Symetryczne i asymetryczne synapsy odpowiedzialne za zaburzenia neurodegeneracyjne Część 3

4.1. Synapsy symetryczne

Większość jąder ma charakter hamujący, dlatego unerwienie GABAergiczne stanowi główny system regulujący szybkość odpalania i wzór odpowiedzi neuronów w obrębie BG, takich jak hiperpolaryzowanie potencjału błonowego, który resetuje aktywność stymulacyjną neuronów [145–147].

Związek między kontrolą neuronową a pamięcią jest bardzo ścisły. Układ nerwowy koordynuje i kontroluje różne części ciała poprzez mózg i rdzeń kręgowy. Pamięć jest jednym z rdzeni ludzkiej mądrości. Jego siła bezpośrednio wpływa na zdolność myślenia, osąd, zdolność uczenia się i jakość życia jednostki. Dlatego posiadanie zdrowego systemu kontroli neuronowej może skutecznie poprawić pamięć.

Ludzki mózg i układ nerwowy to bardzo wrażliwe i złożone narządy biologiczne. Połączenia i komunikacja między neuronami są bardzo złożone, a stan układu nerwowego ma ogromny wpływ na zdrowie człowieka. Na przykład u pacjentów cierpiących na choroby neurologiczne ich zdolności poznawcze, pamięć i zdolność myślenia uległy ogromnemu ubytkowi.

Jak zatem zachować zdrową kontrolę neuronową? Przede wszystkim bardzo ważne jest prawidłowe wykonywanie ćwiczeń. Ćwiczenia mogą zwiększyć dopływ tlenu, pobudzić krążenie krwi, poprawić funkcjonowanie układu nerwowego i pomóc w utrzymaniu zdrowia ciała i mózgu. Poza tym dieta też jest bardzo istotna. Niektóre pokarmy bogate w przeciwutleniacze, takie jak owoce morza, warzywa i owoce, mogą skutecznie chronić komórki nerwowe przed utleniaczami, a tym samym chronić funkcjonowanie układu nerwowego.

Krótko mówiąc, musimy rozpoznać ścisły związek między kontrolą neuronów a pamięcią i podjąć aktywne działania w celu ochrony zdrowia układu nerwowego. Tylko utrzymując zdrowe ciało i mózg, możemy lepiej opanować wiedzę i umiejętności potrzebne w życiu i pracy oraz stać się bardziej zdolną i odnoszącą sukcesy osobą. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

4.1.1. Prążkowie-STR

STR zawiera największe jądro integrujące dla sygnałów wejściowych korowych i wzgórzowych (więcej informacji można znaleźć w następnym podrozdziale „Synapsy asymetryczne”). Główną populacją komórek w STR są GABAergiczne neurony projekcji kolczastej (SPN), z kilkoma klasami innych interneuronów GABAergicznych i cholinergicznych [148,149].

SPN przetwarzają informacje doprowadzające do BG drogami bezpośrednimi (d) lub pośrednimi (i), które są zdefiniowane przez dwa różne typy SPN: odpowiednio dSPN i iSPN (ryc. 4) [150,151]. dSPN wyrażają receptory D1 i rzutują bezpośrednio na SNr/GPi, podczas gdy GPe i STN przekazują informacje z receptorów D2 wyrażających iSPN do SNr/GPi (ryc. 4) [150,151].

W związku z tym te różne szlaki powodują przeciwne wyjścia motoryczne, uwolnienie GABA, a następnie spadek aktywności neuronów SNr/GPi poprzez aktywację dSPN, która zmniejsza kamienne sygnały hamujące do dalszych obszarów motorycznych i promuje ruch; oraz aktywację iSPN, która wywołuje efekt pobudzający na neurony SNr/GPi poprzez odhamowanie mechanizmów i skutkuje hamowaniem ruchu [152].

4.1.2. Zewnętrzny segment Globus Pallidus-GPe

GPU składa się z dwóch głównych podtypów neuronów, neuronów prototypowych i arkypallidalnych [153]. Pierwsze rzuty w dół do jąder STN i SNr oraz w górę do STR; podczas gdy ten ostatni rzutuje wyłącznie na STR, będący najważniejszym źródłem GABA (ryc. 4) [154].

Donoszono również o projekcjach neuronów GPe do kory i wzgórza [155]. Hamowanie zapewniane przez prototypowe neurony jest kluczem do resetowania autonomicznej aktywności neuronów STN [156].

Podobnie neurony GPe są odbiorcami GABAergicznego unerwienia zewnętrznego z iSPN (większość z nich) i dSPN, unerwień wewnętrznych z poboczy neuronów prototypowych do innych neuronów GPe oraz połączeń między neuronami prototypowymi (ryc. 4) [157,158].

Co więcej, arkypallidalneurony integrują sygnały z dSPN, iSPN i STN [158]. Zarówno krótkotrwałe facylitacja (STF), jak i krótkotrwała depresja (STD) można znaleźć w synapsach zewnętrznych, podczas gdy synapsy wewnętrzne wykazują STD [159,160].

4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr działa jak jądro integrujące, ponieważ każdy neuron SNr otrzymuje sygnały doprowadzające z różnych źródeł, takie jak dSPN, GP i STN (Rysunek 4). Symetryczne synapsy z STR i GPe wykazują przeciwne mechanizmy, ponieważ hamujące prądy postsynaptyczne (IPSC) STR – SNr wykazują STF, podczas gdy STD wpływa na GP – SNr IPSC [161].

Neurony SN wykazują znaczny poziom spontanicznej szybkości wyzwalania, która umożliwia toniczne hamowanie dalszych obszarów motorycznych (ryc. 4) [162,163]. Wykazują wysoką kolateralizację i otrzymują stałe bodźce hamujące, działające zarówno poprzez receptory jonotropowe (GABAA), jak i metabotropowe (GABAB), nawet podczas silnej aktywacji [164–166].

W SNr można znaleźć cztery typy neuronów GABAergicznych skierowanych do różnych celów, przy czym wzgórze jest tym, które otrzymuje większość unerwień SNr [167,168].

4.1.4. Zdrowa i patologiczna modulacja DA w synapsach symetrycznych

STR jest głównym celem unerwienia DAergicznego nerwu nigralnego [144]. Jak wspomniano wcześniej, dSPN i iSPN wyrażają odpowiednio receptory D1 i D2, co powoduje powstanie przeciwnych wyników motorycznych po uwolnieniu DA.

Po uwolnieniu DA dSPN zwiększają swoją aktywność poprzez aktywację receptora D1, podczas gdy receptory D2 pośredniczą w zmniejszonej aktywności iSPN (ryc. 4) [169,170]. Efektem jest nadmierna aktywacja szlaku bezpośredniego w stosunku do szlaku pośredniego, odhamowanie wzgórza i zainicjowanie ruchu. Dlatego DA moduluje właściwości synaptyczne i wewnętrzne neuronów STR poprzez aktywację odrębnych receptorów DA (ryc. 4).

Niedawno interesujące badanie ujawniło, że astrocytarne GAT odgrywają kluczową rolę w regulacji uwalniania DA z prążkowia poprzez usuwanie pozasynaptycznego wycieku GABA, zmniejszając hamowanie toniczne, a tym samym promując uwalnianie DA [171].

Rzeczywiście, występuje niewystarczające zmniejszenie GAT, co dodatkowo upośledza wytwarzanie DA na wczesnych etapach choroby [171]. Po całkowitym wyczerpaniu DA ogólna aktywność dSPN zmniejsza się i następuje utrata gęstości kręgosłupa [152].

W konsekwencji powoduje to odhamowanie projekcji GABAergicznych z neuronów SNr/GPi [172]. Natomiast brak DA zwiększa pobudliwość iSPN, eliminując hamowanie przez receptory D2, nawet jeśli występuje również zmniejszenie gęstości kręgosłupa (ryc. 4) [152,170]. Co więcej, brak DA powiązano także z wyższą produkcją GABA, jak wykazano w badaniu spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego w prążkowiu modelu szczurzego [173].

W sumie powoduje to odhamowanie aktywności STN, co prowadzi do większego wzbudzenia SNr/GPi [170,174]. Rezultatem jest brak równowagi między ścieżkami bezpośrednimi i pośrednimi, przejawiający się zmniejszeniem mocy motorycznych (niedobór i powolność ruchów), uwidaczniający potrzebę kapitałową związaną ze skoordynowaną aktywnością prążkowia [175,176].

DA moduluje pobudliwość neuronów GPe, przy czym receptor D2 jest tym, który jest obecny we wszystkich neuronach GPe, chociaż neurony prototypowe wykazują wyższy poziom receptorów D2 niż neurony arkypallidalne [177].

W związku z tym aktywacja presynaptycznych receptorów D2 zmniejsza unerwienie pallidopodwzgórzowe GABAergiczne, zmniejszając siłę tego połączenia [178]. W stanie Parkinsona aktywność komórek prototypowych jest prawdopodobnie zakłócana przez nadaktywność iSPN, jak wspomniano wcześniej (ryc. 4) [179,180]. Nie stanowi to jednak przeszkody w obserwowaniu zwiększonej transmisji GABAergicznej GPe–STN w sposób za pośrednictwem NMDA [181,182].

Podobnie, hamowanie GABAergiczne z neuronów arkypallidalnych do STR wzrasta w przypadku wyczerpania DA, nawet gdy ich pobudliwość jest zmniejszona (ryc. 4) [183,184].

Jak stwierdzono wcześniej, zarówno STF, jak i STD można zaobserwować odpowiednio w synapsach prążkowiowo-pallidalnych i blado-pallidalnych [159,160]. Oprócz ich przeciwnych ról, STF i STD mają także tę różnicę, że tylko siła STF jest modulowana przez receptory presynaptyczne D2, co skutkuje zmniejszonym uwalnianiem GABA [185]. Dodatkowo transmisję GABAergiczną można regulować poprzez zmniejszenie amplitudy prądów postsynaptycznych, w których pośredniczy GABAA, poprzez aktywację receptorów D4.

Podobnie połączenia wewnętrzne mogą również zmniejszać szybkość odpalania postsynaptycznego [186]. Dopiero badanie Stefani i wsp. [187] rzuciło światło na mechanizmy działania leżące u podstaw zmniejszonej pobudliwości obserwowanej w neuronach GPe. Autorzy wykazali tam, że aktywacja receptorów D2 hamuje pobudliwość GPe w sposób zależny od kinazy białkowej C.

Funkcje SNr są również modulowane przez DA poprzez ekspresję różnych receptorów w neuronach SNr (ryc. 4). Chociaż receptory D1 ulegają większej ekspresji, donoszono również o obecności receptorów D4 i D5 [188–190]. Badanie Zhou i in. [191] wykazali, że aktywacja receptorów D1 depolaryzuje neurony SNr, a zatem je pobudza.

Natomiast farmakologiczna blokada receptorów D1 lub D2 prowadzi do hiperpolaryzacji neuronów SNr, co jest podobne do tego, co zaobserwowano w nagraniach pochodzących od gryzoni z wyczerpaniem DA [192,193]. W przypadku synaps STR–SNr występuje wzrost amplitudy IPSC, który prawdopodobnie jest spowodowany zarówno dysfunkcjonalnymi receptorami GABAB, jak i presynaptycznym zmniejszeniem uwalniania GABA [194].

Jeśli chodzi o regulację synaptyczną, aktywacja presynaptycznego receptora D4 zmniejsza transmisję w połączeniach GPe–SNr, podczas gdy presynaptyczne receptory D1 pośredniczą we wzroście sygnalizacji GABAergicznej [195,196].

4.2. Synapsy asymetryczne
4.2.1. STR

STR integruje informacje pobudzające z kory i wzgórza, nawiązując kontakt z głowami kręgosłupa GABAergicznych SPN (ryc. 4) [149,197]. W obrębie STR zakończenia korowe i wzgórzowe można rozróżnić na podstawie wyraźnej ekspresji odpowiednio pęcherzykowego transportera glutaminianu 1 (vGLUT1) i pęcherzykowego transportera glutaminianu 2 (vGLUT2) [198].

Te pobudzające sygnały wejściowe są kluczem do hiperpolaryzacji neuronów SPN, co następnie umożliwia wyzwolenie ich potencjałów czynnościowych (AP) [199,200]. Zarówno dSPN, jak i iSPN wyrażają receptory AMPA i NMDA, a także metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR), które pośredniczą w transmisji synaptycznej i LTP/LTD [201].

W dSPN aktywacja receptorów NMDA i D1 jest odpowiedzialna za indukcję LTP, podczas gdy w indukcji LTD pośredniczą muskarynowe receptory acetylocholiny M4 i mGluR5 [202,203].

Z drugiej strony, w indukcji LTP w iSPN pośredniczy aktywacja receptorów NMDA i A2A, podczas gdy LTD jest indukowana przez postsynaptyczne receptory D2 i receptory mGluR5 [202].

4.2.2. Jądro podwzgórzowe – STN

Podobnie jak STR, STN otrzymuje sygnały monosynaptyczne z kory mózgowej poprzez szlak hiperbezpośredni (ryc. 4) [197]. Późniejsze postsynaptyczne prądy pobudzające (EPSC) za pośrednictwem AMPAR/NMDA wraz z hamowaniem GPe regulują zdolność neuronów STN do spontanicznego wyzwalania AP [182].

Te antagonistyczne sygnały wejściowe regulują szybkość wyzwalania i wzór transmisji STN, a zmiany w sposobie wyzwalania są uważane za cechę charakterystyczną PD [204, 205].

W przeciwieństwie do hamującego STR, neurony STN są glutaminergiczne i rzutują jednocześnie na GPe i SNr/GPi (ryc. 4). Konkretnie, aktywacja STN zapewnia dwa różne wyniki: silne i trwałe pobudzenie prototypowych komórek prowadzące do odhamowania SPN oraz krótkie pobudzenie arkypallidalu, sugerujące krótkotrwałe hamowanie SPN (ryc. 4) [158, 206].

Jeśli chodzi o SNr, unerwienie STN stanowi główne sygnały pobudzające, wyzwalając monosynaptyczne EPSC i zwiększając sygnalizację GABAergiczną w dalszych obszarach motorycznych [162, 207].

4.2.3. Zdrowa i patologiczna modulacja DA w asymetrycznych synapsach

Unerwienie DAergiczne w STR bierze udział w dwóch głównych aspektach: regulacji LTP synaps korowo-prążkowiowych, a także regulacji specyficzności funkcjonalnej neuronów STR w odpowiedzi na korowe i wzgórzowe aferenty [208].

W związku z tym odnerwienie DAergiczne sprzyja utracie zakończeń korowo-wzgórzowo-prążkowiowych, prowadząc do rozregulowania aktywności między szlakami bezpośrednimi i pośrednimi, a także do ważnych zmian w LTP i LTD (ryc. 4) [151,208,209].

Rzeczywiście, śmierć neuronów DAergicznych czarnucha odwraca siłę sygnałów wejściowych wzgórza do dSPN i iSPN poprzez wzmocnienie sygnałów wejściowych wzgórzowo-prążkowiowych tylko do iSPN, powodując w ten sposób asymetryczną aktywację zwojów podstawy (ryc. 4) [210].

Jak wspomniano wcześniej, LTP i LTD są obecne w SPN prążkowia, a ta dwukierunkowa plastyczność synaptyczna ulega zmianie w stanie Parkinsona [209,211]. Bez DA dSPN tracąLTP z powodu braku aktywacji receptora D1, podobnie jak brak LTD w iSPN z powodu braku aktywacji receptora D2 [202].

Te zmiany związane z PD prowadzą do scenariusza, w którym dSPN wykazują tylko LTD, a iSPN wykazują tylko LTP, co prowadzi do zakłócenia między aktywnością dSPN i iSPN [211]. Uwalnianie DA odgrywa główną rolę w funkcjonowaniu neuronów STN poprzez regulację transmisji synaptycznej, a także siła wejść korowo-podwzgórzowych, zatem brak DAmodulacji ma dramatyczne konsekwencje w lokomocji [204,212].

Receptory D2 i D5 to receptory o wysokim poziomie ekspresji na błonie neuronu STN, a aktywacja każdego z nich ma inny wpływ na ich szybkość wyzwalania (ryc. 4) [15,213]. Poprzednie wyniki ujawniły, że aktywacja D2 zwiększa wyładowanie wyzwalające neurony STN poprzez depolaryzację potencjału błonowego [214].

Aktywacja receptorów D5 powoduje jednak odmienne przewodnictwo w zależności od sposobu wyładowania neuronów STN [215]. Hiperpolaryzowane neurony STN wyzwalają impulsy AP, a aktywacja D5 wydłuża czas trwania impulsów [216]. W depolaryzowanych neuronach STN aktywacja D5 zwiększa szybkość wyzwalania pojedynczych i tonicznych AP [217].

Niedawno wykazano, że aktywacja receptorów D5 w neuronach STN może modulować bodźce korowe poprzez hamowanie EPSC za pośrednictwem AMPAR [214]. Po odnerwieniu DAergicznym neurony STN tracą autonomiczną stymulację z powodu zarówno zwiększonych bodźców z iSPN do neuronów GPe, co rozhamowuje neurony STN i nadmierna aktywacja NMDAR [218], nawet jeśli unerwienie glutaminergiczne kory mózgowej jest znacząco zmniejszone (ryc. 4) [219–221].

Fakt ten, a także prawdopodobnie zmiany w innych kanałach, takich jak aktywowany hiperpolaryzacją potasu/sodu kanał jonowy 2 bramkowany cyklicznymi nukleotydami (HCN2) [222], umożliwia patologiczny stan nadaktywności neuronów STN z rytmicznymi i synchronicznymi impulsami AP [223]. W tym stanie występuje również wzmocnione połączenie między GPe i STN, w którym pośredniczy nadmierna aktywacja NMDAR w STN [176,181].

Chociaż może to być sprzeczne, można to wyjaśnić, ponieważ aktywność neuronów STN jest w fazie przeciwnej do aktywności GPe i w fazie do aktywności korowej [224], zatem oczekuje się, że sygnały wejściowe hamujące GPe–STN są mniej skuteczne w tłumieniu pobudzenia kory mózgowej [225].

Jeśli chodzi o SNr, receptory dopaminowe D1 i D2 pełnią przeciwną rolę w modulowaniu EPSCamplitude: receptor D1 działa jako wzmacniacz, podczas gdy receptor D2 go zmniejsza [226].

Donoszono również o obecności LTD w synapsach STN – SNr, indukowanej aktywacją postsynaptycznych receptorów D1. Podczas tej LTD endocytoza AMPAR, w której pośredniczą NMDAR, zmniejsza amplitudę EPSC [214]. W przypadku braku dopaminy STN–SNrLTD ulega całkowitemu wyczerpaniu, co prowadzi do zwiększonej transmisji synaptycznej w obwodzie STN–SNr [227,228].

5. Wnioski

Zarówno synapsy asymetryczne, jak i symetryczne odgrywają ważną rolę w kształtowaniu strukturalnych i funkcjonalnych wyników mózgu. Dlatego równowaga między pobudzeniem a hamowaniem jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania mózgu.

Poza tym, nawet po konkretnym uszkodzeniu, postęp choroby określa reakcję obwodów elektrycznych; coś korzystnego na początku staje się później negatywne.

W związku z tym opisano, że promowanie symetrycznej sygnalizacji po niedokrwieniu mózgu jest korzystne tylko w ostrej fazie, a później dodatkowo zwiększa początkowe uszkodzenia. Synapsy mogą być również zmieniane przez graczy niezwiązanych bezpośrednio z nimi; w chorobie Alzheimera przewlekła i długoterminowa neurodegeneracja, w której pośredniczy tau, atakuje pierwotne asymetryczne synapsy, zmniejszając plastyczność i funkcjonalność neuronów.

Rzeczywiście, śmierć neuronów dopaminergicznych śródmózgowia upośledza poruszanie się, co jest przyczyną choroby Parkinsona. Ponieważ synapsy symetryczne i asymetryczne odgrywają ważną rolę w patofizjologii kilku zaburzeń neurologicznych, takich jak udar, choroba Alzheimera czy choroba Parkinsona, potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia leżących u podstaw mechanizmów molekularnych, które mogą prowadzić do opracowania nowych celów terapeutycznych dla tych wyniszczających chorób.

Wkład autorów: Konceptualizacja, DR-S., JMA, AO i TS; zasoby, TS; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, DR-S., AO i TS; pisanie recenzji i redagowanie, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO i TS; nadzór, TS; pozyskanie finansowania, DR-S., AC i TS Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to było częściowo finansowane z grantów Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 i DRS: IN606B-2021/010) i Ministerstwo Nauki Hiszpanii (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Co więcej, badanie to zostało również wsparte grantami z Obszaru Atlantyckiego INTERREG (TS: EAPA_791/2018_ projekt EURO ATLANTIC), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) oraz Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego (EFRR).

Ponadto MAN (IFI18/00008) jest odbiorcą kontraktu iPFIS, a TS (CPII17/00027) jest odbiorcą kontraktu badawczego w ramach programu Miguel Servet z Instituto de Salud Carlos III. Fundatorzy nie mieli żadnej roli w projektowaniu badania, gromadzeniu i analizie danych, podejmowaniu decyzji o publikacji ani przygotowaniu manuskryptu.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. Gray, EG Synapsy akso-somatyczne i aksodendrytyczne kory mózgowej: badanie pod mikroskopem elektronowym. J.Anat. 1959, 93, 420–433. [PubMed]

2. Colonnier, M. Wzory synaptyczne na różnych typach komórek w różnych blaszkach kory wzrokowej kota. Badanie mikroskopem elektronowym. Rozdzielczość mózgu 1968, 9, 268–287. [Odniesienie]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Ponowna wizyta w szarej strefie między strukturą synapsy a typem synapsy I i II funkcji. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Gęstość postsynaptyczna: możliwa rola w długotrwałych efektach w ośrodkowym układzie nerwowym. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Cytoszkielet mikrotubul w synapsie. Neurologia. Łotysz. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fao, L.; Ferreira, Illinois; Rego, AC Zmodyfikowana postsynapsa glutaminergiczna w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Inteligentny, TG; Paoletti, P. Synaptyczne receptory bramkowane neuroprzekaźnikami. Harb zimnej wiosny. Perspektywa. Biol. 2012, 4, a009662. [Odniesienie]

8. Sheng, M.; Kim, E. Postsynaptyczna organizacja synaps. Harb zimnej wiosny. Perspektywa. Biol. 2011, 3, a005678. [Odniesienie]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, poseł; Levy, CW; Chipperfield, J.; Ptak, L.; Łysy, C.; Prince, SM Podwójna domena PDZ z białka o gęstości postsynaptycznej 95 tworzy rusztowanie z ligandem peptydowym. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ białka domeny synaps. Nat. Ks. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com