Przyczyna zakaźna i zapobieganie zespołowi Downa i chorobie Alzheimera

Leslie C. Norins i inni

Abstrakcyjny

Postępy w medycynie i związany z tym wzrost długowieczności ujawniły nieoczekiwane i zaskakujące zjawisko: z wiekiem osoby z zespołem Downa są bardziej narażone na rozwójChoroba Alzheimerachoroba. Pojawia się również w nich wcześniej niż zwykle w klasycznych przypadkach. Istnieje również coraz więcej dowodów sugerujących, że podstawową przyczynąChoroba Alzheimerachorobato zakażenie drobnoustrojami wirusowymi, bakteryjnymi lub pasożytniczymi (np. wirus opryszczki pospolitej, Toxoplasma gondii i inne). Powszechnie przyjmuje się, że przyczyną zespołu Downa jest „trisomia 21”, ale jego podstawowa przyczyna jest nieznana. Przypuszczam, że sam zespół Downa jest powodowany przez drobnoustroje zdolne do choroby Alzheimera, po których u niektórych podatnych osób następujeChoroba Alzheimera chorobai obie choroby postępują razem. Zrozumienie związku między zespołem Downa,Choroba Alzheimerachoroba, a infekcje mogą być krytycznym krokiem w kierunku zapobiegania obu chorobom.

Słowa kluczowe: Choroba Alzheimera, zespół Downa, czynniki zakaźne, patogeny, podatność

Anti Alzheimer's disease (8)

Kliknij, aby uzyskać więcej informacji o Cistanche na chorobę Alzheimera

Wstęp

Choroba Alzheimerachoroba(AD), odpowiada za 60-80 procent demencji u seniorów (w wieku 65 lat i starszych), a zespół Downa (DS) jest najczęstszym zaburzeniem chromosomalnym u dzieci. Oba mają poważne konsekwencje dla dotkniętych osób. W Stanach Zjednoczonych DS dotyka około 8 na każde 10 000 urodzeń żywych [1]. Na całym świecie 44 miliony ludzi rozwinęło AD lub pokrewną formę demencji [2]. Jednak do tej pory nie ma żadnego środka zapobiegawczego ani lekarstwa na żaden stan.

Lepsza opieka medyczna w ostatnich dziesięcioleciach umożliwiła dzieciom z ZD żyć dłużej niż te na początku XX wieku. Jednak ta dodatkowa długowieczność ujawniła nieoczekiwane i zaskakujące zjawisko. Po 30 latach rozwija się 50% lub więcej osób z ZDChoroba Alzheimera choroba(DS-AD), a w wieku 60 lat u co najmniej 70 procent rozwinie się choroba [3]. Sugeruje to, że prawdopodobnie istnieje jakiś związek lub związek między DS a AD, ale dokładnie to, co do tej pory umknęło wykryciu [4].

Hipoteza

Moja hipoteza jest taka, że infekcje wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze są odpowiedzialne zarówno za DS, jak i AD, a ponadto przewiduję, że jeśli można je wcześnie wyeliminować, można zapobiec obu stanom.

Pięć głównych elementów tych twierdzeń to (a) neurodegeneracja w DS-AD jest prawie identyczna jak w klasycznej AD, (b) patogeny (wirusy, bakterie i pasożyty) są coraz częściej podejrzewane o udział w AD, (c ) czynniki zakaźne nabyte we wczesnym okresie życia mogą pozornie zniknąć, ale pojawić się po latach jako choroba inna niż początkowa, (d) niektóre czynniki zakaźne lub reakcje immunologiczne przeciwko nim są wykrywane na wyższym niż oczekiwany poziomie u dzieci ZD lub ich matki oraz (e) drobnoustroje mogą powodować zmiany w chromosomach.

Neurodegeneracja w DS-AD jest prawie identyczna jak w klasycznej AD

Badania pośmiertne mózgów w ZD i AD ujawniają krytyczne podobieństwa patologiczne, szczególnie w odniesieniu do amyloidu- (A). Białko A odgrywa kluczową rolę w progresji AD. W rzeczywistości hipoteza kaskady amyloidowej była dominującą teorią stojącą za rozwojem AD [5]. Białko A powstaje z większego białka prekursorowego amyloidu (APP). Co ważne, gen APP znajduje się na chromosomie 21, a cechą charakterystyczną DS jest dodatkowa kopia tego chromosomu (znana również jako trisomia 21). Chociaż gen APP może nie występować w regionie krytycznym DS, nadal istnieje dodatkowa kopia genu. Być może dlatego białka A zaczynają gromadzić się wcześniej u osób z ZD [6].

A znajduje się w blaszkach zewnątrzkomórkowych i ścianach naczyń krwionośnych zarówno u pacjentów z ZD, jak i AD, przy czym u pacjentów z ZD nagromadzenie A występuje we wcześniejszym okresie życia [7]. Pacjenci z ZD i AD mają podobnie podwyższony poziom białek związanych z płytkami oraz podobny rozkład płytek i splątków neurofibrylarnych, z większą gęstością u pacjentów z ZD [8]. Strukturalnie białko A znalezione w AD jest prawie identyczne z tym znalezionym w DS [9].

Coraz częściej podejrzewa się, że patogeny odgrywają rolę w AD

Zgłaszane drobnoustroje znajdujące się w mózgu pacjentów z AD obejmują wirus opryszczki pospolitej (HSV) [10,11], krętki [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], pasożytniczy pierwotniak Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori i inne z tego rodzaju [21,22] oraz priony [23,24]. Wykazano również wzrost liczby bakterii jamy ustnej związanych z chorobami przyzębia (Fusobacterium nucleatum i Prevotella intermedia) u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną [25].

HSV stanowi przekonujący przykład teorii czynnika zakaźnego AD. Istnieje ponad sto publikacji związanych z tym wirusem z demencją, np. [26-28]. W retrospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 33 448 pacjentów stwierdzono 2,5--krotne zwiększenie ryzyka rozwoju otępienia u pacjentów z zakażeniami HSV-1 lub HSV-2 oraz zmniejszenie ryzyka otępienia wiązało się ze stosowaniem leków przeciwopryszczkowych w leczeniu tych zakażeń [29]. Dodatkowo w badaniu z udziałem 229 594 osób pacjenci z półpaścem mieli o 12% wyższe ryzyko otępienia niż grupa kontrolna, podczas gdy pacjenci leczeni lekami przeciwwirusowymi mieli o 24% niższe ryzyko otępienia [30].

Anti Alzheimer's disease (7)

Choroby pojawiające się w późniejszym życiu mogą być spowodowane inwazją organizmów wiele lat wcześniej

Powszechnie wiadomo, że pewne organizmy nabyte we wczesnym okresie życia początkowo pojawiają się jako jedna dolegliwość, ale dekady później ponownie ujawniają się jako inny stan. Dobrze znanym tego przykładem jest varicella-zoster; ospa wietrzna u młodocianych pozornie samoleczy się, staje się niewidocznie utajona w nerwach, a po latach powoduje półpasiec u tej samej osoby, teraz w podeszłym wieku. Treponema pallidum, po pierwszym zakażeniu młodego dorosłego, powoduje wrzód skórny i wtórną wysypkę, ale następnie staje się utajony, czasami pojawiając się kilkadziesiąt lat później jako uszkadzająca kiła nerwowa [31].

Inną infekcją występującą w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie jest wrodzony cytomegalowirus (CMV) [32]. Podczas gdy wiele osób pozostaje bezobjawowych przez całe życie, przewlekłe, a czasem poważne problemy zdrowotne rozwijają się u około jednej na pięć osób, które są nosicielami tego organizmu [32,33]. Podobnie pasożytniczy pierwotniak Toxoplasma gondii, który zaraża jedną trzecią populacji w krajach rozwiniętych, często przebiega bezobjawowo, ale może zostać przeniesiony z matki na płód (toksoplazmoza wrodzona) w trakcie lub tuż przed ciążą, potencjalnie powodując poronienie (lub urodzenie martwego dziecka) lub poważne problemy wzrokowe, słuchowe, motoryczne, poznawcze, wzrokowe lub słuchowe u dziecka [18, 34].

Przenoszenie czynników zakaźnych może rozpocząć się już w momencie poczęcia lub nawet wcześniej. W ludzkim nasieniu lub plemnikach znaleziono dwadzieścia siedem wirusów wywołujących wiremię, z których niektóre mogą powodować ostre infekcje (np. wirusy Zika i Ebola), a inne mogą powodować utajone lub przewlekłe infekcje (np. CMV i HIV) [35] ]. Wirus Zika może powodować wrodzoną małogłowie, która może się zarazić po urodzeniu. Inne wirusy, takie jak zapalenie wątroby typu B, C, HPV i HIV, również mogą być przenoszone na płód [35]. Należy pamiętać, że nie wszystkie czynniki zakaźne podejrzewane o odgrywanie przyczynowej roli w rozwoju AD, takie jak HSV-1 i P. gingivalis, są nabywane w dzieciństwie. Jednak infekcje, ogólnie rzecz biorąc, pozostają czynnikiem ryzyka AD, a te infekcje w dzieciństwie mogą się nasilać, gdy pojawiają się ponownie dzięki dodatkowej kopii genu APP odpowiedzialnego za wytwarzanie białek beta-amyloidowych na chromosomie 21.

Dzieci ZD i ich matki mają dowody na obecność pewnych czynników zakaźnych

Wirus HSV-1 został wykryty w mózgu pacjentów z ZD [36]. Warto jednak zauważyć w tym badaniu, że przeciwciała wirusowe są również wykrywane w kontrolach. Osoby z ZD często mają również wyższe miana przeciwciał przeciwko wirusowi Epsteina-Barra niż dzieci z grupy kontrolnej [37]. W innym badaniu z udziałem 19 osób z ZD ze zmianami przyzębia, pobieranie próbek poddziąsłowych wykazało, że 32% było nosicielami wirusa Epstein-Barr typu 1, 26% miało CMV, 16% miało HSV, a 11% miało koinfekcję wirusową [38].

W badaniu oceniającym poziom przeciwciał IgM i IgG przeciwko Toxoplasma u 120 dzieci z zaburzeniami neurologicznymi w porównaniu ze 120 zdrowymi dziećmi z grupy kontrolnej, dzieci z ZD miały statystycznie istotny wzrost seropozytywności IgG i IgM przeciwko Toxoplasma [39]. W innym badaniu zbadano surowicę pobraną od 53 matek dzieci ZD i 154 matek zdrowych dzieci z grupy kontrolnej w okresie ciąży lub porodu; tutaj przeciwciała IgG przeciwko HSV-2 były istotnie wyższe u matek dzieci z ZD w porównaniu z matkami zdrowych dzieci z grupy kontrolnej [40]. Chociaż nie są ostateczne, wyniki te mogą wskazywać, że HSV-2 (lub inne wirusy) mogą być przenoszone z matek na dzieci i powodować trisomię 21, szczególnie jeśli osoba z trisomią 21 (a tym samym DS) ma szczególną podatność do patogenu.

Jedna metoda badania drobnoustrojów (bakterii i grzybów) w próbce, sekwencjonowanie 16S rRNA, została przeprowadzona w celu zbadania mikroflory jelitowej osobników ZD w porównaniu z kontrolami. W małym badaniu osób z ZD zgłoszono aberracje, szczególnie w tym obfitość Parasporobacterium, Veillonellaceae i Sutterella, z których ta ostatnia jest istotnie skorelowana z całkowitą punktacją Aberrant Behaviour Checklist (ABC), wskazującą na potencjalną rolę w tym rodzaj w zachowaniu [41]. Co ciekawe, stwierdzono również, że Sutterella występuje w różnym stopniu u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną [42].

Czynniki zakaźne mogą wpływać na chromosomy

Gdy wirusy zostaną wrodzone, mogą również powodować aberracje chromosomowe. Ludzkie wirusy, po zakażeniu gospodarza, mogą zintegrować swój genom z chromosomami tej osoby [43]. Może to nastąpić przypadkowo lub jako część cyklu życiowego wirusa, potencjalnie prowadząc do długotrwałego przetrwania, jak również szkodliwego wpływu na komórki gospodarza. Jednym z takich wirusów powodujących pęknięcia DNA jest CMV [44]. Dodatkowo CMV może infekować komórki płodu, wywołując aberracje chromosomowe, które prowadzą do wad wrodzonych [45]. Chromosomy pacjentów z ZD również wydają się być bardziej wrażliwe na pękanie niż chromosomy osób kontrolnych po zakażeniu ospą wietrzną/półpaścem [46].

Jednym z najlepiej znanych przypadków integracji wirusa z chromosomami gospodarza jest ludzki wirus opryszczki 6 (HHV-6) [43]. Badania sugerują, że co najmniej 90 procent dzieci jest zarażonych HHV-6 przed ukończeniem 2. roku życia [47]. Wirusowy DNA HHV-6 może nawet przejść przez linię zarodkową; w rzeczywistości około jeden procent ludzi w USA ma DNA wirusa HHV-6 zintegrowane z ich chromosomami, szczególnie w obrębie telomerów [48]. Zintegrowane genomy mogą później ujawnić się jako funkcjonalne wirusy zakaźne w gospodarzu i mają również związek z zapaleniem mózgu, stwardnieniem rozsianym, kardiomiopatią idiopatyczną, zapaleniem mięśnia sercowego i padaczką przyśrodkowego płata skroniowego [48].

Jeden z typów HHV-6, HHV-6A, został również wskazany w rozregulowaniu autofagii zarówno w neuronach, jak i komórkach gwiaździaka, co powiązano ze zwiększoną produkcją białka A oraz białka tau hiperfosforylacja, obie związane z patofizjologią AZS [49]. Jeśli HHV-6 lub inny wirus zostanie zintegrowany z chromosomem 21 u dzieci z ZD, może pojawić się wiele lat później i wywołać AD. Tak więc drobnoustroje i patogeny, takie jak HHV-6, mogą zarówno wyzwalać trisomię 21, jak i pojawiać się później jako czynnik sprawczy w DS-AD.

Dyskusja

Pojawienie się AD u tak wielu starzejących się osób z ZD jest niepokojące. Ale to także wyzwanie badawcze. Czy niektóre odpowiedzi na przyczynę AD-DS mogą ujawnić podstawową przyczynę klasycznej AD u seniorów? A może nawet naświetlić plastyczną podstawową przyczynę samej Trisomii 21? Niestety, dotychczasowe śledztwa są stosunkowo nieliczne.

Odkrycie dodatkowego chromosomu wskazującego na trisomię 21 było ważnym odkryciem i pomocą diagnostyczną. Przyciągnęło to wiele uwagi i rozgłosu i często mówi się, że jest „przyczyną” DS. Jednak nadal nie ma jasnego zrozumienia, w jaki sposób ta aberracja chromosomowa przekłada się na oznaki i objawy samego DS. Badacze doskonale zdają sobie sprawę, że korelacja nie równa się przyczynowości. Tak więc, pomimo swojej sławy, sama trisomia 21. chromosomu może nie być pierwotną przyczyną ZD. Jak dotąd udowodniono, że jest to cenny marker laboratoryjny o intrygujących właściwościach.

Obszerna analiza mikroflory, która odróżnia osoby z ZD od normalnych kontroli, byłaby prawdopodobnie bardzo pouczająca. Sekwencjonowanie metagenomiczne, które wykrywa pełne spektrum drobnoustrojów, w tym bakterie, wirusy, grzyby i pasożyty znajdujące się w jednej próbce, byłoby bardzo przydatne w tym zastosowaniu [50]. O ile mi wiadomo, nie było to wcześniej stosowane.

Istnieje wiele innych badań eksperymentalnych, które mogą poprzeć tę hipotezę. Na przykład sekwencjonowanie DNA można przeprowadzić w DS i kontrolach we wczesnym okresie życia, aby zbadać, czy obecne jest wirusowe DNA. Pomocne byłoby również wykorzystanie modeli zwierzęcych do tej hipotezy. W szczególności może dostarczyć bezpośrednich dowodów przyczynowych na to, że wirusy mogą wywoływać DS, co jest trudne, jeśli nie niemożliwe, w przypadku ludzi i danych klinicznych. Są to obszary badań nadające się do eksploracji. Interesujące jest również to, że wraz z wiekiem kobiety zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia trisomii 21 u swoich dzieci [51], co może być spowodowane zwiększoną ekspozycją na patogeny. To również można by zbadać w warunkach badawczych.

Jednym z ograniczeń obecnej hipotezy jest to, że aberracje DNA wywołane przez wirusy nie były bezpośrednio obserwowane na chromosomie 21. Przyszłe badania byłyby pomocne w ustaleniu w modelach komórkowych, czy wirusy lub drobnoustroje związane z rozwojem AD mogą powodować aberracje chromosomowe, w szczególności na chromosom 21. Jeśli czynnik zakaźny jest rzeczywiście zaangażowany w generowanie trisomii 21, a później prawdopodobnie DS-AD, mogą istnieć już dostępne skuteczne środki zapobiegawcze. Niektóre z takich środków zapobiegawczych opisałem w innym miejscu [52].

Wszystkie te obszary wymagają dalszej oceny i badań. Podejrzenie, że czynnik zakaźny jest prawdopodobnie zaangażowany w rozwój DS i AD, otwiera drzwi do zbadania możliwych środków zapobiegawczych i terapii.

Deklaracja Konkurencyjnego Interesu

Autorzy deklarują, że nie znają sprzecznych interesów finansowych ani osobistych relacji, które mogłyby mieć wpływ na pracę opisaną w tym artykule.

Ujawnienie wsparcia
Dr Norins jest założycielem i dyrektorem Alzheimer's Germ Quest, organizacji charytatywnej z siedzibą na Florydzie, która zachęca do głębszego zbadania możliwej roli drobnoustrojów wChoroba Alzheimerachoroba. Jest niezależna, samofinansująca się i nie poszukuje ani nie przyjmuje darowizn z zewnątrz. Nie prowadzi działalności komercyjnej ani interakcji z przemysłem farmaceutycznym.

Anti Alzheimer's disease (2)