Celowanie w białko S100B jako biomarker zastępczy i jego rola w różnych zaburzeniach neurologicznych, część 1

Abstrakcyjny:

Zaburzenia neurologiczne (ND) to powikłania związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN), wynikające ze zwiększonego stresu oksydacyjnego, niewydolności mitochondriów i nadekspresji białek takich jak S100B.

Wraz ze starzeniem się społeczeństwa problemy zdrowotne osób starszych stają się coraz bardziej istotne. Wśród nich niewydolność mitochondriów jest jednym z problemów zdrowotnych, którymi osoby starsze są bardzo zaniepokojone. Niewydolność mitochondriów nie tylko wpływa na funkcje fizyczne, ale może również uszkodzić pamięć.

Mitochondria to materia organiczna w komórkach, a ich funkcją jest przekształcanie energii zawartej w pożywieniu w energię chemiczną użyteczną do czynności życiowych komórek. Niewydolność mitochondriów doprowadzi do niedostatecznej ilości energii i łatwo doprowadzi do pogorszenia funkcji fizycznych, takich jak zdolności motoryczne, odporność i pamięć.

Należy jednak zauważyć, że awaria mitochondriów niekoniecznie szkodzi pamięci. Czy tylko wtedy, gdy stopień uszkodzenia mitochondriów będzie poważniejszy, będzie to miało wpływ na pamięć? Różne typy pamięci będą dotknięte w różnym stopniu. Na przykład w większym stopniu wpłynie to na pamięć przestrzenną i sytuacyjną.

Jednak nawet w obliczu negatywnego wpływu niewydolności mitochondriów na pamięć nie należy się zniechęcać. Ponieważ współczesna technologia medyczna do pewnego stopnia rozwinęła się, może skutecznie pomóc nam uporać się z problemem niewydolności mitochondriów. Na przykład właściwa dieta i ćwiczenia mogą złagodzić skutki niewydolności mitochondriów; a stymulacja elektryczna i terapia lekowa są również skutecznymi metodami leczenia.

Dlatego powinniśmy zachować pozytywne nastawienie, prowadzić zdrowy tryb życia, dbać o zdrowie oraz skutecznie zapobiegać i radzić sobie z problemami zdrowotnymi spowodowanymi niewydolnością mitochondriów, aby zachować dobrą pamięć i jakość życia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ może także regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę swojej pamięci

S100B to białko helisa-pętla-helisa z domeną wiążącą wapń związaną z różnymi zaburzeniami neurologicznymi poprzez aktywację szlaku MAPK i zwiększoną ekspresję NF-kB, co skutkuje przeżyciem komórek, proliferacją i regulacją w górę genów.

Białko S100B odgrywa kluczową rolę w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, stwardnieniu rozsianym, schizofrenii i epilepsji, ponieważ wysoka ekspresja tego białka bezpośrednio atakuje astrocyty i sprzyja zapaleniu układu nerwowego. W stresujących warunkach S100B wywołuje skutki toksyczne za pośrednictwem receptorów wiązania końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE).

S100B pośredniczy także w neuroprotekcji, minimalizuje mikroglejozę i zmniejsza ekspresję czynnika martwicy nowotworu (TNF-alfa), ale są to mechanizmy zależne od stężenia. Podwyższony poziom S100B jest przydatny do oceny uwalniania markerów stanu zapalnego, tlenku azotu i utraty neuronów zależnej od ekscytotoksyczności.

W niniejszym przeglądzie podsumowano rolę S100B w różnych zaburzeniach neurologicznych i potencjalne środki terapeutyczne mające na celu zmniejszenie częstości występowania zaburzeń neurologicznych.

Słowa kluczowe: S100B, zaburzenia neurologiczne, astrocyty, cytokiny zapalne, mikroglejoza, czynnik martwicy nowotworu.

1. WSTĘP

Choroby neurodegeneracyjne charakteryzują się selektywną dysfunkcją i stopniową utratą populacji neuronów związaną z patologicznie zmienionym białkiem, które odkłada się głównie w mózgu i rdzeniu kręgowym [1].

Odkładanie się włókienek białek zewnątrzkomórkowych i wewnątrzkomórkowych, stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów to kluczowe cechy patologiczne wielu różnych zaburzeń neurologicznych.

Na stres oksydacyjny wskazuje nadprodukcja reaktywnych form tlenu (ROS), które mogą powodować mutacje mitochondrialnego DNA, niszczyć łańcuch oddechowy, zmieniać przepuszczalność błon oraz wpływać na homeostazę wapnia i systemy ochrony mitochondriów [2].

W normalnych warunkach fizjologicznych 1–5% O2 ulega przemianie w ROS, dlatego większość szacunków sugeruje, że większość wewnątrzkomórkowych RFT wytwarzana jest w mitochondriach.

Mitochondrialne rodniki ponadtlenkowe powstają głównie w łańcuchu transportu elektronów (ETC), a mianowicie w kompleksie I i II. Kompleks III jest głównym miejscem produkcji ROS w normalnych warunkach metabolicznych, dlatego wolne rodniki mogą atakować bezpośrednio łańcuch oddechowy mitochondriów [3]. Kiedy wolne rodniki atakują mitochondrialny DNA, mogą wzmocnić stres oksydacyjny, zmniejszając ekspresję kluczowych białek, które są ważne w transporcie elektronów; powoduje to błędne koło ROS i rozregulowanie narządów, które ostatecznie wyzwala apoptozę [4].

Co więcej, ETC jest szczególnie podatny na uszkodzenia, w których pośredniczy zarówno NO, jak i ONOO. Utlenianie i nitrowanie białka w ETC powoduje zmianę funkcji wielu enzymów metabolicznych [5]. Przewlekła ekspozycja na RFT może skutkować uszkodzeniem oksydacyjnym mitochondriów i różnych białek komórkowych, kwasów nukleinowych i lipidów, a ostra ekspozycja na ROS może inaktywować kompleksy I, II i III, prowadząc do wyłączenia produkcji energii mitochondrialnej, co prowadzi do śmierci neuronów [6 ]

Tlenek azotu (NO) jest kluczowym wtórnym transporterem komórkowym, który w nanomolowym stężeniu hamuje aktywność enzymu cytochromooksydazy (kompleks IV), zaburza metabolizm mitochondriów i przyczynia się do powstawania wolnych rodników.

NO reaguje z tymi ujemnie naładowanymi cząsteczkami anionów, tworząc nadtlenoazotyn, który jest bardziej szkodliwym środkiem cytotoksycznym niż NO i mediatorem uszkodzenia tkanki naczyniowej oraz przyczyną śmierci neuronów. W ostatnich dziesięcioleciach te swobodnie naładowane cząstki silnie powiązano z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak choroba Alzheimera (AD) [7].

Około 90%-95% całkowitej produkcji adenozynotrójfosforanu (ATP) w komórkach tlenowych potrzebuje tlenu. Synteza ATP poprzez łańcuch oddechowy mitochondriów jest wynikiem transportu elektronów przez sprzężenie ETC, fosforylację oksydacyjną, melatoninę, mitochondria i bioenergetykę komórkową [8].

Wytworzone jony ponadtlenkowe są neutralizowane przez wewnątrzmitochondrialne układy redoks, które są odporne na uszkodzenia oksydacyjne i poprawiają produkcję ATP. Uszkodzone mitochondria w procesie starzenia i chorobach neurodegeneracyjnych nie są w stanie zaspokoić wymaganego zapotrzebowania na energię i ostatecznie powodują śmierć komórek neuronowych.

Duża ilość NO uwalniana z komórek glejowych w wyniku ekspresji iNOS po ich stymulacji jest neurotoksyczna, ponieważ indukuje stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność i dysfunkcję mitochondriów [9].

W jednym ze zgłoszonych badań, w którym porównano mitochondria w mózgu starych szczurów z mitochondriami w mózgu młodych szczurów, stwierdzono znaczny endogennie obniżony poziom przeciwutleniaczy i aktywności dysmutazy ponadtlenkowej z powodu nadmiernego uszkodzenia oksydacyjnego białek i lipidów oraz niższej aktywności kompleksów mitochondrialnych I, IV i V. .

NO jest wielokierunkowym inhibitorem fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów, a w większym stopniu hamuje kompleks I i II [10]. Białko S100B należy do rodziny mutagennej składającej się z 25 członków (takich jak kalmodulina/parwalbumina/troponina C) i zostało nazwane ze względu na jego rozpuszczalność w 100% nasycony roztwór siarczanu amonu o obojętnym pH.

Pierwszym członkiem tej rodziny była niefrakcjonowana mieszanina dwóch białek S100A1 i S100B [11-13). Strukturalnie białko S100B składa się z dwóch białek wiążących wapń alfa helisa-pętla-helisa zaangażowanych w tworzenie cytoszkieletu i proliferację komórek [14].

Pozostali członkowie białka S100B, tacy jak S100A1 i S100A8, pomagają kontrolować funkcje wielokomórkowe, takie jak komunikacja komórka-komórka, wzrost komórek i skurcz mięśnia sercowego poprzez kaskadę uwalniania wapnia indukowanego wapniem (CICR) [15]. Wewnątrzkomórkowa sygnalizacja tych białek jest inicjowana przez bodźce zewnątrzkomórkowe poprzez interakcję z różnymi białkami komórkowymi, znanymi jako białka docelowe [16].

Trwały receptor aktywacji końcowego produktu zaawansowanej glikacji (RAGE) przez S100B w stężeniu mikromolowym wytwarza rodniki tlenowe w dużych ilościach, które prowadzą do dysfunkcji mitochondriów i apoptozy. Co więcej, stwierdzono, że to stężenie powoduje zwiększenie ekspresji iNOS w celu indukowania uwalniania NO i zależnej od NO śmierci neuronów i glejów, ułatwiając śmierć neuronów za pośrednictwem glutaminianu, zwiększenie ekspresji COX-II w mikrogleju, zwiększenie wytwarzania ROS w neuronach i zatrzymanie cykl komórkowy [17].

U szczurów iNOS jest stymulowany przez S100B głównie w astrocytach korowych poprzez szlak przekazywania sygnału obejmujący aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB. Aktywację NF-kB potwierdzono poprzez translokację podjednostki p65 NF-kB i stymulację aktywności transkrypcyjnej NF-kB [18]. Ponadto stres oksydacyjny wywołany produkcją ROS indukuje mutacje mitochondrialnego DNA, dysfunkcję układu oddechowego mitochondriów, zmiany przepuszczalności błon oraz wpływa na równowagę wapniową i system obronny mitochondriów.

Wszystkie wymienione zmiany prowadzą do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD, PD i ALS [5]. Naukowcy donoszą, że białko S100B kontroluje aktywację kwaśnego białka włóknistego glejowego (GFAP), polimeryzację tubuliny i naprawę DNA [19]. .

GFAP jest charakterystycznym białkiem włókna pośredniego (IF) w astrocytach, które są rodzajem komórek makrogleju w OUN, które kontrolują homeostazę mózgu w stanie zdrowym i chorym. Przypuszcza się, że astrocyty są fenotypem reaktywnym w ostrych urazach CNS, niedokrwieniu i zaburzeniach neurodegeneracyjnych. Te astrocyty aktywują ochronę komórek, która indukuje chemotaksję, uwalnianie cytokin prozapalnych poprzez sygnalizację NF-k i p38MAPK [20].

Brandta i in. w 2017 roku wykazali, że dysfunkcja mikrotubul wiąże się z niektórymi zdarzeniami zwyrodnieniowymi, takimi jak upośledzenie synaptyczne związane z utratą kolców dendrytycznych, uproszczenie dendrytyczne związane ze stopniem stabilności mikrotubul i śmierć komórek, co stanowi użyteczny cel zapobiegania kilku procesom zwyrodnieniowym w AD [21 ]

Białko tau związane z mikrotubulami odgrywa ważną rolę w stabilizowaniu składania mikrotubul i morfologii komórek. W AD hiperfosforylowane białka tau gromadzą się w sparowanych spiralnych włóknach i gromadzą się w neuronach, tworząc splątki neurofibrylarne. Jakakolwiek nierównowaga w regulacji białka S100B, kinaz i fosfataz białkowych jest bezpośrednią przyczyną hiperfosforylacji tau [22]. Zatem inhibitor białka S100B lub jego regulacja w dół może być przydatna w zapobieganiu tauopatii w AD.

Uwalnianie białka S100B w organizmie jest kontrolowane przez stres metaboliczny, taki jak niedotlenienie lub niedobór glukozy, na etapie rozwoju astrocytów. Uwalnianie jest stymulowane w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak 5HT, glutaminian, cytokiny prozapalne (IL-1 beta i TNF-alfa), peptydy -amyloidowe, kwas lizofosfatydowy, naturalne przeciwutleniacze roślinne (epikatechina i resweratrol) oraz przez zwiększone stężenie wapnia [23].

W chorobie Parkinsona wzrost ekspresji kaspazy-3 i aktywacja iNOS powodują śmierć komórek dopaminergicznych i wytwarzanie ciał apoptotycznych [24, 25]. Podobnie tlenek azotu uwalniany przez S100B powoduje, że astrocyty ulegają apoptotycznej śmierci komórkowej [26].

Podczas choroby S100B, alfa-beta, AGE i ligandy RAGE, takie jak TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 i S100A12, zaczynają gromadzić się w komórkach neuronowych, częściej w komórkach dopaminergicznych.

Wydzielanie S100B i przewlekła aktywacja RAGE związana z markerami neuropatologicznymi, takimi jak aktywacja mikrogleju ROS, tworzenie NFT, zwyrodnienie neurytów i apoptoza neuronów, prowadzą do upośledzenia funkcji poznawczych [27].

W schizofrenii wtórne uwolnienie S100B z komórek glejowych, komórek NK i limfocytów CD8+ zwiększa poziom cytokin i jest proponowanym markerem dysfunkcji komórek glejowych. Co więcej, S100B wykazuje również właściwości podobne do adipokin i może utracić równowagę w schizofrenii z powodu zaburzonej sygnalizacji insuliny, która również uwalnia wolne kwasy tłuszczowe z tkanki tłuszczowej [28].

Na ekspresję S100B wpływa starzenie się. W dostępnej literaturze badacz stwierdził związane z wiekiem zmiany w ekspresji S100 u różnych gatunków.

Niektórzy autorzy sugerują wzrost ekspresji S100 w korze mózgu i hipokampie poprzez aktywację astrocytów wraz z wiekiem [29]. Sekcja zwłok wykazała, że ​​liczba komórek i tkanek S100B-dodatnich, które składają się z mRNA S100B i białka S100B, zwiększa się wraz z wiekiem. W przypadku nadekspresji S100 białko wzmaga produkcję cytokin prozapalnych, co ma szkodliwy wpływ i przyczynia się do apoptozy neuronów i komórek glejowych [30].

Ponadto hipokamp jest szczególnie narażony na starzenie się, co może przyczyniać się do zaburzeń uczenia się przestrzennego, podczas gdy inne obszary mózgu, takie jak PAG, mogą prawidłowo funkcjonować. Te zaburzenia neurologiczne są prawdopodobnie wywoływane przez procesy zależne od Ca2+-, które wpływają na długoterminową depresję (LTD) i długotrwałe wzmocnienie (LTP) [31].

U pacjentów z AD w płacie skroniowym obserwowano obecność wysoce reaktywnych astrocytów otaczających płytki nerwowe. Białko to wykazywało także zwiększoną reaktywność u pacjentów z zespołem Downa [32]. W korze i hipokampie mózgu zaobserwowano zależne od wieku i płci zmiany w ekspresji S100.

Badania wykazały, że u samic szczurów na początku fazy spoczynku prawidłowego procesu zaobserwowano maksymalną ekspresję S100, natomiast u samców szczurów na początku fazy aktywności motorycznej [33].

Starsze szczury mają zwiększoną ekspresję białka w porównaniu z młodymi szczurami. Co więcej, istotne różnice w S100 zaobserwowano w obrębie różnic w obszarze mózgu u szczurów. Niektóre doniesienia wykazały, że myszy SAMP miały podwyższony poziom S100B w hipokampie i korze mózgowej w porównaniu z myszami kontrolnymi [34]. Wnioski na podstawie dostępnych danych wyjaśniają, że starzenie się wpływa na ekspresję S100B.

Oprócz S100B, innymi białkami wiążącymi wapń (CaBP) należącymi do rodziny EF-hand są parwalbumina, kalretynina i kalbindyna, których funkcje w neuronach są nieznane. Jednak białka te cieszą się dużym zainteresowaniem w neuroanatomii i neuropatologii, ponieważ wykazano, że immunocytochemia dla parwalbuminy, kalretyniny i kalbindyny pomaga scharakteryzować chemicznie i morfologicznie subpopulacje neuronów w układzie nerwowym [35].

W różnych raportach wyjaśniono, że CaBP biorą udział w licznych działaniach, w tym w sygnalizacji komórkowej, wychwycie i transporcie wapnia, ruchliwości komórek i akceptacji wewnątrzkomórkowej. Ostatnie eksperymenty wykazały, że wewnątrzkomórkowe CaBP są ważnymi metodami stosowanymi w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym do badania typologii neuronów [36].

Białka te zawierają różne domeny EF-hand, w których parwalbumina zawiera 3 domeny, a kalretynina i kalbindyna zawierają 6 domen z wiązaniem odpowiednio 3, 5 i 4 jonów wapnia [37].

Wszystkie trzy CaBP mają silną zdolność wiązania wapnia, chociaż ich kinetyka wydaje się być różna, na przykład kinetykę powolnego wiązania opisano w warunkach parwalbuminy. Donoszono o różnych subpopulacjach neuronów wykazujących ekspresję tych CaBP.

Zasadniczo immunoreaktywne komórki tych białek są gładkimi, niepiramidalnymi neuronami interneuronowymi i biorą udział w różnych wieloaspektowych obwodach korowych, które mogą się różnić w zależności od obszaru kory, gatunku lub warstwy, w której się znajdują [38]. W interneuronach kory nowej neuroprzekaźnik hamujący GABA jest zlokalizowany wspólnie z tymi trzema CaBP wraz z syntazą tlenku azotu i neuropeptydami [39].

Do interneuronów GABAergicznych zalicza się parwalbuminę wyrażaną przez komórki koszyka hipokampa i kory mózgowej, móżdżek, komórki Purkinjego, kalbindynę wyrażaną przez komórki Purkinjego móżdżku, subpopulację hipokampa [35, 40] i zewnętrzne neurony piramidowe CA1 [41], a także populacje korowe. Tekalretyninę początkowo znajdowano w siatkówce, interneuronach kory mózgowej [42], a także w hipokampie wraz z komórkami ziarnistymi móżdżku [33].

Zaobserwowano, że neurony wykazujące ekspresję specyficznych CaBP mogą być bardziej podatne na neurodegenerację. Wpływ ekspresji CaBP na podatność neuronów jest w dużym stopniu zależny od choroby lub eksperymentalnego modelu choroby, w którym ważną rolę mogą odgrywać ciężkość uszkodzenia mózgu, a także specyficzna droga zwiększania poziomu wapnia [35, 43].

Istnieje również wiele innych czynników zaangażowanych w ocenę wrażliwości różnych neuronów na zwyrodnienie, w tym ich komunikację obwodów, troficzną sieć wsparcia, względne sygnały synaptyczne dla pozasynaptycznych receptorów NMDA, a także ich zapotrzebowanie energetyczne [40].

Wysoka ekspresja CaBP jest związana z dużą szybkością napływu wapnia i uwalnianiem wewnątrzkomórkowym. Te same neurony mogą być również najbardziej narażone na zwyrodnienie ze względu na zapotrzebowanie na wysoką energię.

Ponadto zrozumienie czynników regulujących ekspresję CaBP i sposobu, w jaki neurony regulują tę ekspresję w warunkach patofizjologicznych, mogłoby pozwolić na opracowanie strategii neuroprotekcyjnych [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com