Receptor relaksyny-3, RXFP3, jest modulatorem chorób związanych ze starzeniem

Abstrakcyjny:Podczasproces starzenianasz organizm staje się mniej przygotowany do radzenia sobie z nimkomórkowystres, w wynikuwzrost nienaprawionych szkód. Powoduje to różne stopnie upośledzeniafunkcjonalność izwiększone ryzyko śmiertelności. Jeden znajskuteczniejsze strategie przeciwstarzenioweobejmuje interwencje, którepołączyć jednoczesne wsparcie neurometabolicznezrozszerzone DNAochrona przed uszkodzeniem/naprawa. Rozsądny wydaje się więc rozwójstrategie terapeutyczneten celtakie kombinatoryczne podejście. Badania wykazały, że czynnik ADP-rybozylacji (ARF) GTPazyBiałko aktywujące GIT2 (GIT2) działa jako białko zwornikowe wproces starzenia. GIT2 może kontrolowaćZarównonaprawa DNAImetabolizm glukozy. Poprzezna żywoanaliz współregulacji stwierdzono, żeGIT2 tworzy ścisły związek oparty na koekspresji z receptorem relaksyny -3 (RXFP3). KomórkowyNa ekspresję RXFP3 ma bezpośredni wpływuszkodzenie DNAIstres oksydacyjny. Nadekspresja lubstymulacja tego receptora przez jego endogenny ligand relaksynę 3 (RLN3) może regulować uszkodzenia DNAprocesy reagowania i naprawy. Co ciekawe, RLN3 jest peptydem podobnym do insuliny i wykazano, że tak jestkontrolować wiele choróbprocesy związane zmechanizmy starzenia, e.g., niepokój, depresja, pamięćdysfunkcja, apetyt,Imechanizmy antyapoptotyczne. Tutaj omawiamy mechanizmy molekularneleżące u podstaw różnych ról sygnalizacji RXFP3/RLN3 w starzeniu się i zaburzeniach związanych z wiekiem.

Słowa kluczowe:receptor peptydowy 3 z rodziny relaksyny;starzenie się; Receptory sprzężone z białkiem G; DNA; szkoda;GIT2

Kliknij tutaj, aby kupić produkty przeciwstarzeniowe Cistanche na sprzedaż

1. Wstęp

Starzenie się jest prawdopodobnie jednym z najbardziej złożonych procesów biologii molekularnej. GłównymOrganizmy eukariotyczne podlegają procesowi starzenia w miarę postępującego poziomu komórek iuszkodzenia tkanek kumulują się przez całe życie organizmu. Choć zdumiewająco złożony,starzenie się można zdekonstruować jako proces biologii molekularnej, aby ujawnić szereg podstawowychfunkcje, które reprezentują spójną sygnaturę, która nadaje się do potencjalnego ogólnegointerwencje apeutyczne. W tym celu znaczne badania sugerują, że poprzezukierunkowanie na te kluczowe cechy sygnatury może być wykonalną zdolnością do kontrolowania procesu starzeniabyć zaprojektowanym. Tutaj omawiamy, w jaki sposób taki nowy cel mógł zostać niedawno zidentyfikowany.

1.1. Starzenie się i zaburzenia związane ze starzeniem się

Wzrost populacji osób starszych na świecie spowodował wzrost częstości występowaniaprzewlekłych stanów chorobowych związanych ze starzeniem, takich jak zaburzenia neurodegeneracyjne (np.choroba Alzheimera (AD)), choroby układu krążenia, zapalenie stawów, przewlekła choroba nerek iCukrzyca typu II (T2DM) [1]. Starzenie się jest degradującym procesem neurometabolicznymwpływa na każdy narząd i napędza rozwój wielu chorób. Starzenie się jestzłożony proces wieloczynnikowy i chociaż niektóre czynniki mogą być wyjątkowedla każdej osoby istnieje wiele wspólnych czynników etiologicznych w populacjach [1,2]. Starzenie charakteryzuje się nagromadzeniem uszkodzeń molekularnych, powodujących postępującą utratęoptymalnej funkcji organizmu, ostatecznie prowadząc do dysfunkcji ogólnoustrojowych i śmierci [1,3].

Starzenie się i wiele zaburzeń związanych ze starzeniem wiąże się z zaburzoną równowagą energetyczną [3]. Rejwykazano regulację metabolizmu glukozy poprzez kanoniczny system insulinotropowybyć kluczowym regulatorem tempa starzenia [4]. Zmiana kontrolowania energii lubganelle i znaczne zmniejszenie wychwytu glukozy są oznaką dysfunkcji metabolicznej.W chwilach stresu lub chwilowego wyczerpania zapasów glukozy, komórkowy metabolizm energetycznyodruchowo przełączy się z metabolizmu glukozy na tłuszcz lub białko, aby zapewnić energięprodukcja. Ta zmiana metaboliczna może powodować stres oksydacyjny [5], jako ich katabolizmalternatywne źródła energii są mniej wydajne energetycznie i dają niższe ATP. Harman za darmoteoria stresu rodnikowego/oksydacyjnego przewiduje, że fizjologiczne żelazo i inne metale worganizmu powodują akumulację reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach, jako produkt uboczny normalnego funkcjonowaniareakcje redoks. ROS są zasadniczo produktami ubocznymi różnych zaangażowanych szlakóww metabolizmie tlenowym. Nagromadzenie stresu oksydacyjnego jest jednym z najbardziejrealistyczne hipotezy starzenia i chorób neurodegeneracyjnych [1]. Ten stres oksydacyjny wskręt może spowodować uszkodzenie DNA w postaci pęknięć dwuniciowych (DSB). Podczas gdy DNAfunkcje procesu naprawy uszkodzeń (DDR) w celu naprawy tych DSB, jest to dobrze ugruntowanez wiekiem DDR ulega osłabieniu i nie może już optymalnie pełnić tej funkcji. To prowadzido indukcji mutacji i/lub aberracji chromosomowych, które z kolei mogą powodowaćśmierć komórki, a w skrajnych przypadkach raka i zaburzenia neurodegeneracyjne [2]. Ze starzeniemistnieje zmniejszona zdolność radzenia sobie ze stresem komórkowym, co powoduje, że organizm staje się większypodatne na różne patologie6]. Centralny układ nerwowy (OUN), w składzietkanki postmitotycznej, jest głęboko dotknięty niedoborami DDR. Dysfunkcja DDR wdojrzałe tkanki nerwowe są związane zarówno z przedwczesnym starzeniem się, jak i chorobami neurodegeneracyjnymi,takie jak AD [7]. 

Starzenie się jako naturalny proces patologiczny rozwija się powoli i jest koordynowane przezinterakcja wielu systemów sygnalizacyjnych w kilku tkankach somatycznych. Ta złożonośćsprawia, że ​​proces terapeutyczny jest trudny do ukierunkowania. Chadwicka i in. [2] zademonstrowanoże takie złożone systemy posiadają pewien stopień organizacji, z pewnymi białkamiposiadające większą funkcję sieci regulacyjnej niż inne. Są to tzw„klucze” (alternatywnie określane jako „piasty”). Celowanie w te białka ułatwia regulacjętych złożonych zaburzeń, w przeciwieństwie do kontrolowania procesu w każdym punkcie molekularnym. Jedentakim niedawno zidentyfikowanym kamieniem kluczowym jest GIT2 (oddziaływanie kinazy receptora sprzężonego z białkiem Gtranskrypt 2), białko aktywujące GTPazę czynnika ADP-rybozylacji (Arf-GAP) i klasaBiałko oddziałujące z receptorem sprzężonym z białkiem G (GPCR) [2,8,9]. GIT2 został zidentyfikowany jakoważne białko związane z kilkoma aspektami procesu starzenia się poprzez ukrytą semantykęindeksowanie (LSI). Ponieważ GIT2 jest potencjalnie ważnym kamieniem węgielnym w starzeniu się, może to reprezentowaćkluczowy cel terapeutyczny. Jednak kanonicznymi celami terapeutycznymi są receptory jonowekanały, kinazy i fosfatazy, stąd GIT2, będąc białkiem rusztowania, niestanowią skuteczny cel do podania leku [10]. Niedawno wykazano, że dodatkowoGPCR mogą regulować zdarzenia związane z metabolizmem komórek pośrednich, takie jak mobilizacja wapniarównież skutecznie regulują profile ekspresji wielu białek sygnałowych poprzez wolniejszemodalności sygnalizacji poza tradycyjnymi funkcjami zależnymi od białka G [11]. Tensugeruje, że GPCR można wykorzystać do regulacji ekspresji określonych białek sygnałowych,w celu poprawy aktywności terapeutycznej [1,9]. GPCR są również interesującymi kandydatami na leki ze względu naich duża różnorodność, celowość i udział w prawie każdym procesie fizjologicznym.Nasze trwające badania wykazały również, że funkcje sygnalizacyjne tych receptorówsą znacznie bardziej zniuansowane niż wcześniej konceptualizowano [2,10]. Ta złożoność sygnalizacjiułatwia tworzenie nowych, selektywnych względem sygnału leków GPCR. poprzednie badania,użycie myszy z nokautem GIT2 (KO) do zbadania zależności ekspresji w kontekściestarzenia metabolicznego, zidentyfikowali konsekwentnie obniżoną regulację GPCR, rodzinę relaksynyreceptor peptydowy 3 (RXFP3) w ośrodkowym układzie nerwowym, trzustce i wątrobie [10]. Stowarzyszenie to zatemsugeruje być może, że GIT2 może działać jako nowy adapter sygnalizacyjny specyficzny dla starzenia sięreceptor RXFP3.

1.2. Receptor peptydowy z rodziny relaksyny 3

RXFP3, wcześniej znany jako GPCR135, został odorfanizowany poprzez identyfikacjęjego endogennego ligandu relaksyny -3 (RLN3), znanego również jako peptyd insulinopodobny 7 (INSL7).Ten receptor podobny do rodopsyny klasy A wraz z rodziną peptydów relaksyny i ichreceptory, jest gałęzią nadrodziny insuliny, która składa się z insuliny i insulinopodobnychczynnik wzrostu 1 i 2 (IGF1 i -2) [12]. Receptor ten, pierwotnie nazwany SALPR(receptor peptydowy podobny do somatostatyny i angiotensyny [13]), wyraża się przede wszystkim wośrodkowy układ nerwowy [14–16]. Obecnie rodzina relaksin GPCR składa się z czterech członków, tj. RXFP1-4. W przeciwieństwie do RXFP1 i RXFP2, RXFP3 i blisko spokrewniony członek rodziny RXFP4para do G i, powodując hamowanie produkcji cAMP przez wrażliwe na toksynę krztuścamechanizm [12]. RXFP3 i RXFP4 również przypominają się strukturą, gdzie obasą klasycznymi receptorami peptydowymi typu I z krótkimi domenami na końcu aminowym (N) i jednym i drugimsą ewolucyjnie spokrewnione z receptorami somatostatyny i angiotensyny. Ponadtoendogennymi ligandami dla tych dwóch receptorów są RLN3 i insulinopodobny peptyd 5 (INSL5),odpowiednio, które odgrywają rolę w sygnalizacji neuroendokrynnej [17]. 

Chociaż RXFP3 został sklasyfikowany jako receptor podobny do rodopsyny klasy A, wydaje się, że taknie jest w całości kanonicznym GPCR podobnym do rodopsyny. Jak wyszczególnił vanGastel i in. [10], RXFP3 nie zawiera typowej domeny transbłonowej 3 (TM3) asparaginianu-argininyMotyw tyrozyny „DRY”, ale zamiast tego ma motyw treoniny-argininy-tyrozyny „TRY”. Tennaturalna odmiana tego klasycznego motywu aktywacji GPCR może wykazywać zmienioną aktywacjękinetyka stanu, ze zwiększonym poziomem aktywności konstytutywnej niezależnej od ligandu.Ponadto, wysoce konserwatywny motyw ExxxD, który jest niezbędny do wiązania RLN3, byłzidentyfikowane w drugiej domenie transbłonowej po stronie zewnątrzkomórkowej [18]. 

Peptydy relaksyny są małe (długość około 60 aminokwasów) i podobnieinsulina, mają wspólną dwudomenową strukturę z an - i -łańcuch w ich dojrzałymformularz [12]. The Wydaje się, że łańcuch - jest ważny dla powinowactwa wiązania receptor-ligand, podczas gdythe -łańcuch RLN3 jest głównie odpowiedzialny za wiązanie i aktywację RXFP3 [19]. RLN3jest ostatnio zidentyfikowanym peptydem z rodziny relaksyn, z obecnością cechy charakterystycznejMotyw wiążący relaksynę RxxxRxxI/V znaleziony w -łańcuch wszystkich peptydów relaksyny; Jednakżepozostała część sekwencji wykazuje niską homologię z innymi peptydami z rodziny relaksyn. RLN3jest jedynym przedstawicielem rodziny relaksyn z sekwencją zachowaną u różnych gatunków [20,21], i uważa się, że ten neuropeptyd jest przodkiem peptydu rodziny [20,22]. TheSystem RLN3/RXFP3 wykazuje silne oznaki koewolucji ligand-receptor, gdzieprawie wszystkie aminokwasy zostały poddane selekcji oczyszczającej dla obu genów i wykazują aniemal idealną równoległość zarówno u ssaków, jak i teleostów [23], zarówno pod względem struktury, jak i funkcji [20,23]. Teleosty posiadają dwa paralogi rln3 (rln3a i b) oraz wiele genów typu rxfp{2}}, które sąnie wszystkie są ortologiczne do ssaków RXFP3 [23]. Wykazano jednak, że wewnątrzkomórkowepętle 1 i 3 są ważne z punktu widzenia selekcji, wskazując, że duża część selekcjidla tych GPCR dotyczy sygnalizacji receptora w dół, a nie tylko selekcji liganduwiążące [23]. 

Dalsze badania funkcji tego receptora ujawniły, że RXFP3 możeodgrywają istotną rolę w kilku zaburzeniach związanych ze starzeniem się, ponieważ znaleziono związek z kilkomaoznaki starzenia, takie jak stres oksydacyjny i reakcja na uszkodzenia DNA [24], podobny dostarzejący się kamień kluczowy GIT2 [6,7]. Ponadto badania innych grup wyjaśniły możliwerole RXFP3 w reakcjach na stres [25], Lęk [26], depresja [26,27], karmienie [15,28–30], podniecenie [28] i uzależnienie od alkoholu [31]. Biorąc pod uwagę mnogość możliwych czynności fizjologicznychRXFP3, następnie ocenimy, w jaki sposób funkcjonalność RXFP3 może krzyżować się z kilkoma z nichklasyczne procesy charakterystyczne związane z procesem starzenia (ryc1)

Rysunek 1.Ludzki receptor RXFP3 funkcjonalnie przecina się z wieloma cechami starzenia. TheWielu badaczy wykazało, że receptor RXFP3 jest powiązany z sygnalizacją molekularnąpoziomie, do czynności, które stanowią wiele klasycznych cech starzenia się. W ten sposób RXFP3potencjalnie reprezentuje, w połączeniu z jego synergistycznym związkiem z adapterem sygnalizacyjnym GIT2,nowy cel terapeutyczny na poziomie systemów dla wielowymiarowego zakazu patologiiproces starzenia.

2. Przecięcie sygnalizacji RXFP3 z cechami starzenia

Podczas gdy proces starzenia jest złożoną siecią procesów biologicznych, unikalnych dla każdegoindywidualne, istnieją różne wspólne składniki molekularne procesu starzenia. Teelementy lub tak zwane „znaki starzenia się” manifestują się podczas normalnego zdrowego starzenia się,przyspieszają patologiczne starzenie się, gdy są zaostrzone, i opóźniają normalne starzenie, gdy są złagodzone [32]. López-Otín i in. [32] opisali dziewięć takich cech przyczyniających się do procesu starzenia:(1) niestabilność genomowa; (2) ścieranie telomerów; (3) zmiany epigenetyczne; (4) utrata proteostasiostra; (5) rozregulowane wykrywanie składników odżywczych; (6) dysfunkcja mitochondriów; (7) starzenie się komórek;(8) wyczerpanie komórek macierzystych; oraz (9) zmieniona komunikacja międzykomórkowa. Ze względu na nakładanie sięi równoczesne występowanie tych zmian w procesie starzenia, trudno oszacowaćwzględny wkład każdej cechy. W dalszej części omówiono udziałSystem sygnalizacji RXFP3/RLN3 w wielu procesach stanowiący podstawę kilku cech charakterystycznychzostanie opisane starzenie się.

2.1. Zaburzenia metaboliczne i mitochondrialne

Zespół metaboliczny (MetS), który obserwuje się głównie u osób w późnym wieku średnim i starszychdorosłych, charakteryzuje się opornością na insulinę i prowadzi do poważnych upośledzeń, w tym tkanki tłuszczowejlipogeneza, wadliwa synteza glikogenu i wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych. dysfunkcjaRozwój tkanki tłuszczowej wywołany przez MetS jest powszechnie uznawany za istotną cechę charakterystycznąproces starzenia [33]. Podczas gdy wiele starszych osób wydaje się utrzymywać zdrowe ciałowskaźnika masy ciała (BMI), nadal są podatne na otyłość brzuszną, co zwiększa prawdopodobieństwo jej wystąpieniarozwijanie MetS [34,35]. Ponadto związane ze starzeniem zmiany w szlakach metabolicznych idystrybucja tkanki tłuszczowej wydają się być aktywnymi uczestnikami błędnego koła, które jest możliweczynnik przyspieszający proces starzenia, a także zapoczątkowujący wiele chorób [36]. W przypadku komórkowych szlaków metabolicznych glukoza jest najczęściej wykorzystywanym źródłem energii komórkoweji jest zwykle wytwarzany ze spożywanych węglowodanów w diecie, ale można go również wytworzyćw organizmie na drodze glukoneogenezy. Glikoliza jest podstawowym mechanizmem energiigeneracji w wielu różnych komórkach i tkankach [37]. Ten proces mitochondrialny ostateczniema na celu generowanie z metabolizmu glukozy trifosforanu adenozyny (ATP) i zredukowanegodinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD). Jednak wraz z tym pozytywnym efektemenergetyki mitochondrialnej, te organelle są również głównym źródłem ROS, które mająuwikłany w jedną z najlepiej scharakteryzowanych teorii starzenia, tj. stres oksydacyjnyteoria [38,39]. ROS mogą wyrządzić szkody, nieodwracalnie wpływając na strukturę wielucząsteczki ciała, które są silnymi kontrolerami naturalnego starzenia, np. regiony telomeroweDNA [39]. 

Wykazano, że nawet niewielkie poziomy dysfunkcji metabolicznych mogą wywierać głęboki wpływwpływ na tkanki OUN [3,40,41]. Jest to prawdopodobnie spowodowane różnymi czynnikami, np. wysoką energiąwymagań OUN, w połączeniu z dużą wrażliwością postmitotycznych tkanek neuronalnychna stres metaboliczny [6,42]. Jeden z kluczowych organów odpowiedzialnych za utrzymanie sprawnościInterakcja między aktywnością neurologiczną a równowagą energetyczną to podwzgórze. Tenmała, ale istotna część mózgu jest zaangażowana w proces starzenia, ponieważ koordynuje oba procesyfunkcje obwodowe i ośrodkowe związane z funkcjonalnością neuroendokrynną, poprzezoś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) [43]. System RXFP3/RLN3 jest wysocewyrażane w różnych regionach zaangażowanych w oś HPA, takich jak jądro przykomorowe,wskazując na udział w kontroli metabolicznej [15,44–46]. Podawanie leków uwalniających kortykotropinęWykazano, że czynnik (CRF) powoduje aktywację RLN3-zawierającyneuronów w jądrze incertus, dodatkowo wspierając jego funkcjonalną rolę w osi HPA [47]. DeAdder i in. [48] wykazali, że skrawki mózgu pozbawione glukozy są bardziej widoczneśmierć i uszkodzenie komórek, podczas gdy leczenie RLN3 przywróciło te poziomy do wartości wyjściowych.Ponadto, blokując receptor za pomocą antagonisty RXFP3, B1-22R wyeliminował ten efektleczenia RLN3. Ponadto dodatek L-NIL, inhibitora NOSII, częściowo wyeliminowałefekt leczenia RLN3. Wskazuje to na udział syntazy NO w działaniu ochronnymfunkcja układu RLN3/RXFP3 w niedoborze glukozy [48].

W ostatnich latach stało się jasne, że jedną z nich może być dysfunkcja mitochondriówgłówne czynniki, które pozwalają zmianom metabolicznym wpływać na proces starzenia [49,50]. DlaSystem sygnalizacji RXFP3, warto zauważyć, że zidentyfikowany czynnik keystone starzeniaWykazano również, że GIT2 jest silnym regulatorem funkcjonalności mitochondriów [10,51,52]. Biorąc pod uwagę te dane, nie dziwi fakt, że naturalne mechanizmy ochronne, np. w czasach tzwstres oksydacyjny, taki jak w udarze niedokrwiennym, który obejmuje procesy mitochondrialne i oddechowena wsparcie mogą wpływać peptydy relaksyny (relaksyny-2 (RLN2) i RLN3) [53]. GIT2 mawykazano również, że jest wrażliwy na zdarzenia niedokrwienne w wielu tkankach [54]. Tym samym singielanaliza polimorfizmu nukleotydów w dużych kohortach pacjentów zidentyfikowała GIT2 jako marker, którynadaje podatność na zawał mięśnia sercowego o wczesnym początku), nadciśnienie tętnicze lub przewlekłychoroba nerek.

2.2. Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny odnosi się do braku równowagi między wytwarzaniem ROS i przeciwutleniaczy, na korzyść ROS, co prowadzi do zakłócenia sygnalizacji i kontroli redoks i ostateczniemolekularny atak oksydacyjny [55]. ROS obejmują niestabilne rodniki tlenowe (nprodniki i cząsteczki nierodnikowe, takie jak nadtlenek wodoru), które w umiarkowanych stężeniachpełnią ważne wewnątrzkomórkowe funkcje sygnalizacyjne, np. do kontroli nerwówtransmisyjne i immunologiczne procesy regulacyjne. Ponadto niski poziom stresu oksydacyjnegoprzez ROS nawet wydają się być korzystne dla organizmów. Między innymi Doonan i in. zademonstrowanoże rzeczywiście może przedłużyć żywotność drożdży iC. elegancja[56,57], wykazującrola ROS w wyzwalaniu proliferacji i przeżycia komórek w odpowiedzi na normalny streswarunki i sygnały fizjologiczne [57]. Oksydacyjna ekspozycja komórek występuje naturalnie jakoROS są stale wytwarzane podczas normalnego metabolizmu tlenowego poprzez transport elektronówłańcuch w mitochondriach, który jest nie tylko źródłem ATP, ale także RFT [58]. Jednakże,RFT nie są produkowane w sposób nieuregulowany, z typową szybkością produkcji RFTjest bardzo niski (~0,1 nM H2O2 utworzone min−1 mg−1 białko mitochondrialne, ~0,01 procenttempa metabolizmu) [56]. Niemniej jednak poziomy RFT mogą wzrosnąć w uszkodzonych lub starzejących się mitochondriachco powoduje akumulację RFT powyżej poziomu fizjologicznego [56]. kiedy ichprodukcja przekracza możliwości systemów antyoksydacyjnych, mogą one spowodować nieodwracalne skutkimolekularne uszkodzenia makrocząsteczek (np. lipidów, białek i kwasów nukleinowych) i nagromadzonerozerwanie komórek, wpływając na wiele funkcji komórkowych, co z czasem jest powiązaneze starzeniem i starzeniem się komórek [6,58]. 

Van Gastel i in. [24] zidentyfikowali dysmutazę ponadtlenkową 1 (SOD1), sirtuinę 1 (SIRT1),Ras aktywujący GTPazę i peroksiredoksyna 6 (PRDX6) wśród białek funkcjonalnieinterakcja z RXFP3, co wskazuje na rolę w odpowiedzi na stres oksydacyjny. Utrata PRDX6ekspresja była wcześniej obserwowana w starzejących się komórkach i wykazano, że zwiększa ROSprodukcja [59]. Ponadto niewielka nadekspresja RXFP3 spowodowała wzrostekspresja PRDX6, wskazująca na synergistyczną rolę w odpowiedzi na procesy starzenia i utlenianiastres [24]. Podobnie jak PRDX6, SOD1 jest również regulowany w górę z nadekspresją RXFP3 [24]. Delecja SOD1 w modelach drożdży i myszy prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego i DNAszkoda. Podwyższone stresory oksydacyjne, takie jak nadtlenek wodoru, regulują jądrolokalizacja SOD1. Proces ten jest związany z mutacją ataksji-telangiektazji(ATM)/mec1 serynowo/treoninowa kinaza białkowa (Mec1) regulacja ekspresji genów dozapobiegać uszkodzeniom DNA związanym ze stresem oksydacyjnym [60]. Podobny do SOD1, SIRT1/FoxOOś ta jest ważna dla regulacji odpowiedzi na stres metaboliczny i oksydacyjnypoprzez nadekspresję przeciwutleniaczy [61]. Wykazano również najnowsze dowodyże relaksyna-3, działając poprzez RXFP3, ma zdolność osłabiania uszkodzeń oksydacyjnychindukowane przez pozbawienie glukozy w hodowanych skrawkach mózgu, poprzez manipulacjęsystem wytwarzania tlenku azotu [48]. Specyfika tego efektu relaksyny -3 na RXFP3wykazano poprzez selektywne hamowanie poprzez działanie antagonisty RXFP3,B1-22R [48]. Podsumowując, wydaje się, że związane z RXFP3-zespoły sygnalizacyjne (częstookreślane jako niektóre receptory [10,24]) może działać jako czujnik stresu oksydacyjnego i regulowaćodpowiedź komórkowa na nie.

2.3. Uszkodzenie DNA

Sekwencja aminokwasowa RXFP3 wyświetla wiele miejsc fosforylacji dla kinazzaangażowany w DDR (tj. ATM/PRKDC w serynie 269 i 360:https://scansite4.mit.edu/, dostęp 12 kwietnia 2022 r.). To może wyjaśniać jego związek z GIT2 w starzeniu się ineurodegeneracja. Jak wspomniano, uszkodzenie DNA jest jedną z cech starzeniaproces [32]. Wykazano, że wiele zaawansowanych zaburzeń związanych ze starzeniem się jest powiązanychmutacje w białkach DDR, np. mutacja występuje w ATM powodująca ataksję-telangiektazję(NA) [62]. ATM odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności genomu i fosforylacjibiałek biorących udział w kanonicznym procesie DDR. Fosforylacja preferencyjniezachodzi na resztach seryny (S) lub treoniny (T) poprzedzonych glutaminą (Q), tzw.Motywy SQ/TQ [63]. Jest to wymagane do normalnej naprawy uszkodzeń DNA [63]. Co ciekawe,niektórzy badacze wykazali, że kinaza białkowa ATM jest czujnikiem ROS u człowiekakomórek, stwierdzając, że ATM może być bezpośrednio aktywowany przez utlenianie [64]. RXFP3 zawiera dwaMotywy SQ, co silnie sugeruje potencjalne zaangażowanie RXFP3 jako czujnikastres oksydacyjny, prowadzący do starzenia. RXFP3 zawiera również miejsce fosforylacji dla PRKDC.PRKDC wiąże się z motywami SxQ, którymi w przypadku RXFP3 x jest leucyna (L), występująca wsekwencja receptora w zewnątrzkomórkowej pętli 2. W klasycznych GPCR klasy A są to ATM i PRKDCmiejsca byłyby zlokalizowane w domenie wewnątrzkomórkowej, podczas gdy w RXFP3 się znajdująpętle zewnątrzkomórkowe. Jest jednak wysoce prawdopodobne, że w tym przypadku strony są nadal dostępnedo wewnątrzkomórkowego ATM/PRKDC. Ostatnio postawiono hipotezę, że GPCR mogą byćwstawione na lewą stronę do błon wewnątrzkomórkowych, takich jak jądro, retikulum endoplazmatyczne,lub mitochondria [65–67]. Oznaczałoby to, że pętle pozakomórkowe są dostępne dlawewnątrzkomórkowy ATM/PRKDC. Ponadto wykazano to również poprzez dostępność powierzchniowąprzewidywania topologiczne, że te trzy miejsca prawdopodobnie będą dostępne dla rozpuszczalnych hydrofilówczynniki. Wykazano również, że większość GPCR jest przechowywana wewnątrzkomórkowopęcherzyki jako rezerwa receptora dla recyklingu błony komórkowej [68] i prawdopodobnie motyw TRYzwiększa ilość wewnątrzkomórkowych zatrzymanych receptorów [69].

Oprócz miejsc fosforylacji dla ATM i PRKDC stwierdzono, że aktywacjaRXFP3, poprzez jego endogenny ligand RLN3, zwiększył fosforylację PRKDCjednocześnie powodując zmniejszenie podatności na histon H2AX (H2AX) i raka piersi typu 1fosforylacja białka (BRCA1) [24]. Fosforylacja H2AX jest jedną z pierwszychmolekularne wskaźniki uszkodzenia DNA, które można następnie naprawić poprzez działanieBRCA1. Koimmunoprecypitacja z zastosowaniem selektywnego oczyszczania powinowactwa N-końcaRXFP3 znakowany hemaglutyniną, również wskazywał na interakcję RXFP3 i aktywowanego PRKDC,podkreślając znaczenie RXFP3 w naprawie uszkodzeń DNA poprzez PRKDC [24].

2.4. Zmiany epigenetyczne

Zmiany epigenetyczne w kwasach nukleinowych są składnikiem normalnej sygnalizacji komórkowejkrajobraz. Potencjalne są zmiany wzorców profili epigenetycznych w procesie starzeniajednym z kluczowych czynników kontrolowania indywidualnych trajektorii zdrowego starzenia się [70–72]. Jako starzenie sięwiąże się ze zmienionymi epigenetycznymi mechanizmami regulacji genów, takimi jak metylacja DNA,modyfikacją histonów i przebudową chromatyny oraz niekodującymi RNA, potencjalnym środkiem terapeutycznymKontrola tych mechanizmów jest potencjalnie skuteczną strategią blokowaniagenerowanie patologicznych fenotypów starzenia. Wykazano, że stan metylacjiRXFP3 może być związany ze zmianami związanymi ze starzeniem się w kilku nowotworach, w tym endometriumi nowotwory szyjki macicy [73–75]. Wykazano również zmiany statusu metylacjidla kilku innych receptorów w odniesieniu do tych specyficznych nowotworów, np. receptor oreksyny -2 [76], Receptor chemokin CXC typu 4 [77] i purinoceptor P2X 7 [78]. Interesujące jestzauważ jednak, że w odniesieniu do roli RXFP3 w procesie starzenia, Huang et al. [79] zidentyfikowali skoordynowane zmiany w regulacji epigenetycznej RXFP3 wraz z CIDEA (śmierć komórkiaktywator CIDEA), który jest również zaangażowany w metaboliczną sygnalizację molekularną prostarzeniowązajęcia [80].

2.5. Wykrywanie składników odżywczych

Złożony i zawiły proces starzenia jest pośrednio związany z glukometabolizmemsystem. Rzeczywiście, wiele z pierwszych genów regulujących starzenie odkrytych u gatunków takich jakC. elegancjabyły prawie wszystkie związane z układem insulinotropowym [81,82]. Biorąc to pod uwagę, jest to również interesującezauważyć, że metaboliczne podłoże prawie wszystkich chorób jest teraz widoczne, demonstrująceznaczenie interwencji terapeutycznej w tych układach [83–92]. Z interwencjipunktu widzenia, proste modyfikacje stylu życia wykazały następnie ograniczenie kaloryczne(CR) może być skuteczny w kontrolowaniu układu glukometabolicznego w celu złagodzenia częstości występowaniai nasilenia chorób związanych ze starzeniem się [93–99]. Jest zatem jasne, że zdolność komórek itkanki do wykrywania źródeł paliwa dla metabolizmu energetycznego ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazyprzez całe życie [100]. Główne składniki szlaków sygnałowych wrażliwych na zmiany wDostępność składników odżywczych obejmuje insulinę, TOR (cel rapamycyny), AMPK (50 -AMP-aktywowanykinaza białkowa) oraz układ receptorów smaku słodkiego [86,101,102]. Uszkodzenia tych sygnalizacjiszlaki mogą wywoływać różne zaburzenia metaboliczne. Tym samym zakłócone funkcjonowanie AMPKmoże zmniejszać odporność komórek na stres, a także powodować rozwójinsulinooporność [103,104]. Aktywacja lub tłumienie czujników metabolicznych może wzrosnąćdługość życia różnych organizmów i poprawić wskaźniki związane ze starzeniem się ludzi [105–107].

Podczas gdy znaczna ilość wykrywania składników odżywczych jest kontrolowana bezpośrednio przez czynnikipołączone z systemem insulinotropowym, istnieje wiele innych systemów (w tym GPCR)które również regulują funkcjonalność tego paradygmatu regulującego długowieczność. W tym świetle takwarto zauważyć, że RLN3 jest peptydem podobnym do insuliny, który również okazał się być akontroler wykrywania składników odżywczych i metabolizmu katabolicznego [108–110]. Demonstracja dalszegoniuans pozycjonowania układu RXFP3, wykazano również tę regulacjęspożycia żywności wiąże się również ze zmianami psychospołecznymi, co sugeruje, że RXFP3 możedziałają jako łącznik między ogólnymi reakcjami na stres a komórkowymi mechanizmami ochronnymizwalczać szkodliwe skutki niedoboru składników odżywczych [29]. Aby dokładniej to zbadać, itinteresujące byłoby zbadanie takiej propozycji poprzez wdrożenie RXFP3wprowadzenie antagonisty lub selektywne tkankowo tłumienie lub wyciszanie ekspresji RXFP3 za pomocąkrótkiego RNA spinki do włosów lub podejść CRISPR/Cas9.

2.6. Starzenie się komórek

Choroby związane ze starzeniem są spowodowane postępującą degradacją integralnościsystemy komunikacji wewnątrz i między narządami. Proces ten wiąże się ze spadkiemsprawność systemów sygnalizacji receptorowej i narastająca niezdolność do radzenia sobie ze stresem,prowadząc do apoptozy i starzenia się komórek [111–113]. Starzenie się komórek jest procesem naturalnympodczas rozwoju embrionalnego, ale ostatnio wykazano, że jest również zaangażowany wrozwoju zaburzeń związanych ze starzeniem się i jest obecnie uważana za jedną z głównychznamiona starzenia. Postępy w molekularnym zrozumieniu złożoności sygnalizacji GPCRogromnie rozszerzyły swoje możliwości terapeutyczne [114–118]. A więc pojawiające się daneteraz sugerują zaangażowanie GPCR i ich fizycznie powiązanych białek adaptorowychrozwój starzenia się komórek [119–121]. Z udowodnioną skutecznością terapeutycznąKierowanie na GPCR, rozsądne jest teraz rozważenie GPCR jako potencjalnych platform do kontrolowaniastarzenie się komórek i zaburzenia związane ze starzeniem się. RXFP3 został funkcjonalnie powiązany zproces starzenia w kilku badaniach. Ostatnio Anckaerts i in. [122] wykazałem tointerwencje, które wywołały przedwczesne starzenie się i starzenie się mózgu (bez nadmiernej utraty komórek)w kontekście AD spowodowało znaczne zmniejszenie ekspresji zarówno RXFP3, jak i GIT2w korze zaśledzionowej. Starzejące się programy komórkowe, zwłaszcza w kontekście starzenia się, sączęsto indukowane nadmiernym obciążeniem komórek stresem oksydacyjnym. Kilka badań zostało powiązanychten szkodliwy proces do znaczącej zmiany poziomów ekspresji RXFP3 [24,123] równieżjako czynnik regulujący ROS PRDX6 [24,124]. Następnie wykazano, że PRDX6 jest akluczowy integrator programów starzenia się komórek związanych ze starzeniem [59]. 

2.7. Proteostaza/Zwłóknienie

Utrzymanie homeostazy białek komórkowych lub proteostazy wymaga dobrej koordynacjikontrola syntezy białek, fałdowania, integralności konformacyjnej i ostatecznie degradacji. Działania proteostazy koordynują te różnorodne procesy przez całe życieorganizmy [125]. Proteolityczna sieć regulatorowa zapewnia komórkom białkapotrzebują, jednocześnie minimalizując zdarzenia związane z nieprawidłowym składaniem lub agregacją, które są cechami charakterystycznymizwiązanych ze starzeniem się proteinopatii, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Huntingtonachoroba [126–130]. Obecnie jest jasne, że zdolność komórek do utrzymania proteostazy ulega zmianiespadek wraz z wiekiem, czyniąc organizm podatnym na te patologie. JedenJednym z najczęstszych następstw patologicznych zmienionej proteostazy jest dysfunkcjakompleksy podstawne (zewnątrzkomórkowa sieć macierzy glikoprotein i proteoglikanów)które mogą powodować zwłóknienie w wielu tkankach przez całe życie [41]. Biorąc pod uwagę nasze poprzedniewykazały dowody dotyczące potencjalnej aktywności przeciwstarzeniowej RXFP3 [24], to jestnic dziwnego, że wykazano, że mają elementy systemu RXFP3/RLN3działanie przeciwwłóknieniowe. Na przykład Hossain i in. [131] wykazało, że RLN3, choć działapoprzez receptor RXFP1, może zmniejszać ekspresję kolagenu w mysiej kardiomiopatiiModel. Wykazano również, że leczenie RLN3 fibroblastów serca hamowało ROSi synteza kolagenu za pośrednictwem inflamasomu w warunkach wysokiego stężenia glukozy [132]. Wponadto, w kontekście hodowanych fibroblastów serca, narażenie tych komórek na działaniestany hiperglikemiczne (predysponujące do zwłóknienia) powodują podwyższenie poziomu mRNAz RXFP3 [133]. Na podstawie tych danych jasne jest, że sygnalizacja RLN3/RXFP3 może reprezentowaćnowa droga terapeutyczna kardiomiopatii cukrzycowej [133]. 

Zapytaj o więcej:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950