na Cr wykorzystano do diagnozy (p.=0.104). Sugerujemy, że do tej rozbieżności przyczyniają się następujące mechanizmy: spośród siedmiu kursów, u których AKI zdiagnozowano wyłącznie na podstawie eGFR opartego na Cr, sześciu pacjentów (86%) otrzymywało asparaginazę bezpośrednio przed rozwojem AKI. Ponieważ asparaginaza może obniżać poziom CysC w surowicy poprzez hamowanie poziomu trójjodotyroniny we krwi, co promuje wydzielanie CysC z mięśni gładkich poprzez transformację czynnika wzrostu beta 1, AKI oceniana za pomocą eGFR opartego na CysC może zostać przeoczona z powodu obniżonego poziomu CysC w surowicy u pacjentów otrzymujących asparaginazę. Ferster i wsp. 1992; Kotajima i wsp. 2010). Tymczasem spośród 16 kursów, u których zdiagnozowano AKI przy użyciu samego eGFR opartego na CysC, większość miała ujemny wynik Z dla masy ciała, co sugeruje, że masa mięśniowa była zmniejszona. Ponieważ na stężenie Cr w surowicy duży wpływ ma masa mięśniowa, mogło to skutkować fałszywie ujemnymi wynikami w diagnostyce AKI w oparciu o eGFR oparty na Cr. Zasadniczo Rayar i in. (2013) podali, że w momencie rozpoznania dzieci z ALL miały mniejszą masę mięśni szkieletowych (średni wynik Z wynoszący −0,18) niż dzieci zdrowe.

Ryc. 2. Stopień redukcji eGFR w oparciu o CysC i eGFR w oparciu o Cr podczas kursów chemioterapii z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI). Przedstawiono średni stopień redukcji eGFR opartego na CysC (linia ciągła) i eGFR opartego na Cr (linia przerywana) od rozpoczęcia chemioterapii w 42 kursach z AKI. Poziome linie w ramkach przedstawiają wartości mediany, a dolny i górny obszar ramek przedstawiają odpowiednio 25. i 75. percentyl. Linie pionowe rozciągają się od pudełka do 5. i 95. percentyla. AKI, ostre uszkodzenie nerek; Cr, kreatynina; CysC, cystatyna C; eGFR, oszacuj współczynnik filtracji kłębuszkowej.

Surowica Cr jest zwykle stosowana w diagnostyce AKI i monitorowaniuczynność nerek. Jednakże jego poziom może nie ulec zmianie do czasu utraty około 50% funkcji nerek (Nguyen i Devarajan 2008). CysC jest białkiem o niskiej masie cząsteczkowej stale wytwarzanym i wydzielanym przez komórki jądrzaste w całym organizmie. Jest swobodnie filtrowany przez kłębuszki i jest całkowicie ponownie wchłaniany i metabolizowany w proksymalnych kanalikach nerkowych; ma odwrotną korelację z GFR mierzonym za pomocą radioizotopów (Coll i in. 2000). Ze względu na te cechy biologiczne CysC może być potencjalnie bardziej odpowiednia do oceny czynności nerek u dzieci (Lankisch i in. 2006; Nakhjavan Shahraki i in. 2017). Niedawna metaanaliza wykazała wyższość CysC nad Cr w diagnostyce AKI (Nakhjavan Shahraki i wsp. 2017), co stanowi odpowiednią alternatywę dla tradycyjnych metod diagnostycznych w nefrologii. Jednakże podawanie glukokortykoidów dorosłym pacjentom z astmą i guzami litymi może zwiększać stężenie CysC w surowicy niezależnie od czynności nerek, chociaż dokładny mechanizm pozostaje nieznany (Bjarnadottir i wsp. 1995; Manetti i wsp. 2005). Może to skutkować fałszywie zwiększoną częstością AKI, jeśli zostanie oceniona za pomocą eGFR opartego na CysC. Natomiast istnieją kontrowersje co do tego, czy glukokortykoidy wpływają na poziomy CysC w surowicy u dzieci i młodzieży (Bokenkamp i in. 2002; Foster i in. 2006; Bokenkamp i in. 2007; Bardi i in. 2010; Slort i in. 2012). Dlatego w niniejszym badaniu częstość występowania AKI porównano oddzielnie w zależności od statusu leczenia zimnem glukokorti. Wyniki nie wykazały istotnej różnicy między obydwoma schematami pod względem AKI: pierwszy wyniósł 77,4%, a drugi 77,3% (tab. 3). Co więcej, seryjne zmiany szybkości redukcji eGFR w oparciu o CysC podczas 42 kursów AKI, w tym 28 kursów z glukokortykoidami, wykazały poprawę czynności nerek w ciągu 12 dni pomimo ciągłego podawania glukokortykoidów przez 2 tygodnie. Podsumowując, uważamy, że glukokortykoidy mają znikomy wpływ na poziomy CysC w surowicy i eGFR oparty na CysC oraz że wyniki naszego badania sugerują, że eGFR oparty na CysC jest bardziej czuły niż eGFR oparty na Cr w ocenie czynności nerek u pacjentów z ALL/ LBL. Porównaliśmy także częstość występowania AKI według rodzaju chemioterapii. AKI występowało często podczas kursów konsolidacyjnych, prawdopodobnie w wyniku stosowania metotreksatu w dużych dawkach. Chociaż nie jest to statystycznie istotne, we wszystkich czterech typach kursów AKI wykrywano częściej, gdy zdefiniowano ją za pomocą eGFR opartego na CysC w porównaniu z eGFR opartym na Cr, co wskazuje na użyteczność eGFR opartego na CysC w diagnozowaniu AKI podczas chemioterapii.

Chociaż eGFR oparty na CysC i Cr mają zalety i wady, znaleźliśmy zdecydowaną zaletę eGFR opartego na CysC w porównaniu z eGFR opartym na Cr dlawczesna diagnozaAKI u dzieci i młodzieży z ALL/LBL poddawanych chemioterapii. Wykrycie AKI na wczesnym etapie umożliwiłoby zastosowanie odpowiednich środków ochronnych, aby zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek. Możliwe profilaktyczne opcje terapeutyczne, w tym zmniejszenie dawki leku, nawodnienie, podawanie leków moczopędnych (Horie i wsp. 2018) i innych leków chroniących nerki, mogą przyczynić się do zapobiegania przyszłej PChN. W tym badaniu obserwowaliśmy pacjentów przez średnio 29 miesięcy po kursach reindukcyjnych, aby potwierdzić rozwój PChN; żaden pacjent nie miał obniżonego eGFR. Ponieważ pacjenci, u których wystąpiła AKI, są zagrożeni wystąpieniem PChN w przyszłości, będziemy kontynuować obserwację.

Badanie to ma pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Po pierwsze, ponieważ wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu wyzdrowieli w sposób naturalny, nie wdrożono żadnej interwencji w celu rozwiązania problemu AKI. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy powrót do zdrowia można przyspieszyć za pomocą interwencji, takich jak zmniejszenie dawki leków przeciwnowotworowych, wlew płynów o dużej objętości lub alkalizacja. Ponadto konieczne są przyszłe badania prospektywne w celu ustalenia, czy wczesna interwencja może zmniejszyć ryzyko rozwoju PChN. Po drugie, leki z poprzednich cykli leczenia mogą mieć resztkowy wpływ na kolejne cykle leczenia. Niemniej jednak, ponieważ mediana eGFR w oparciu o CysC na początku każdego cyklu leczenia wynosiła 160 (IQR, 135 do 181), uważamy, że możliwość ta jest dość niska. Po trzecie, wielkość próby była niewielka. Jednakże wielkość próby była wystarczająca do oceny pierwotnego wyniku czasu do rozpoznania AKI. Wielkość efektu w naszym badaniu wyniosła 0,609, co jest wystarczające dla danych nieparametrycznych. Mała wielkość próby ograniczyła dalsze szczegółowe badania dotyczące wpływu poszczególnych protokołów leczenia lub leków. Konieczne są bardziej szczegółowe badania z udziałem większej liczby pacjentów

Podsumowując, wyniki naszego badania podkreśliły dwa ważne aspekty związane z AKI u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu ALL/LBL u dzieci. Po pierwsze, wykazaliśmy możliwość dużej częstości występowania AKI wśród pacjentów. Chociaż nefrotoksyczność jest dobrze znana w przypadku chemioterapii z użyciem określonych leków, w żadnym bieżącym raporcie nie oceniano nefrotoksyczności spowodowanej leczeniem ALL/LBL u dzieci. Częste obserwacje pozwoliły wykryć nawet łagodną AKI. Po drugie, eGFR oparty na CysC umożliwił wcześniejsze rozpoznanie AKI niż eGFR oparty na Cr. Dlatego też, biorąc pod uwagę zalety i wady eGFR opartego na CysC i eGFR opartego na Cr w diagnostyce AKI u dzieci podczas chemioterapii, proponujemy częstą ocenę czynności nerek za pomocą obu metod.

Podziękowania Chcielibyśmy podziękować Editage (https://www.editage.com) za redakcję w języku angielskim.

Autorzy: SA, ST i KK zaprojektowali badanie; TY, SA i YA zebrały dane; TY, SA, YA i SY przeanalizowały dane; TY, SA, MR i YA napisali manuskrypt; oraz SY, TO, TK i ST udzielili wsparcia technicznego i krytycznie zrecenzowali manuskrypt. KK nadzorował cały proces studiów. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Bibliografia

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS i Goldstein, SL (2007) Zmodyfikowane kryteria RIFLE u krytycznie chorych dzieci z ostrym uszkodzeniem nerek. Nerka Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. i Kiss, C. (2010) Zróżnicowany wpływ kortykosteroidów na cystatynę C w surowicy w plamicy małopłytkowej i białaczce. Patol. Onkol. Rez., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA i Ronco, C.; Grupa robocza ADQI XIII (2016) Postęp po AKI: zrozumienie nieadaptacyjnych procesów naprawczych w celu przewidywania i identyfikowania terapii terapeutycznych. J. Am. Towarzystwo Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. i Olafsson, I. (1995) Za pośrednictwem promotora, indukowany deksametazonem wzrost produkcji cystatyny C przez komórki HeLa. Zeskanuj. J. Clin. Laboratorium. Inwestuj., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, Kalifornia,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD i Stoffel-Wagner, B. (2007) Wpływ terapii kortykosteroidami na niskocząsteczkowe- wagowe markery białkowe czynności nerek. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ i Stoffel-Wagner, B. (2002) Wpływ terapii kortykosteroidami na stężenie cystatyny C i beta{8}}mikroglobuliny w surowicy. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Nowe wskazówki dotyczące nefrotoksyczności indukowanej przez ifosfamid: preferencyjny wychwyt nerkowy przez ludzki organiczny transporter kationów 2. Mol. Farm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. i Kos, J. (2000) Poziom cystatyny C w surowicy, silnego inhibitora proteinaz cysteinowych, jest podwyższony u pacjentów z astmą. Clin. Chim. Akta, 300, 83-95.