Mikrobiom jelitowy w chorobie Alzheimera: co wiemy i co pozostaje do zbadania
Nov 24, 2023
Streszczeniect
Choroba Alzheimera (AD), najczęstsza przyczyna demencji, powoduje trwałe pogorszenie funkcji poznawczych. Obecnie istnieje niewiele skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby, ale wgląd w mechanizmy pośredniczące w pojawieniu się i postępie choroby może prowadzić do nowych, skutecznych strategii terapeutycznych. Oligomery i płytki beta amyloidu, agregaty tau i zapalenie układu nerwowego odgrywają kluczową rolę w neurodegeneracji i wpływają na postęp klinicznej choroby Alzheimera. Modulatory poprzedzające te cechy patologiczne nie zostały w pełni wyjaśnione, ale najnowsze dowody wskazują, że mikrobiom jelitowy (GMB) może mieć wpływ na te cechy, a zatem może wpływać na postęp AD u ludzi. W tym przeglądzie podsumowujemy badania, które zidentyfikowały zmiany w GMB korelujące z patofizjologią u pacjentów z AD i mysich modeli AD. Dodatkowo omawiamy ustalenia dotyczące manipulacji GMB w modelach AD i potencjalnych terapii AD ukierunkowanych na GMB. Na koniec omawiamy dietę, sen i ćwiczenia fizyczne jako potencjalne modyfikatory związku między GMB a AD i podsumowujemy przyszłe kierunki i zalecenia dotyczące dalszych badań na ten temat.
Desert Living Cistanche-przeciw chorobie Alzheimera
Słowa kluczowe
Mikrobiom jelitowy, Amyloid, Tau, Zapalenie układu nerwowego, Odporność obwodowa, Człowiek, Mysz, Terapeutyczne, Dieta, Sen, Ćwiczenia
Tło
Choroba Alzheimera (AD) jest chorobą neurodegeneracyjną, która jest najczęstszą przyczyną demencji i obecnie istnieje niewiele klinicznie skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby [1]. Aby opracować terapie modyfikujące przebieg choroby, konieczne jest lepsze zrozumienie mechanizmów inicjacji i postępu choroby. Do patologicznych cech charakterystycznych AD należą płytki starcze złożone z peptydów beta amyloidu (A ), sploty neurofibrylarne składające się z hiperfosforylowanych form białka tau związanego z mikrotubulami oraz zapalenie nerwów prowadzące do neurodegeneracji [1]. Zapalenie układu nerwowego zostało powiązane z rozwojem i postępem tych patologii chorobowych. Mikrobiom jelitowy (GMB) składa się z bilionów bakterii, archeonów, pierwotniaków, wirusów i grzybów i wykazano, że potencjalnie reguluje zapalenie układu nerwowego w różnych stanach neurologicznych, w tym w stwardnieniu rozsianym [2], chorobie Parkinsona [3, 4] i AD [5–8].
Regulacja zapalenia układu nerwowego za pośrednictwem GMB może zachodzić poprzez mechanizmy bezpośrednie lub pośrednie (ryc. 1). Zmiany w GMB mogą zmieniać metabolity pochodzenia drobnoustrojowego i odporność obwodową, co może następnie potencjalnie zmieniać odpowiedź immunologiczną OUN w kontekście chorób neurologicznych (ryc. 1) [9]. Chociaż ostatnie badania sugerują, że pacjenci z AD mają zmienioną GMB w porównaniu z pacjentami bez AD [10, 11], a manipulacje GMB w mysich modelach AD mogą zmienić patologię i zapalenie układu nerwowego [5–8, 12–14], dokładne mechanizmy które GMB wpływa na AD, pozostaje do wyjaśnienia. W tym przeglądzie podsumowujemy badania przeprowadzone na pacjentach z AD i mysie modele amyloidozy A, które wskazują, że GMB jest zaangażowane w patogenezę AD (ryc. 1). Ponadto podkreślamy potencjalne mediatory relacji między GMB i AD, które wymagają dalszych badań. Omawiamy także strategie terapeutyczne AD, w których pośredniczy mikrobiom, które mogą modyfikować postęp choroby. Na koniec omawiamy przyszłość badań GMB w dziedzinie AD i ważne narzędzia, które będą potrzebne, aby osiągnąć postęp w kierunku wyjaśnienia roli GMB w AD.
Korzyści z cistanche tubulosa-Przeciw chorobie Alzheimera
Ludzkie dowody zmian GMB w AD
Dwa wstępne badania przeprowadzone w 2017 r. wykazały, że u osób z dodatnim wynikiem amyloidu/chorych na AD skład GMB jest zmieniony w porównaniu z osobami bez amyloidu/AD. Cattaneo i współpracownicy (ogółem N=83, 40 amyloidów dodatnich z zaburzeniami funkcji poznawczych, 33 amyloidów ujemnych z zaburzeniami funkcji poznawczych, 10 amyloidów ujemnych bez zaburzeń funkcji poznawczych) zmierzyli poziomy RNA kodujących wybrane cytokiny w osoczu oraz obfitość kału poszczególnych taksonów GMB (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) przy użyciu metod qPCR (tab. 1) [10]. Badania te wykazały wzrost mRNA kodującego cytokiny prozapalne IL6, CXCL2, NLRP3 i IL1 oraz spadek mRNA kodującego cytokinę przeciwzapalną IL-10 u pacjentów z dodatnim wynikiem amyloidu w porównaniu z osobami bez amyloidu. Zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy cytokinami prozapalnymi i Escherichia/Shigella (którą wcześniej łączono z taksonem prozapalnym), a ujemną korelację z Eubacterium rectale (którą wcześniej łączono z taksonem przeciwzapalnym). Co więcej, Vogt i współpracownicy (ogółem N=50, 25 AD, 25 zdrowych kontroli) przeprowadzili bezstronne sekwencjonowanie 16-s rybosomalnego amplikonu RNA na DNA wyizolowanym z kału od pacjentów z AD z demencją, w zdrowym wieku i od osób kontrolnych dobranych pod względem płci (HC) (Tabela 1) [11]. Tutaj zaobserwowano spadek różnorodności bakterii GMB u pacjentów z AD, jak również spadek Firmicutes i Bifidobacterium oraz podwyższony poziom Bacteroidetes w porównaniu z HC. Od czasu tych wstępnych badań dwa inne badania przeprowadzone na grupach w Chinach również wykazały zmiany w składzie GMB u pacjentów z AD i HC [15, 16]. Zhuang i in. (N=86, 43 AD, 43 zdrowych kontroli) stwierdzili spadek liczby Bacteroidetes i wzrost liczby Actinobacteria u pacjentów z AD w porównaniu z HC (Tabela 1) [15]. Liu i in. (Łącznie N=97, 33 AD, 32 MCI, 32 zdrowych osób kontrolnych) wykazało redukcję Firmicutes i wzrost Proteobacteria u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną (Tabela 1) [16]. Podsumowując, wyniki tych badań sugerują, że skład GMB ulega zmianie u pacjentów z AD i że zmiany GMB mogą mieć wpływ na postęp AD. Jednakże badania te są całkowicie skorelowane i wyniki terapeutycznych badań klinicznych z udziałem ludzkiego mikrobiomu AD będą potrzebne do oceny, czy zmiany w GMB bezpośrednio wpływają na patogenezę AD. Ponadto wydaje się, że w tych badaniach nie ma zgody co do konkretnych typów bakterii, które ulegają zmianom u pacjentów z AD. Co więcej, w opublikowanych badaniach pacjenci i grupa kontrolna są dość mali (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Dowody zmian GMB w modelach myszy AD i wpływ manipulacji GMB na patologię
Zmiany w myszy AD GMB
Zgodnie ze zmianami w składzie GMB obserwowanymi u pacjentów z AD, różnice w GMB zaobserwowano także w mysich modelach AD, w tym 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] i APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] w porównaniu z myszami typu dzikiego (Tabela 2). Brandscheid i in. (2017) odnotowali wzrost Firmicutes i spadek liczby Bacteroidetes phyla po 9 tygodniach u myszy 5XFAD w porównaniu z myszami typu dzikiego (Tabela 2) [18]. Wręcz przeciwnie, Chen i in. (2020) odnotowali spadek Firmicutes i wzrost liczby Bacteroidetes phyla po 3 miesiącach u myszy 5XFAD w porównaniu z myszami typu dzikiego (Tabela 2). Po 6 miesiącach zaobserwowano wyraźny wzrost liczby Bacteroidetes, Proteobacteria i Deferribacteres [19]. Dodatkowo zaobserwowano spadek różnorodności alfa [19]. Shen i in. (2017) profilowali GMB u myszy APP/PS1 w wieku 3, 6 i 8- miesięcy. Zaobserwowano zależne od wieku zmiany w GMB, które w przybliżeniu korelowały z patologią amyloidu: wzrost liczby rodzajów Odoribacter i Helicobacter oraz spadek gatunków Prevotella (Tabela 2). Ponadto zaobserwowano również zależny od wieku spadek różnorodności GMB [20]. Chena i in. (2020) ocenili profile GMB u 1, 2, 3, 6 i 9--miesięcznych myszy APP/PS1 (Tabela 2). Zmiany GMB u myszy APP/PS1 obserwowano już po 1 miesiącu i zwiększały się z czasem. Tutaj z czasem zaobserwowano znaczny wzrost liczebności Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia i Blautia u myszy APP/PS1 [21]. W Zhang i in. (2017) stwierdzono wzrost liczby Verrucomicrobi i Proteobacteria u myszy APP/PS1 w wieku od 8 do 12- miesięcy (Tabela 2). Jednakże liczba Ruminococcus i Butyricicoccus uległa znacznemu zmniejszeniu u 8–12-miesięcznych myszy APP/PS1 w porównaniu z myszami typu dzikiego. Co ciekawe, w kale i mózgu myszy APP/PS1 zmniejszono liczbę kilku krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) w porównaniu z myszami typu dzikiego [22]. Cuervo-Zanata i in. (2021) opisali zmiany specyficzne dla płci u myszy APP/PS1 w porównaniu z myszami typu dzikiego. Co zaskakujące, samce myszy APP/PS1 miały większe zmiany w swoich profilach GMB w porównaniu z samicami [23]. Harach i in. (2017) odnotowali znaczny wzrost liczby Bacteroidetes i Tenericutes oraz spadek Firmicutes, Verrucomicrobia i Proteobacteria po 8 miesiącach u myszy APPPS1-21 w porównaniu z myszami typu dzikiego [14]. Ogólnie rzecz biorąc, badania te wskazują, że istnieją prawdopodobne zależne od wieku i płci zmiany w składzie GMB oraz różnorodność między mysimi modelami amyloidozy A a ich odpowiednikami typu dzikiego. Próba ustalenia znaczenia określonych gatunków bakterii i zmian w ich składzie, choć jest interesująca, wiąże się z nieodłącznym zastrzeżeniem, ponieważ modele zwierzęce i odpowiedniki typu dzikiego, które są trzymane w różnych obiektach dla myszy, mają różną dietę i mają różne podłoże genetyczne, będą z pewnością mają różne GBM w odpowiednich koloniach myszy.
Ryc. 1 (Patrz legenda na poprzedniej stronie.)
Tabela 1 Zmiany bakteryjne u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną
Tabela 2 Zmiany bakterii w modelach myszy AD w porównaniu z grupą kontrolną
Amyloidoza
Oprócz oceny składu GMB pomiędzy modelami myszy AD i myszami typu dzikiego, w kilku badaniach zmieniono GMB w modelach myszy AD, głównie poprzez stosowanie antybiotyków (abx) lub umieszczanie myszy w środowiskach wolnych od zarazków, w których myszy są pozbawione drobnoustrojów i dlatego nie twórz GMB. W kilku modelach myszy AD wykazano, że Abx zmienia skład GMB, w tym APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] i APPNL Modele −G−F [27]. Na przykład Minter i in. (2016) [5] wystawili myszy pomiędzy P14-P21 na dużą dawkę koktajlu abx o szerokim spektrum działania i zaobserwowali zmianę w składzie GBM ze znacznym wzrostem Akkermansia i Lachnospiracea w wieku 6 miesięcy w porównaniu z myszy leczonych nośnikiem sterownica. Co ważne, zmiany w składzie GMB za pośrednictwem Abx wymagają koktajlu abx, ponieważ poszczególne abx nie są skuteczne ani w zmianie składu GMB, ani w amyloidozie [24]. Co więcej, abx zastosowany w koktajlu nie przenika przez barierę krew-mózg, co wskazuje, że w działaniu na amyloidozę typu A pośredniczy GMB, a nie bezpośrednie działanie w mózgu [5–8, 12, 19, 24]. Dodatkowo w trzech badaniach wyprowadzono myszy APPPS1-21 [13, 14] i 5XFAD [12] w warunkach wolnych od zarazków, gdzie myszy były pozbawione GMB, i porównano je ze zwierzętami hodowanymi w sposób konwencjonalny, które miały nienaruszony GMB. Badania zaburzeń GMB w modelach AD wykazały, że manipulacja GMB za pomocą abx skutkuje zmniejszeniem odkładania się A niezależnie od modelu [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. To zmniejszenie odkładania się A (i poziomów nierozpuszczalnego A) zostało potwierdzone za pomocą ilościowej immunohistochemii, Western blot, testu immunoenzymatycznego (ELISA) i testów odkrywania skali mezo (MSD). Co ważne, to zmniejszenie odkładania się amyloidu jest zależne od płci i występuje wyłącznie u samców w modelach myszy APPPS1- 21 i APP/PS1 [7, 8]. Istnieje kilka potencjalnych przyczyn tych wyników specyficznych dla płci, które wymagają dalszych badań. Odpowiedzialne mogą być na przykład różnice w interakcjach GMB-hormony [28, 29], a także różnice w odpowiedzi immunologicznej między płciami [30]. Co ważne, donoszono, że podawanie przeszczepów materii kałowej (FMT) od myszy modelowych amyloidu nieleczonych amyloidem leczonych myszach modelowych amyloidu przywraca ich patologię GMB i A, co pokazuje, że zaburzenia GMB rzeczywiście powodują zmiany w amyloidozie w przeciwieństwie do nie- specyficzny wpływ abx na amyloidozę [7, 8]. Sześciostopniowa redukcja amyloidu jest zgodna ze zmianami obserwowanymi u myszy wolnych od zarazków [12–14]. U myszy wolnych od zarazków również obserwuje się silną redukcję patologii beta amyloidu, ale co zaskakujące, efekt ten nie jest zależny od płci [12–14]. Mechanizm, dzięki któremu leczenie abx zmniejsza patologię A u samców, ale nie u samic, w przeciwieństwie do równej redukcji amyloidu u myszy GF, nie jest znany. Jednakże najnowsze dowody wskazują, że układ odpornościowy i mikroglej u myszy GF są w bardzo niedojrzałym stanie i że różnice w biologii mikrogleju u samców i samic hodowanych w warunkach SPF i GF byłyby bardzo różne. W tym względzie Tion i in. (2018) [31] podali, że mikroflora wpływa na mikroglej w okresie prenatalnym i dorosłym w sposób specyficzny dla płci. Na poparcie tych ustaleń Gunekaya i in. (2018) [32] podali, że istnieją różnice transkrypcyjne i translacyjne w mikrogleju w mózgach samców i samic. Jednym z ważnych aspektów zwierząt leczonych w porównaniu ze zwierzętami GF jest to, że w przeciwieństwie do zwierząt GF, którym brakuje GBM, abx niekoniecznie prowadzi do wyczerpania GBM, ale raczej do zmiany składu i różnorodności bakterii. Co ważne, po ponownej kolonizacji myszy GF mikroflorą przywracana jest patologia amyloidu [13, 14]. Mechanizm, za pomocą którego GMB wpływa na amyloidozę, wydaje się być niezależny od zmian w maszynerii przetwarzania beta amyloidu, ponieważ wydaje się, że występują minimalne zmiany w całym mózgu w białku prekursorowym amyloidu (APP) lub beta-sekretazie 1 (BACE1) pomiędzy sześcioma leczonymi myszami lub GF myszy i konwencjonalnie hodowane myszy nieleczone [5, 6, 14]. Warto zauważyć, że Harach i in. (2017) podali, że poziom enzymów degradujących A, takich jak neprylizyna i enzymy degradujące insulinę, jest podwyższony u myszy GF APPPS1-21 w porównaniu z myszami APPPS1-21 trzymanymi w konwencjonalnych warunkach [14], w związku z czym jest prawdopodobne, że wzrost liczby enzymów degradujących A może być odpowiedzialny za redukcję patologii amyloidu za pośrednictwem GF i abx.
Chiński cistancheziele- Zapobiegaj produktom choroby Alzheimera
【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Zapalenie układu nerwowego
Konsekwentnie obserwuje się, że odpowiednio niedobór lub brak GMB za pośrednictwem abx lub GF w modelach amyloidozy powoduje zmiany w stanie zapalnym mikrogleju [5–7, 12–14, 24]. Kilka badań wykazało, że w momencie uboju mikroglej wydaje się być mniej prozapalny i bardziej fagocytarny, jak określono za pomocą RNAseq i analizy morfologicznej mikrogleju w kontekście zmian składu GMB za pośrednictwem abx [6, 7, 24]. W szczególności myszy APP/PS1 leczone abx mają zmniejszoną liczbę mikrogleju związanego z płytką nazębną i zmienioną morfologię mikrogleju, w której mikroglej ma zwiększoną długość i liczbę wyrostków, co jest zgodne z bardziej homeostatycznym stanem [6, 7, 24]. Myszy APPPS1-21 leczone antybiotykami mają podobny fenotyp mikrogleju jak myszy APP/PS1 leczone abx, a zbiorcze badanie RNAseq ujawniło również, że te mikrogleje wykazują zmniejszoną aktywację komórek mikrogleju na podstawie analizy ontologii genów [7, 8]. Co ważne, zmiany w mikrogleju zostają przywrócone, gdy myszom leczonym abx podaje się FMT od myszy nieleczonych [7, 8]. Podsumowując, wyniki te sugerują, że mikroglej w kontekście abx może utracić szkodliwą funkcję prozapalną, stać się bardziej skutecznym w fagocytozie i może być częścią mechanizmu, dzięki któremu abx prowadzi do redukcji amyloidu. Innym dowodem potwierdzającym tę hipotezę jest to, że gdy myszom leczonym abx podaje się antagonistów receptora czynnika stymulującego tworzenie kolonii 1 (CSF1R) w celu zniszczenia mikrogleju, nie następuje zmniejszenie patologii amyloidu za pośrednictwem abx [8]. Sugeruje to, że mikroglej jest ważny dla redukcji patologii amyloidu za pośrednictwem abx. Mikroglej jest również silnie dotknięty u wolnych od zarazków myszy AD w porównaniu z myszami AD trzymanymi w konwencjonalnych warunkach. Harach i wsp. [14] wykazali, że myszy GF APPPS1-21 miały zmniejszony poziom wiązania zjonizowanego adaptera 1 (Iba1)+mikrogleju w mózgu w wieku 3,5 i 8 miesięcy w porównaniu z myszami trzymanymi w konwencjonalnych warunkach [14]. Dla kontrastu Mezo i wsp. [12] zaobserwowali wzrost mikrogleju Iba1+u myszy GF 5XFAD w hipokampie w wieku 4 miesięcy w porównaniu z myszami trzymanymi w konwencjonalnych warunkach 4-miesięcy. Mikroglejowy RNAseq w masie ujawnił aktywowaną sygnaturę mikrogleju u myszy GF 5XFAD, charakteryzującą się regulacją w górę Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax i Clec7a oraz regulacją w dół P2ry12. Wreszcie, myszy GF 5XFAD wykazywały skuteczniejszą fagocytozę mikrogleju A w porównaniu z myszami hodowanymi konwencjonalnie [12]. Colombo i współpracownicy wykorzystali myszy GF APPPS1-21, aby wykazać, że SCFA pochodzące z GMB kontrolują stan transkryptomiczny mikrogleju [13]. Podczas gdy GF APPPS1-21 powoduje zmniejszenie SCFA, mikrogleju związanego z płytkami i płytek A, podawanie SCFA myszom GF APPPS1-21 spowodowało wzrost liczby mikrogleju i płytek A związanych z płytkami. Analiza transkryptomiczna nanostrun ujawniła aktywowany stan mikrogleju, charakteryzujący się zwiększoną ekspresją kilku genów w szlaku APOE-TREM2 u myszy GF APPPS1-21 leczonych SCFA. Wyniki te sugerują, że SCFA pochodzące z jelit pośredniczą w stanach mikrogleju, które mogą modulować blaszki A w mózgu [13]. Chociaż myszy wolne od zarazków są użytecznymi modelami do badania wpływu GMB na chorobę, mają jedno zastrzeżenie, ponieważ posiadają kilka defektów rozwojowych, które mogą wpływać na fenotyp choroby i mogą nie mieć znaczenia translacyjnego [33–35]. Rozwój odporności obwodowej [36] i ośrodkowej [34], neurotransmisja [37] i neurogeneza [38] mogą być zmieniane przez warunki GF i mogą zakłócać badania wykorzystujące te modele. Przydatne jest połączenie manipulacji GMB w oparciu o GF z innymi, mniej poważnymi manipulacjami GMB, aby potwierdzić znaczenie wyników dla modelu choroby. Oprócz mikrogleju, astrocyty są innymi głównymi typami komórek w mózgu zaangażowanymi we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Wpływ manipulacji GMB na reaktywną modulację astrocytów w AD nie został szczegółowo zbadany. Niedawne dowody z naszej grupy sugerują, że zaburzenia GMB poprzez abx i środowisko wolne od zarazków w mysim modelu amyloidozy APPPS1-21 zmniejszają astrocytozę reaktywną GFAP+, ekspresję C3 dopełniacza astrocytów, rekrutację astrocytów do płytek amyloidowych i zmieniają morfologię astrocytów w samce myszy. FMT z nieleczonych myszy APPPS1-21 do myszy APPPS1- 21 leczonych abx przywraca zmiany astrocytarne, co sugeruje, że GMB rzeczywiście reguluje reaktywność GFAP+astrocytów na płytki amyloidowe [39]. W kontekście stwardnienia rozsianego (SM) wykazano, że metabolity pochodzące z jelit, takie jak pochodne tryptofanu (indol,-3-siarczan indoksylu, indol-3-kwas propionowy, indol{{92 }}aldehyd) może bezpośrednio modulować reaktywność astrocytów [40]. Rothhammer i in. (2016) wykazali, że metabolity tryptofanu pochodzące z jelit mogą zwiększać sygnalizację receptora węglowodoru arylowego (Ahr), co może tłumić zapalenie astrocytarne w modelu stwardnienia rozsianego EAE [40]. Dodatkowo w przypadku stwardnienia rozsianego metabolity pochodzące z jelit mogą modulować ekspresję genów w innych komórkach OUN, takich jak mikroglej [41] lub komórki NK opon mózgowo-rdzeniowych [42], co z kolei może regulować reaktywność astrocytów. Inne badanie przeprowadzone przez Rothhammera i in. (2018) wykazali, że metabolity tryptofanu pochodzące z jelit mogą modulować sygnalizację TGFɑ i VEGF-B w mikrogleju poprzez Ahr. Te szlaki sygnałowe kontrolują następnie astrocytowy stan zapalny. Sanamarco i in. (2021) odkryli, że GMB reguluje ekspresję IFN- w komórkach NK. IFN- pochodzący z NK reguluje indukcję astrocytów LAMP1+ TRAIL+, które indukują prozapalną apoptozę komórek T. Ponadto SCFA in vitro mogą modulować ekspresję genów astrocytów w sposób zależny od płci [43]. Ten zbiór badań wskazuje, że GMB może wpływać na fenotyp astrocytów.
Ponieważ astrocyty są komórkami fagocytarnymi, mają funkcję immunologiczną i mogą przyczyniać się do neurodegeneracji [44], amyloidu [45–48] oraz odkładania i rozprzestrzeniania się białka tau [49, 50], jest prawdopodobne, że astrocyty kontrolowane przez GMB są ważne w AD. Dlatego należy włożyć więcej pracy, aby w pełni zrozumieć znaczenie kontroli astrocytozy w chorobie Alzheimera za pośrednictwem GMB oraz czy oś GMB-astrocyty może być ukierunkowana terapeutycznie.
GMB i bariera krew-mózg/odporność obwodowa
Rozpad BBB w chorobie neurodegeneracyjnej jest prawdopodobnie ważny dla GMB i zaangażowania obwodowego w postęp choroby. Po rozpadzie BBB obwodowe komórki odpornościowe, cytokiny i metabolity mogą łatwiej przedostawać się do mózgu i wpływać na komórki rezydujące w mózgu oraz na postęp neuropatologiczny [51]. Chociaż związek między GMB, barierą krew-mózg i chorobą Alzheimera nie został dobrze poznany, przeprowadzono badania pokazujące, że GMB może regulować przepuszczalność BBB przez metabolity pochodzące z GMB [52, 53]. Jedno z badań wykazało, że myszy wolne od zarazków mają zwiększoną przepuszczalność BBB z powodu zmniejszonej ekspresji białek połączeń ścisłych w życiu płodowym, która utrzymywała się do dorosłości. Ponowna kolonizacja myszy wolnych od zarazków za pomocą konwencjonalnych forów dla myszy odwróciła te efekty. Ponadto SCFA były również w stanie modulować ekspresję białek połączeń ścisłych, co sugeruje, że zmiany GMB w produkcji SCFA są mechanizmem zmiany przepuszczalności BBB [52]. Inne badanie wykazało, że inny metabolit pochodzący z GMB, N-tlenek metyloaminy trimetyloaminy (TMAO), był w stanie zwiększyć integralność BBB poprzez zmianę ekspresji aneksyny A1, białka połączenia ścisłego. TMAO było także w stanie ograniczyć upośledzenie pamięci za pośrednictwem LPS poprzez ograniczenie zapalenia układu nerwowego za pośrednictwem mikrogleju i astrocytów [53]. Łącznie badania te sugerują, że GMB poprzez metabolity może wpływać na integralność BBB. Rozpad BBB jest dobrze udokumentowany w AD, więc możliwe jest, że dysbioza GMB może modulować ten proces i prowadzić do poważniejszego rozpadu BBB. Jednakże potrzebne są dodatkowe badania, aby pełniej zrozumieć związek pomiędzy GMB, BBB i AD.
Jeśli chodzi o wpływ zaburzeń GMB na obwodowy układ odpornościowy w modelach AD, Minter i in. opisali zwiększone stężenie CCL11, IL1, IL2, IL3 i czynnika komórek macierzystych w osoczu (SCF) oraz zmniejszone IL6 u myszy APP/PS1 leczonych szóstką w porównaniu z grupą kontrolną [6]. Co więcej, u sześciu leczonych myszy w porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano wzrost liczby regulatorowych limfocytów T (T-reg) we krwi i mózgu [6]. Nie stwierdzono jednak znaczących różnic w liczbie limfocytów T CD4 i CD8 [6]. Wiadomo, że T-regi zmniejszają stan zapalny [54], co byłoby zgodne ze zmniejszonym zapaleniem układu nerwowego obserwowanym w modelach AD w kontekście myszy abx lub GF [5–8, 12–14]. Inne badanie wykazało, że różnice w poziomie cytokin we krwi myszy APPPS1-21, którym podawano sześć leków, są zależne od płci [7]. Samce myszy APPPS1-21 leczone Abx miały zwiększone stężenie cytokin przeciwzapalnych w osoczu, takich jak białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3, IL6 i IL10, oraz zmniejszone stężenie cytokin prozapalnych, takich jak eotaksyna1, IL{{33 }}, IL2, IL3, IL17a i CCL5 w porównaniu z grupą kontrolną. Te zmiany obwodowe korelowano ze zmniejszonym odkładaniem się blaszek A i aktywacją mikrogleju w mózgu wyłącznie u samców myszy [7]. Jednakże u samic myszy leczonych abx zaobserwowano wzrost poziomu cytokin prozapalnych, w tym IL1, IL5, IL9 i IL17a. Dodatkowo w innym badaniu zaobserwowano spadek liczby limfocytów T1+w mózgu po leczeniu abx u myszy 5XFAD. Było to również związane ze zmniejszoną aktywacją mikrogleju. Co więcej, FMT od myszy 5XFAD do myszy WT z wstrzyknięciem hipokampa A zwiększyło liczbę komórek T1+w mózgu, jednocześnie zmniejszając liczbę komórek T2+ [55]. W innym badaniu zaobserwowano zmniejszenie poziomu IFN-, IL2, IL1 i IL5 we krwi myszy GF APPPS1-21 w porównaniu z myszami trzymanymi w konwencjonalnych warunkach [14]. Inni badacze wykazali, że FMT przywraca za pośrednictwem abx redukcję podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) [8]. Ogólnie rzecz biorąc, badania te sugerują, że w modelach amyloidozy występują zmiany w cytokinach osocza i obwodowych komórkach odpornościowych w stanie zaburzonym GMB. Jednakże istnieją różnice pomiędzy badaniami, które konkretne cytokiny ulegają zmianie. Aby rozwiązać różnice między badaniami, prawdopodobnie potrzebne będzie bardziej czułe i bezstronne podejście. Należy zauważyć, że wiele z omówionych powyżej badań cytokin opiera się na matrycach cytokin opartych na błonie, które są jedynie półilościowe [5–8], a przyszłe metody proteomiki/spektrometrii mas frakcjonowanego osocza bez znaczników będą konieczne, aby ocenić cały repertuar czynników rozpuszczalnych modulowanych przez GMB.
Korzyści z cistanche tubulosa-przeciw chorobie Alzheimera
Za pośrednictwem nerwu błędnego połączenie jelit i mózgu
Chociaż produkty wydzielnicze, takie jak metabolity pochodzące z jelit, mogą pośredniczyć w połączeniu jelitowo-mózgowym, istnieje również bezpośrednie połączenie poprzez nerw błędny [56]. Nerw błędny jest najdłuższym nerwem czaszkowym w organizmie i rozciąga się od jelita grubego do mózgu. Ma kluczowe znaczenie w mimowolnej, przywspółczulnej kontroli trawienia, tętna, oddychania i innych funkcji życiowych. Nerw błędny umożliwia dwukierunkową komunikację między jelitami a mózgiem i składa się z 80% włókien doprowadzających i 20% odprowadzających. Zatem cząsteczki pochodzące z mikroflory mogą wpływać na odpalanie nerwu błędnego, a niektóre z tych cząsteczek mogą przedostawać się do mózgu przez nerw błędny [56]. Kilku grupom taksonomicznym bakterii zdolnych do syntezy APPNL-G-F podano VSL#3, nie stwierdzono żadnych zmian w A, kwaśnym białku włóknistym glejowym (GFAP), Iba1 ani markerze proliferacyjnym Ki-67. Wynik ten może wynikać z faktu, że 6 miesięcy może być za późno na rozpoczęcie leczenia probiotykami w modelu APPNL-G-F, w którym patologia jest już dość poważna w tym wieku [85, 86). Natomiast Abdelhamid i in. (2022) wykazali, że 3-miesięczne myszy APPNL-G-F leczone Bifidobacterium breve przez 4 miesiące miały zmniejszoną ilość A, Iba1 i cytokin prozapalnych, a także zwiększoną ilość ADAM10 i białek synaptycznych [87]. Wcześniejszy wiek leczenia może wyjaśniać różnicę w wynikach w porównaniu z Kaur i wsp. [85, 87]. Wcześniejszy raport z tej samej grupy wykazał zmniejszenie odpowiedzi immunologicznych przez masową sekwencję RNAseq u myszy leczonych Bifidobacterium breve, którym wstrzyknięto A w porównaniu z grupą kontrolną nośnika [88]. W innym badaniu Asl i in. (2019) leczyli szczury, którym wstrzyknięto A, probiotykami (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium longum) lub nośnikiem [89]. Badacze ci podali, że szczury leczone probiotykami radziły sobie lepiej w testach labiryntu wodnego Morrisa w porównaniu ze szczurami, którym wstrzyknięto nośnik. Co więcej, szczury, którym podano nośnik, wykazywały supresję LTP, która została przywrócona za pomocą probiotyków [89]. Para artykułów Bonfli i in. wykazali korzystny wpływ leczenia SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) na 8-tygodniowym 3xTg myszy za 4 miesiące [90–92]. Leczenie SLAB51 poprawiło wyniki w teście rozpoznawania nowych obiektów, zmniejszyło uszkodzenia mózgu, zmniejszyło liczbę płytek A, zwiększyło SCFA i obniżyło poziomy cytokin w osoczu [90]. Inne badanie przeprowadzone przez tę samą grupę wykazało, że SLAB51 może mieć działanie ochronne poprzez zwiększenie poziomu Sirtuiny-1, deacetylazy białkowej, która jest w stanie chronić komórki przed stresem oksydacyjnym [91]. Probiotyki mogą być również skuteczne w połączeniu z innymi skutecznymi metodami leczenia, takimi jak ćwiczenia fizyczne. Abrahama i in. (2019) wykazali, że preparat probiotyczny (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, witamina A, witamina D, kwasy tłuszczowe omega 3 w oleju z wątroby dorsza oraz witaminy B1, B3, B6, B9, B12) w połączeniu z ćwiczeniami zmniejsza A i poprawia funkcje poznawcze wydajność myszy APP/PS1 w labiryncie wodnym Morrisa [93]. Cao i in. (2021) wykazali, że 4-miesięczne myszy APP/PS1 leczone Bifidobacterium lactic Probio-M8 przez 45 dni wykazywały mniej łysinek A, zmiany w składzie GMB i zwiększoną wydajność poznawczą w teście labiryntu Y [94]. Wykazano, że oprócz probiotyków w modelach amyloidowych choroby Alzheimera skuteczne są także prebiotyki. Liu i in. (2021) leczyli myszy 5XFAD prebiotycznym mannanooligosacharydem przez 8 tygodni od urodzenia i odkryli, że zmniejsza to deficyty poznawcze, blaszki A, zmniejsza stres oksydacyjny i aktywację mikrogleju oraz zmienia GMB. Odkryli, że zmiany w mózgu wywołane GMB były prawdopodobnie spowodowane SCFA, ponieważ suplementacja SCFA dawała takie same efekty [95]. Chena i in. (2020) leczyli myszy 5XFAD prebiotykiem R13, który jest agonistą kinazy receptora tropomiozyny B (TrkB), i odkryli, że związek ten blokuje prozapalny szlak C/EBPB/AEP w jelitach i zmniejsza również sygnały dodatnie pod względem amyloidu w jelitach [19].
Ryc. 2 Strategie terapeutyczne AD związane z mikrobiomem. Wstępne dowody z badań na myszach i ludziach sugerują, że probiotyki/prebiotyki, przeszczep kału od zdrowych dawców pacjentom z AD, leki modyfikujące mikrobiom i bezpośrednie ukierunkowanie na szlaki neurozapalne kontrolowane przez mikrobiom jelitowy mogą potencjalnie stanowić strategie terapeutyczne modyfikujące przebieg choroby i mogą redukować amyloid, tau i neurodegenerację
Oprócz badań na myszach z AD, testujących probiotyki, przeprowadzono także małe badania testujące probiotyki u ludzi chorych na AD. Akbari i in. (2016) (N=60) przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, porównujące wyniki u pacjentów z AD otrzymujących mleko probiotyczne (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum i Lactobacillus fermentum) lub mleko kontrolne (200 ml/dzień) ) przez 12 tygodni. Odkryli, że u pacjentów leczonych probiotykami zaobserwowano znaczną poprawę wyników w zakresie funkcji poznawczych w badaniu Mini-Mental State Examination (MMSE) oraz zmniejszenie stężenia dialdehydu malonowego w osoczu, markera stresu oksydacyjnego, oraz zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego w osoczu, ogólnego markera choroby psychicznej. zapalenie [96]. Jednakże inne badanie z tej samej grupy (N=60) u pacjentów z ciężkim AZS wykazało, że 12 tygodni leczenia probiotykami (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium long) było niewystarczające zmienić wynik poznawczy w teście „Przetestuj swoją pamięć” w porównaniu z grupą kontrolną. Dodatkowo probiotyki nie zmieniały poziomu cytokin zapalnych ani markerów stresu oksydacyjnego w osoczu [97]. Te różne wyniki mogą wynikać z różnych formuł stosowanych probiotyków lub ciężkości AZS u pacjentów objętych badaniem. To prawdopodobnie wskazuje, że probiotyki mogą być bardziej korzystne klinicznie na wcześniejszym etapie choroby, gdy patologia nie jest tak ciężka. Zgodnie z tymi spekulacjami Xiao i in. (2020) (N=80) przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, aby sprawdzić, czy probiotyki będą korzystne klinicznie u pacjentów z MCI. Badacze ci podali, że 16 tygodni leczenia Bifidobacterium breve A1 spowodowało poprawę w testach Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) i JMCIS u pacjentów z MCI w porównaniu z placebo [98]. Probiotyki mogą być również korzystne w połączeniu z innymi metodami leczenia. Tamtaji i in. (2019) (N=79) wykazali, że probiotyki (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum i Bifidobacterium longum) w połączeniu z suplementacją selenu u pacjentów z AD skutkowały synergistyczną poprawą wyniku MMSE, zmniejszeniem CRP, zmniejszeniem całkowitej zdolności przeciwutleniającej, niższy poziom insuliny, niższy poziom LDL i niższy poziom trójglicerydów w surowicy [99]. Metaanalizę sprawdzającą dostępne dane na temat tego, czy probiotyki będą korzystne terapeutycznie w leczeniu AD, przeprowadzili Den i wsp. (2020). W 5 badaniach z udziałem 297 pacjentów odkryli, że ogólne stosowanie probiotyków spowodowało poprawę funkcji poznawczych, zmniejszenie stężenia dialdehydu malonowego w osoczu i zmniejszenie poziomu CRP w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną [100]. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te sugerują, że probiotyki mogą być potencjalnie przydatne klinicznie w leczeniu AD. Jednakże potrzebne są bardziej długoterminowe, większe badania, aby potwierdzić ich przydatność w leczeniu AD, ponieważ badania opisane powyżej są krótkoterminowe i obejmują małą liczebność próbek. Dodatkowo, wraz z pojawieniem się skutecznych biomarkerów krwi chorych na AD [101], testowanie probiotyków przed wystąpieniem objawów klinicznych może okazać się najskuteczniejszą strategią modyfikacji postępu choroby. Co więcej, chociaż żadne z omawianych badań nie oceniało zmian GMB u pacjentów po leczeniu probiotykami, skuteczność podawania probiotyków w zmianie postępu klinicznego sugeruje, że zmiana GMB może być skuteczna w modyfikowaniu neuropatologii związanej z AD i postępu choroby.
Przeszczep materii kałowej
Inną strategią terapeutyczną polegającą na manipulacji GMB jest przeszczep kału (FMT) (ryc. 2). FMT jest obecnie stosowany w leczeniu nawrotów infekcji Clostridium difficile [102], ale potencjalnie mógłby być terapeutyczny w przypadku różnych schorzeń, w których GMB powiązano z postępem patologicznym [103, 104]. W przypadku AD opublikowano niedawno dwa badania wykazujące skuteczność FMT w zmniejszaniu patologii w modelach myszy z AD [105, 106]. Sun i in. (2019) wykazali, że podawanie FMT od myszy WT 6-miesięcznym myszom APP/PS1 przez 4 tygodnie spowodowało zmniejszenie hiperfosforylacji A, tau, zwiększenie poziomu białek synaptycznych i zmniejszenie cyklooksygenazy-2 (cox -2) i CD11b+mikroglej [105]. Kim i in. (2019) potwierdzili te ustalenia w mysim modelu AD ADLPAPT, wykazując, że leczenie myszy ADLPAPT od 2 miesiąca życia WT FMT do 6 miesiąca życia skutkowało zmniejszeniem fosforylacji A, tau, Iba1+mikrogleju, Astrocyty GFAP +, monocyty Ly6Chigh i lepsza wydajność w kontekstowym warunkowaniu strachem i labiryncie Y [106]. Natomiast Dodiya i in. (2022) odkryli, że FMT od myszy WT do myszy APPPS1-21 poddanych sześciu zabiegom od 25. dnia po urodzeniu do 9. tygodnia życia powodowało wzrost aktywacji amyloidu i mikrogleju [8]. Choć pozornie sprzeczne z badaniami Kima i in. oraz Sun i in., badania FMT przeprowadzone przez Dodiyę i in. przeprowadzono na zwierzętach leczonych abx z zaburzonym GMB, które wykazywało zmniejszenie amyloidozy A i aktywacji mikrogleju, w związku z czym FMT po prostu przywróciło te parametry do tych obserwowanych u myszy APPPS1-21 bez żadnych zaburzeń GBM. Mając to na uwadze, potrzebne są dalsze badania dotyczące kilku modeli amyloidu i tau oraz punktów czasowych, aby określić, czy FMT może być realną strategią terapeutyczną w leczeniu AD.
Inne rodzaje modulacji terapeutycznej z udziałem GMB
Leki zdolne do modyfikacji GMB mogą być potencjalnie przydatne w leczeniu AD (ryc. 2). Oligomannian sodu (GV-971) wytwarzany przez GreenValley Pharmaceuticals opisali Wang i in. (2019) w celu zmniejszenia patologii AD w mysim modelu 5xFAD poprzez mechanizm obejmujący modyfikację GMB [55, 107]. Naukowcy podali, że GV-971 terapeutycznie hamuje dysbiozę GMB i zmniejsza zapalenie obwodowe, a następnie zapalenie układu nerwowego. Co więcej, w 36-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy prowadzonym w Chinach (N=818) GV-971 osiągnął swój pierwotny punkt końcowy [108]. Jednakże w badaniu nie osiągnięto drugorzędowych punktów końcowych, ale związek nadal został zatwierdzony przez chińską FDA. Rozpoczęto globalne badania kliniczne w ośrodkach w Ameryce Północnej i Europie, ale obecnie są one wstrzymane ze względu na problemy finansowe związane z pandemią-19 COVID. Dalsze badania nad tym związkiem i innymi lekami modyfikującymi GMB są bardzo interesujące w celu ustalenia, czy modyfikacja GMB może być użytecznym mechanizmem terapeutycznym w leczeniu AD (ryc. 2).
Nadchodzącą klasą środków terapeutycznych, które mogą być ukierunkowane na GMB, są modyfikowane probiotyki [109–111]. Zaprojektowane probiotyki manipulują genetycznie gatunkami bakterii w celu wytworzenia korzystnych metabolitów/związków w odpowiedzi na określony bodziec [109–111] i jak dotąd testowano je w modelach chorób żołądkowo-jelitowych, takich jak nieswoiste zapalenie jelit [112] i infekcja Clostridium defile [113] . Ponadto bakterie zostały zaprojektowane tak, aby uwalniały terapie przeciwnowotworowe [114–116]. Ta klasa leków prawdopodobnie byłaby również korzystna w przypadku chorób mózgu, w które zaangażowany jest GMB, takich jak AD, PD i stwardnienie rozsiane.
Doświadczenie Cistanche - popraw pamięć
Inną ważną strategią terapeutyczną związaną z GMB jest wykorzystanie masowego i jednokomórkowego RNAseq do identyfikacji szlaków obejmujących cały mózg i specyficznych dla typu komórek, które są regulowane przez GMB i ukierunkowanych na te szlaki/typy komórek (ryc. 2). Może to być bardziej skuteczna metoda ukierunkowania manipulacji GMB jako strategii terapeutycznej, ponieważ istnieją znaczne różnice w sposobie, w jaki poszczególne manipulacje GMB wpływają na jednostki. Jednak ścieżki regulowane przez GMB mogą być bardziej wszechobecne. Na przykład Sanmarco i in. (2021) niedawno zidentyfikowali regulowany przez GMB podtyp przeciwzapalny TRAIL+/LAMP1+astrocytów [42]. Indukcja tego podtypu astrocytów może mieć działanie terapeutyczne w przypadku kilku chorób neurologicznych. Podobne strategie terapeutyczne można zastosować do regulowanych przez GMB podtypów/substratów mikrogleju, neuronów i oligodendrocytów. Dodatkowo korzystna może być również manipulacja obwodowymi podtypami/substratami zapalnymi regulowanymi przez GMB. Tego typu strategię można zastosować, stosując terapię wirusami wektorowymi związanymi z adenowirusami [117] z promotorem specyficznym dla typu komórki lub stosując antysensowne oligonukleotydy sprzężone z ligandem [118]. Co ważne, aby wdrożyć tę strategię, prawdopodobnie potrzebne będą lepsze sposoby modulacji terapeutycznej specyficznej dla typu komórki. Ponadto modulacja szlaków zidentyfikowanych w masowym RNAseq może być również ważna terapeutycznie. Chena i in. (2020) stwierdzili, że szlak zapalny C/EBP/AEP w mózgu jest regulowany przez GMB i może wpływać na patologię amyloidu [19]. Ukierunkowanie na tę ścieżkę może potencjalnie być korzystne w przypadku AD.
Potencjalne powiązania między GMB i AD, które wymagają dalszych badań
Próba zrozumienia roli GMB w AD jest stosunkowo nowa, gdyż pierwsze badania na ludziach sugerują, że GMB ulega zmianie u pacjentów z AD w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, a badania na myszach sugerują, że manipulacje GMB zmieniają patologię AD opublikowane w 2016 i 2017 r. Jako takie istnieje kilka potencjalnych mediatorów związku między patologią GMB i AD, które nie zostały jeszcze zbadane. W tej części opisujemy potencjalne powiązania, które mogą istnieć pomiędzy GMB a dietą, snem i ćwiczeniami fizycznymi oraz rozwojem i postępem choroby Alzheimera.
Dieta
Związek między dietą a chorobą Alzheimera jest dobrze poznany. Dane epidemiologiczne wskazują, że dieta wysokotłuszczowa i otyłość wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera i demencji [119–123]. Co więcej, częstość występowania choroby Alzheimera jest wyższa w krajach, które zazwyczaj stosują dietę wysokotłuszczową w porównaniu z dietą niskotłuszczową. Kilka badań na myszach wykazało, że u myszy modelowych AD, które spożywały dietę wysokotłuszczową, doszło do przyspieszenia neuropatologii. W modelach amyloidozy APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] i APPNL-F [128] zaobserwowano zwiększoną liczbę płytek A w mózgu po spożyciu diety wysokotłuszczowej. Ponadto kilka badań wykazało, że dieta wysokotłuszczowa może powodować nasilenie zapalenia układu nerwowego [124, 125, 127, 128] i obniżone wyniki w testach behawioralnych związanych z AD [125, 127–132]. Jednakże przeprowadzono również badania, w których nie zaobserwowano wpływu diety wysokotłuszczowej na neuropatologię związaną z AD [129, 132, 133]. Różnice w wynikach w modelach mysich mogą wynikać z różnic w modelu, płci i leczeniu. Jednakże dane pochodzące z badań przeprowadzonych na ludziach ogólnie sugerują, że dieta wysokotłuszczowa i otyłość są czynnikami ryzyka choroby Alzheimera. I odwrotnie, istnieją dowody sugerujące, że dieta śródziemnomorska, bogata w żywność pochodzenia roślinnego i zdrowe tłuszcze, może chronić przed chorobą Alzheimera [134–140]. Ballarini i in. (2021) niedawno zaobserwowali, że bardziej rygorystyczne przestrzeganie diety śródziemnomorskiej prowadziło do większej objętości istoty szarej, lepszej pamięci, niższego poziomu A i niższego fosforylowanego tau [141]. Ponadto wykazano, że dieta ketogenna, która obejmuje duże spożycie tłuszczów i niskie spożycie węglowodanów, również może przynosić potencjalne korzyści w leczeniu AD [142–145]. Badania na mysich modelach AD wykazały, że dieta ketogenna może poprawić pamięć, zmniejszyć blaszki amyloidowe oraz zmniejszyć neurodegenerację i zapalenie nerwów [146–148]. Ponadto wykazano, że dieta ketogenna zmienia skład GMB i funkcję nerwowo-naczyniową, co może być korzystne w przypadku AD [149]. Co ciekawe, Nagpal i in. (2019) odkryli, że zmodyfikowana śródziemnomorska dieta ketogenna może zmienić produkcję GMB i SCFA w ludzkim MCI, co koreluje z amyloidem mierzonym w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) [150]. Ogólnie rzecz biorąc, dowody wydają się jasne, że dieta może wpływać na ryzyko i postęp choroby Alzheimera.
Dieta jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na skład GMB. Na przykład diety śródziemnomorskie, ketogenne, wegańskie i bezglutenowe zmieniają skład GMB u ludzi [151–157]. Ponadto GMB odgrywa dużą rolę w rozwoju i postępie otyłości oraz zespołu metabolicznego [158, 159]. Skład GMB jest zmieniony u osób otyłych i u myszy [160, 161]. Co więcej, myszy GF mają mniejszą ilość tkanki tłuszczowej w porównaniu z myszami hodowanymi w sposób konwencjonalny, mimo że wymagają znacznie większego spożycia energii, aby utrzymać tę samą wagę, co zwierzęta hodowane w sposób konwencjonalny [162]. Ponadto myszy GF, które spożywały dietę wysokotłuszczową i bogatą w węglowodany, przybrały na wadze mniejszą niż myszy hodowane konwencjonalnie [163]. Inne badanie wykazało, że kolonizacja myszy GF zawartością jelita ślepego od szczupłych lub otyłych dawców spowodowała, że otyłe myszy biorcy miały znacznie większy procent tkanki tłuszczowej w porównaniu z myszami skolonizowanymi treścią jelita ślepego od szczupłych dawców [164]. Podsumowując, badania te wskazują, że GMB jest silnie zaangażowany w rozwój i postęp otyłości oraz homeostazę energetyczną. GMB może regulować zapalenie obwodowe, które moduluje rozwój i postęp otyłości [165–168].
Istnieją przekonujące dowody na związek między dietą, GMB i AD [169, 170]. Badano powiązania między dietą i AD, dietą i GMB oraz GMB i AD. Brakuje jednak opublikowanych eksperymentów, w których badano wszystkie 3 czynniki łącznie. Nagpala i in. (2019) przeprowadzili badanie z udziałem 17 pacjentów (11 z MCI, 6 z prawidłowym funkcjonowaniem poznawczym), u których pacjenci przestrzegali zmodyfikowanej diety śródziemnomorskiej-ketogennej przez 6 tygodni, a następnie przez 6 tygodni przestrzegali diety zalecanej przez American Heart Association. Przed i po diecie mierzono GMB, SCFA w osoczu i markery AD w osoczu. Badania te wykazały, że każda dieta modyfikowała produkcję GMB i SCFA w różny sposób, a niektóre z tych zmian korelowały z CSF A -42 [150]. Należy przeprowadzić przyszłe badania podłużne w celu ustalenia, czy interwencje dietetyczne mogą modyfikować fenotypy AD poprzez GMB. Ponadto potrzeba więcej eksperymentów na modelach zwierzęcych, aby określić, czy zmiany GMB są konieczne do interwencji dietetycznych w celu modyfikacji fenotypów AD. Istnieje prawdopodobny związek między tymi składnikami, ponieważ dieta modyfikuje GMB, które reguluje zapalenie obwodowe i zapalenie układu nerwowego, co z kolei może wpływać na postęp patologii AD.
Spać
Zaburzenia snu i zaburzenia rytmu dobowego są silnie powiązane z AD [171]. Pacjenci z AD często mają zaburzone cykle snu i czuwania i często są coraz bardziej przebudzeni w nocy i senni w ciągu dnia [172]. Spędzają także mniej czasu w fazie wolnych fal [173, 174] i snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) [175, 176], które mają kluczowe znaczenie dla konsolidacji pamięci i funkcji poznawczych [177, 178]. Co więcej, zły sen i fragmentacja snu mogą przewidywać AD i późniejszą demencję [179–181]. Ponadto u dorosłych z prawidłowymi funkcjami poznawczymi, którzy sami zgłaszają problemy ze snem, w badaniach PET częściej stwierdza się patologię amyloidu w mózgu [182]. Wykazano, że poziom A jest regulowany przez cykl snu i czuwania. Kiedy od myszy pobiera się próbkę płynu śródmiąższowego mózgu (ISF) za pomocą mikrodializy, poziomy A zwiększają się, gdy myszy nie śpią, i zmniejszają się, gdy myszy śpią [183]. To odkrycie potwierdzono także u pacjentów z AD u ludzi [184]. Te dobowe oscylacje poziomów A w ISF mózgu są rozpraszane, a cykl snu i czuwania zostaje zakłócony po utworzeniu się płytki A w mysim modelu amyloidozy APP/PS1. Jednakże złagodzenie patologii płytki A za pomocą immunoterapii A przywróciło normalny cykl snu i czuwania oraz dobowe oscylacje poziomów A u myszy [185]. Badanie to bezpośrednio implikuje patologię płytki A w cyklu snu i czuwania oraz dobowych oscylacjach A. Uważa się również, że dobowe oscylacje A są wynikiem różnic w aktywności neuronów między snem a czuwaniem. Podczas snu aktywność neuronów jest zmniejszona, a podczas czuwania – zwiększona. Niższa aktywność neuronów podczas snu prawdopodobnie prowadzi do mniejszej produkcji A [186–188]. Brak snu zaostrza patologię AD [183, 189, 190], co wyraźnie łączy gorszą jakość snu z postępem AD. Ponadto w AD powiązano zaburzenia rytmu dobowego [191]. Mysie modele AD wykazują dysfunkcję rytmu dobowego w czasie [191]. Tranah i in. (2011) odkryli, że dysfunkcja rytmu dobowego może przewidywać przyszły rozwój choroby Alzheimera [192]. Ponadto polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w genie Clock są powiązane z AD [193–195].
Istnieje kilka dowodów sugerujących, że GMB może wpływać na jakość snu i jakość snu może wpływać na skład GMB. Zaburzenie GMB za pośrednictwem antybiotyków może skutkować fragmentacją snu NREM [196]. Z drugiej strony zakłócenia snu mogą prowadzić do zmian w składzie GMB. Voigta i in. (2016) odkryli, że zmutowane myszy Clock, które zakłócały sen, miały znacząco zmieniony skład GMB i mniejszą różnorodność taksonomiczną w porównaniu z grupą kontrolną [197]. Efekt ten został zaostrzony przez spożycie alkoholu, co sugeruje, że zły sen w połączeniu z innymi czynnikami może jeszcze bardziej zmienić GMB w porównaniu z samym złym snem. Może to sugerować hipotezę dwóch trafień, zgodnie z którą zły sen może mieć duży wpływ na GMB i predysponować go do różnych stanów patologicznych. Poroyko i in. (2016) zaobserwowali zmianę w składzie GMB po wywołaniu fragmentacji snu u myszy typu dzikiego. W rezultacie u tych myszy wystąpiło zapalenie tkanki tłuszczowej i zmniejszona wrażliwość na insulinę. Co więcej, kolonizacja myszy pozbawionych snu do zwierząt wolnych od zarazków spowodowała te same fenotypy, co sugeruje, że GMB pośredniczy w tych efektach [198]. Podobnie chroniczny brak snu u jednodniowych szczurów spowodował zmiany w składzie GMB [199]. Mechanizm, za pomocą którego GMB może wpływać na sen, może polegać na metabolitach drobnoustrojów. Wykazano, że podawanie maślanu sprzyja snu NREM u szczurów i myszy [200]. Dodatkowo wyższy odsetek propionianu w stosunku do całkowitego składu SCFA był powiązany z dłuższym nieprzerwanym snem ludzkiego niemowlęcia [201]. Sen może również wpływać na stan zapalny. Ogólnie rzecz biorąc, utrata snu nasila reakcje zapalne. GMB może pośredniczyć w powiązaniu snu ze stanem zapalnym [202]. Oprócz powiązania zaburzeń snu fizjologicznego ze zmianami GMB, patologiczne warunki snu są również powiązane ze zmianami GMB. Przerywane niedotlenienie związane z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) jest powiązane ze zmianami w składzie i różnorodności GMB [203, 204]. Ponadto pacjenci z OSA mają zmieniony skład GMB w porównaniu z HC [205]. Podobnie u pacjentów cierpiących na bezsenność i narkolepsję skład GMB jest zmieniony w porównaniu z HC [206, 207]. FMT od zdrowych dawców poprawiał sen u pacjentów z zespołem jelita drażliwego [208]. Wreszcie, kilka preparatów probiotycznych/prebiotycznych poprawia sen [209–213], co sugeruje, że zwiększenie liczby pożytecznych bakterii w GMB może wpływać na jakość snu.
Dowody sugerują, że prawdopodobnie istnieje związek pomiędzy GMB, snem i AD [214]. Chociaż badano powiązania między GMB a snem i snem i AD, związek między GMB, snem i AD nie był szczegółowo badany. Zależność ta jest prawdopodobnie złożona i dwukierunkowa. Zakłócony sen może prowadzić do dysbiozy jelit, która może modulować patologię AD. Możliwe jest również, że dysbioza jelitowa może prowadzić do zaburzeń snu, co z kolei może modulować patologię choroby Alzheimera. Prawdopodobnie istnieje synergistyczny efekt tych dwóch scenariuszy, który przyczynia się do patogenezy AD. Konieczne jest zbadanie tego powiązania w celu lepszego zrozumienia mechanizmów postępu AD i ukierunkowania terapeutycznego połączenia snu-GMB w przypadku AD.
Ćwiczenia
Badania na ludziach wykazały, że ćwiczenia chronią przed pogorszeniem funkcji poznawczych wywołanym wiekiem i ryzykiem demencji związanej z chorobą Alzheimera [215–219]. Na efekt ten prawdopodobnie wpływa wzmożona neurogeneza hipokampa u dorosłych, sygnalizacja czynników neurotroficznych pochodzenia mózgowego i funkcja synaptyczna, a także zmniejszone zapalenie układu nerwowego [220–222]. Jest prawdopodobne, że GMB może pośredniczyć w korzystnym wpływie ćwiczeń na funkcje poznawcze. Ćwiczenia modyfikują skład i różnorodność GMB u ludzi i myszy [223–226]. Masumoto i in. (2008) [223] jako pierwsi donieśli, że 5 tygodni treningu fizycznego u myszy spowodowało zmiany w składzie GMB i wzrost maślanu w jelicie ślepym, co zostało już podsumowane przez inne grupy. Allena i in. (2017) [226] potwierdzili to odkrycie na ludziach w badaniu podłużnym, w którym szczupłe i otyłe kobiety prowadzące siedzący tryb życia uczestniczyły w 6-tygodniowym nadzorowanym treningu aerobowym opartym na wytrzymałości 3 razy w tygodniu, a następnie wróciły do siedzącego trybu życia na 6 tygodni . Allena i in. (2017) [226] wykazali, że zmiany w składzie GMB wywołane wysiłkiem fizycznym, a zmiany te były zależne od stopnia otyłości. Ćwiczenia zwiększały stężenie SCFA w kale u szczupłych, ale nie otyłych uczestników. Efekty te uległy odwróceniu po 6 tygodniach zaprzestania treningu fizycznego, co sugeruje, że kontynuowanie ćwiczeń jest konieczne w przypadku długotrwałych zmian GMB wywołanych wysiłkiem fizycznym. Ponieważ ćwiczenia chronią w chorobie Alzheimera i zmieniają skład GMB, możliwe jest, że w ochronnym działaniu ćwiczeń na postęp choroby Alzheimera pośredniczy GMB. Co więcej, GMB może regulować neurogenezę i zapalenie układu nerwowego, które są głównymi mechanizmami korzyści dla funkcji poznawczych wywołanych wysiłkiem fizycznym [35, 227]. Aby wyjaśnić związek między ćwiczeniami, GMB i AD, konieczne będzie przeprowadzenie przyszłych badań, w których myszy z AD z zaburzeniami GMB zostaną poddane treningowi wysiłkowemu i oceniona zostanie patofizjologia związana z AD w porównaniu z wyćwiczonymi myszami AD bez zaburzeń GMB. Jeśli okaże się, że GMB jest ważnym mediatorem korzyści wywołanych wysiłkiem fizycznym w przypadku AD, strategie terapeutyczne podsumowujące stan GMB wywołany wysiłkiem fizycznym mogą być przydatne w przypadku AD.
Cistanche suplement blisko mnie-poprawiający pamięć
Wniosek
GMB jest głównym regulatorem stanu zapalnego w organizmie i dlatego jest bardzo ważny dla rozwoju i postępu chorób obejmujących zapalenie obwodowe i ośrodkowe [228]. Zrozumienie mechanizmów, dzięki którym GMB może wpływać na postęp AD, może ujawnić ważny cel terapeutyczny, który mógłby kontrolować kilka mechanizmów patogennych. Odkąd wstępne badania ujawniły głęboki wpływ zmian GMB na patologię związaną z AD [5, 6, 14] i że u pacjentów z AD skład GMB jest znacząco zmieniony w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [10, 11], nastąpiła eksplozja zainteresowania tą metodą. tego podobszaru AD. Na podstawie dotychczasowych badań mamy obecnie rozsądną hipotezę, że GMB reguluje zapalenie obwodowe i zapalenie ośrodkowe, prawdopodobnie poprzez metabolity drobnoustrojów (ryc. 1), które mają wpływ na patologię AD w mózgu (ryc. 1). Podawanie abx [5–8, 24] lub warunków wolnych od zarazków [12–14] w mysich modelach amyloidozy skutkuje zmniejszoną amyloidozą i aktywacją mikrogleju. Abx zwiększa także ilość przeciwzapalnych limfocytów T regulatorowych we krwi i mózgu [6]. Zmiany odporności obwodowej prawdopodobnie wpływają na ośrodkową odpowiedź immunologiczną w mikrogleju i innych komórkach mózgu, co może wpływać na amyloidozę i neurodegenerację (ryc. 1). Dodatkowo SCFA wytwarzane przez bakterie GMB mogą modulować amyloidozę [13]. Chociaż wkład kilku badań dał podstawę do ogólnej hipotezy dotyczącej tego, w jaki sposób GMB może modulować patologię związaną z AD, zidentyfikowano kilka konkretnych szlaków docelowych. Rozwój technologii genomicznych i narzędzi bioinformatycznych prawdopodobnie pomoże w znalezieniu szlaków specyficznych dla całego mózgu i typu komórki, na które wpływa GMB i które prowadzą do modulacji patologii AD. Ponadto potrzebne są lepsze modele manipulacji GMB istotne dla człowieka, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób eksperymenty na modelach mysich odnoszą się do chorób ludzkich. Pobieranie kału od pacjentów z AD/MCI i zdrowych osób kontrolnych byłoby niezwykle cenne w modelowaniu myszy. Kolonizacja myszy wolnych od zarazków mikrobiomami kałowymi pacjentów z AD/MCI może pomóc naukowcom w lepszym modelowaniu zmian GMB u ludzi w AD. Ponadto dodatkowe informacje, takie jak dane ze skanu mózgu/biomarkerów krwi, w połączeniu z nimi, również przydadzą się w badaniach GMB/AD. Zalecamy, aby we wszystkich badaniach klinicznych AD zbierano i przechowywało próbki kału od uczestników badania do wykorzystania w badaniach GMB. Ponadto interesujące będzie zrozumienie, w jaki sposób modyfikatory GMB, takie jak dieta, położenie geograficzne, płeć, starzenie się, ćwiczenia i sen, mogą utrudniać wysiłki mające na celu terapeutyczne ukierunkowanie GMB. Ważnym pytaniem, na które należy odpowiedzieć, jest to, czy terapie AD oparte na GMB można uogólnić, czy też należy je personalizować pod kątem pacjenta. Aby odpowiednio odpowiedzieć na to pytanie, należy przeprowadzić długoterminowe badania w zakresie zapobiegania i leczenia ludzi z wykorzystaniem podejść terapeutycznych opartych na GMB. Podsumowując, chociaż badania wyjaśniające związek między GMB a AD poczyniły znaczne postępy w krótkim czasie, zastosowanie nowych narzędzi i podejść przyspieszy badania, aby ostatecznie w pełni zrozumieć i ukierunkować terapeutycznie to powiązanie.
Bibliografia
1. Długi JM, Holtzman DM. Choroba Alzheimera: aktualizacja patobiologii i strategii leczenia. Komórka. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C i in. Mikrobiota komensalna i autoantygen mieliny współdziałają w wywoływaniu autoimmunologicznej demielinizacji. Natura. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE i in. Mikroflora jelitowa reguluje deficyty motoryczne i zapalenie układu nerwowego w modelu choroby Parkinsona. Komórka. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L i in. Zależności mikroflory jelitowej, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, stanu zapalnego i bariery jelitowej w chorobie Parkinsona. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P i in. Wywołane antybiotykami zaburzenia różnorodności drobnoustrojów jelitowych wpływają na zapalenie układu nerwowego i amyloidozę w mysim modelu choroby Alzheimera. Republika Naukowa 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X i in. Wywołane antybiotykami zaburzenia różnorodności drobnoustrojów podczas rozwoju poporodowego zmieniają patologię amyloidu w starszym mysim modelu choroby Alzheimera APP(SWE)/PS1(ΔE9). Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X i in. Specyficzny dla płci wpływ zaburzeń mikrobiomu na amyloidozę mózgową A i fenotypy mikrogleju. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ i in. Mózg napędzany mikroflorą jelitową Amyloidoza u myszy wymaga mikrogleju. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA i in. Mikrobiota w zapaleniu układu nerwowego i dysfunkcji synaptycznej: skupienie się na chorobie Alzheimera. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C i in. Związek amyloidozy mózgu z prozapalnymi taksonami bakteryjnymi jelit i markerami zapalenia obwodowego u osób starszych z zaburzeniami funkcji poznawczych. Starzenie się neurobioli. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC i in. Zmiany mikrobiomu jelitowego w chorobie Alzheimera. Republika Naukowa 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B i in. Różne skutki konstytutywnej i indukowanej modulacji mikroflory na mikroglej w mysim modelu choroby Alzheimera. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S i in. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe pochodzące z mikrobioty modulują mikroglej i sprzyjają odkładaniu się płytki nazębnej A. e-Życie. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G i in. Zmniejszenie patologii amyloidu Abeta u myszy transgenicznych APPPS1 przy braku mikroflory jelitowej. Republika Naukowa 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L i in. Mikroflora jelitowa u pacjentów z chorobą Alzheimera ulega zmianie. J. Choroba Alzheimera. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J i in. W chińskiej kohorcie zmienione mikrobiomy odróżniają chorobę Alzheimera od łagodnych zaburzeń poznawczych i zdrowia amnestycznego. Odporność na zachowanie mózgu. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Konsystencja stolca jest silnie powiązana z bogactwem i składem mikroflory jelitowej, enterotypami i tempem wzrostu bakterii. Jelito. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M i in. Zmieniony skład mikrobiomu jelitowego i aktywność trypsyny w mysim modelu choroby Alzheimera 5xFAD. J. Choroba Alzheimera. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Dysbioza jelitowa przyczynia się do patologii amyloidu, związanej z aktywacją sygnalizacji C/EBP/AEP w mysim modelu choroby Alzheimera. Adw. nauk. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L., Liu L., Ji HF. Objawy histologiczne i behawioralne choroby Alzheimera u myszy transgenicznych korelują ze specyficznymi stanami mikrobiomu jelitowego. J. Choroba Alzheimera. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L i in. Zmiany mikrobiomu jelitowego poprzedzają amyloidozę mózgową i patologię mikrogleju w mysim modelu choroby Alzheimera. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N i in. Zmieniona mikroflora jelitowa w mysim modelu choroby Alzheimera. J. Choroba Alzheimera. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Zmiany mikroflory jelitowej i upośledzenie funkcji poznawczych są dysocjowane płciowo w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera. J. Choroba Alzheimera. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E i in. Synergistyczne zmniejszenie konsorcjów drobnoustrojów jelitowych, ale nie poszczególnych antybiotyków, zmniejsza amyloidozę u transgenicznych myszy APPPS1-21 Alzheimera. Republika Naukowa 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Wpływ manipulacji mikrobiomem jelitowym u myszy 5xFAD na patologię przypominającą chorobę Alzheimera. Mikroorganizmy. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Wpływ wieku dawców transferu materiału jelita ślepego na patologię choroby Alzheimera u myszy 5xFAD. Mikroorganizmy. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Zależne od płci skutki manipulacji mikrobiomem jelitowym w mysim modelu choroby Alzheimera. Komórki. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Hormony jelitowe w interakcji mikroflora-jelito-mózg. Chin Med J (angielski). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H i in. Mikrobiom jelitowy i choroby związane z hormonami płciowymi. Przedni mikrobiolog. 2021;12:711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Różnice płci w odpowiedziach immunologicznych. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J i in. Mikrobiom wpływa na mikroglej w okresie prenatalnym i dorosłym w sposób specyficzny dla płci. Komórka. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N i in. Różnice transkrypcyjne i translacyjne mikrogleju z mózgów mężczyzn i kobiet. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Runda JL, Mazmanian SK. Mikroflora jelitowa kształtuje odpowiedź immunologiczną jelit w zdrowiu i chorobie. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Połączenia mikrobiom-mikroglej poprzez oś jelita-mózg. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E i in. Mikroflora gospodarza stale kontroluje dojrzewanie i funkcję mikrogleju w OUN. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Jak kolonizacja przez mikroflorę we wczesnym okresie życia kształtuje układ odpornościowy. Nauka (Nowy Jork, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Łuczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Dorastanie w bańce: wykorzystanie zwierząt wolnych od zarazków do oceny wpływu mikroflory jelitowej na mózg i zachowanie. Int J. Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubo F, Cavallucci V, Pani G. Wpływ mikroflory jelitowej na neurogenezę: dowody i nadzieje. Komórki. 2022;11(3):382.
39. 147. doroczne spotkanie Amerykańskiego Towarzystwa Neurologicznego. Roczniki neurologii. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L i in. Interferony typu I i mikrobiologiczne metabolity tryptofanu modulują aktywność astrocytów i zapalenie ośrodkowego układu nerwowego poprzez receptor węglowodoru arylowego. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A i in. Mikroglejowa kontrola astrocytów w odpowiedzi na metabolity drobnoustrojów. Natura. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA i in. Komórki NK IFN (+) z licencją jelitową napędzają astrocyty przeciwzapalne LAMP1(+)TRAIL(+). Natura. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M i in. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe pochodzenia mikrobiologicznego wpływają na ekspresję genów astrocytów w sposób specyficzny dla płci. Zachowanie mózgu Zdrowie immunologiczne. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L i in. Neurotoksyczne reaktywne astrocyty są indukowane przez aktywowany mikroglej. Natura. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H., Kulas JA, Wang C., Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulacja produkcji beta-amyloidu w neuronach przez cholesterol pochodzący z astrocytów. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O i in. Modulacja reaktywności astrocytów poprawia deficyty funkcjonalne w mysich modelach choroby Alzheimera. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektywna redukcja astrocytów apoE3 i apoE4 silnie zmniejsza akumulację A i patologię związaną z płytkami w mysim modelu amyloidozy. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.
48. Mróz GR, Li YM. Rola astrocytów w produkcji amyloidu i chorobie Alzheimera. Otwórz Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS i in. Selektywne usuwanie astrocytowego APOE4 silnie chroni przed neurodegeneracją za pośrednictwem tau i zmniejsza fagocytozę synaptyczną przez mikroglej. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Udział glejów w neurodegeneracji w tauopatiach. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Załamanie bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M i in. Mikroflora jelitowa wpływa na przepuszczalność bariery krew-mózg u myszy. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T i in. Regulacja integralności bariery krew-mózg przez metyloaminy związane z mikrobiomem i funkcje poznawcze przez N-tlenek trimetyloaminy. Mikrobiom. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Jak działają regulatorowe limfocyty T. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T i in. Oligomannian sodu terapeutycznie przebudowuje mikroflorę jelitową i hamuje zapalenie układu nerwowego wywołane bakteryjnymi aminokwasami jelitowymi, aby zahamować postęp choroby Alzheimera. Rozdzielczość komórki 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Nerw błędny na styku osi mikroflora-jelito-mózg. Front Neurosci. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG i in. Spożycie szczepu Lactobacillus reguluje zachowanie emocjonalne i ekspresję centralnego receptora GABA u myszy poprzez nerw błędny. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X i in. Działanie przeciwlękowe Bifidobacterium longum NCC3001 obejmuje szlaki nerwu błędnego służące do komunikacji jelito-mózg. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Sygnalizacja apetytu: od peptydów jelitowych i nerwów jelitowych do mózgu. Zachowanie Physiola. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Odpowiedzi nerwu aferentnego na kwasy tłuszczowe o różnej długości łańcucha u szczura. Am J Physiol Gastrointest Wątroba Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H i in. Elektryczna stymulacja nerwu błędnego zmniejszyła zapalenie układu nerwowego u myszy wywołane lipopolisacharydem. J Infamm (Londyn). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modulacja mikrogleju poprzez zewnętrzną stymulację nerwu błędnego w mysim modelu choroby Alzheimera. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S i in. Podjednostka alfa7 nikotynowego receptora acetylocholiny jest niezbędnym regulatorem stanu zapalnego. Natura. 2003;421(6921):384–8.
64. Biskup GM, Robinson SR. Hipoteza amyloidu: pozwolić uśpionym dogmatom kłamać? Starzenie się neurobioli. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Biskup GM. Abeta jako biofokulant: implikacje dla hipotezy amyloidowej choroby Alzheimera. Starzenie się neurobioli. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Wpływ wieku, fenotypu apolipoproteiny E i płci na stężenie amyloidu- (A) 40, A 42, apolipoproteiny E i transtyretyny w ludzkim mózgu płyn. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y i in. Białko amyloidowe w osoczu pacjentów ze sporadyczną chorobą Alzheimera. J. Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Zmiany neuropatologiczne w chorobie Alzheimera u osób w podeszłym wieku z prawidłowymi funkcjami poznawczymi. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E i in. HSV-1 promuje fosforylację APP za pośrednictwem Ca2+- i akumulację A w neuronach kory mózgowej szczura. Starzenie się neurobioli. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Wirus opryszczki pospolitej typu I indukuje akumulację wewnątrzkomórkowego amyloidu w przedziałach autofagicznych i hamowanie szlaku nieamyloidogennego w ludzkich komórkach nerwiaka niedojrzałego. Starzenie się neurobioli. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Zakażenie wirusem opryszczki pospolitej typu 2 indukuje markery neurodegeneracji podobne do AD w ludzkich komórkach nerwiaka niedojrzałego. Starzenie się neurobioli. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA i in. Wykrywanie agregatów beta amyloidu w mózgu myszy BALB/c po zakażeniu Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropatol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R i in. Odkładanie się beta-amyloidu i zmiany typu Alzheimera wywołane przez krętki Borrelia. Starzenie się neurobioli. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M i in. Zapalenie przyzębia wywołane infekcją bakteryjną zaostrza objawy choroby Alzheimera u myszy transgenicznych. Mech starzenia NPJ Dis. 2017;3:15.
75. Woźniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. DNA wirusa opryszczki pospolitej typu 1 znajduje się w płytkach amyloidowych choroby Alzheimera. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Dlaczego peptyd A choroby Alzheimera ma podobieństwo strukturalne z peptydami przeciwdrobnoustrojowymi? Komunalny Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J i in. Peptyd amyloidowy chroni przed infekcją bakteryjną w mysich i robakowych modelach choroby Alzheimera. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Płyta CD z łączem. Czy istnieje mikrobiom mózgu? Spostrzeżenia neurologiczne. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL i in. Populacje drobnoustrojów mózgu u chorych na HIV/AIDS: -proteobakterie dominują niezależnie od stanu odporności gospodarza. PLOS JEDEN. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infekcja grzybów i bakterii w tkance mózgowej osób starszych i pacjentów z chorobą Alzheimera. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Cząsteczki bakterii Gram-ujemnych związane z patologią choroby Alzheimera. Neurologia. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A i in. Porphyromonas gingivalis w mózgach choroby Alzheimera: dowody na przyczynowość choroby i leczenie drobnocząsteczkowymi inhibitorami. Adw. nauk. 2019;5(1):eau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotyki i prebiotyki w zdrowiu i chorobie jelit: od biologii do kliniki. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotyki na chorobę Alzheimera: przegląd systematyczny. Składniki odżywcze. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Wpływ suplementacji probiotykami na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe w mysim modelu choroby Alzheimera AppNL-GF. J. Choroba Alzheimera. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S i in. Modele myszy z pojedynczą aplikacją i chorobą Alzheimera. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M i in. Probiotyk Bifidobacterium breve zapobiega upośledzeniu pamięci poprzez zmniejszenie zarówno wytwarzania amyloidu, jak i aktywacji mikrogleju u myszy z nokautem APP. J. Choroba Alzheimera. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A i in. Potencjał terapeutyczny szczepów Bifidobacterium breve A1 w zapobieganiu zaburzeniom funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. Republika Naukowa 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Kuracja probiotyczna poprawia zaburzoną wydajność poznawczą przestrzenną i przywraca plastyczność synaptyczną w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera. Zachowaj mózg Res. 2019;376:112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C i in. Modulacja mikroflory przeciwdziała postępowi choroby Alzheimera, wpływając na proteolizę neuronów i poziom hormonów jelitowych w osoczu. Republika Naukowa 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S i in. Preparat probiotyczny SLAB51 aktywuje szlak SIRT1, promując działanie przeciwutleniające i neuroprotekcyjne w modelu myszy z AD. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R i in. Potrójnie transgeniczny model choroby Alzheimera z blaszkami i splotami: wewnątrzkomórkowa Abeta i dysfunkcja synaptyczna. Neuron. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M i in. Ćwiczenia i probiotyki łagodzą rozwój choroby Alzheimera u myszy transgenicznych: rola mikrobiomu. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reguluje mikroflorę jelitową w celu łagodzenia choroby Alzheimera w mysim modelu APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X i in. Mannan-oligosacharyd łagodzi zaburzenia poznawcze i behawioralne w mysim modelu choroby Alzheimera 5xFAD poprzez regulację osi mikroflora jelitowa-mózg. Odporność na zachowanie mózgu. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR i in. Wpływ suplementacji probiotykami na funkcje poznawcze i stan metaboliczny w chorobie Alzheimera: randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane badanie. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A i in. Czy stopień zaawansowania choroby Alzheimera wpływa na jej wrażliwość na modyfikację mikroflory jelitowej? podwójnie ślepe badanie kliniczne. Przedni Neurol. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T i in. Probiotyczne Bifidobacterium breve w poprawie funkcji poznawczych u osób starszych z podejrzeniem łagodnych zaburzeń poznawczych: randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. J. Choroba Alzheimera. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E i in. Współsuplementacja probiotyków i selenu oraz wpływ na stan kliniczny, metaboliczny i genetyczny w chorobie Alzheimera: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Skuteczność probiotyków na funkcje poznawcze oraz biomarkery stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego u dorosłych z chorobą Alzheimera lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi - metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Starzenie się (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
