Rola agonistów receptora glukagonopodobnego-1 (GLP-1 RA) w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą, część 2

GLP-1 RZS i zapalenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Powszechnie wiadomo, że zapalenie OUN odgrywa główną rolę w patofizjologii ND.82 W modelach zwierzęcych zaburzeń poznawczych związanych z cukrzycą typu 2 oraz w badaniach in vitro nad wysokim stężeniem glukozy, markery neurozapalne, takie jak IL-1, TNF- , IL-6 i MCP-1 oraz odpowiedzi zapalne, takie jak receptor Toll-like 4, cyklooksygenaza 1 (COX1), COX2, NF-κB, wspólny antygen leukocytów i indukowalna syntaza tlenku azotu zwiększone w mózgu.83-88 Wśród uczestników z demencją i patologią AD, cukrzyca typu 2 miała istotnie pozytywny związek z JNK.89

Utrata pamięci spowodowana infekcją lub zapaleniem ośrodkowego układu nerwowego wynika głównie z tego, że zapalenie może prowadzić do uszkodzenia i śmierci neuronów w mózgu, zniszczenia połączeń neuronowych i spowodować, że neurony stracą zdolność normalnego wysyłania i odbierania sygnałów. Wpłyną one na przechowywanie i odzyskiwanie pamięci, powodując utratę pamięci.

Na szczęście istnieje kilka pozytywnych kroków, które możemy podjąć, aby zapobiegać i leczyć niekorzystne skutki zapalenia ośrodkowego układu nerwowego, aby poprawić naszą pamięć.

Przede wszystkim należy zadbać o odpowiedni czas snu oraz odpowiedni harmonogram pracy i odpoczynku. Badania wykazały, że zdolność człowieka do utrzymywania i utrwalania pamięci podczas snu jest znacznie większa niż w stanie czuwania. Wystarczająca ilość snu może dać mózgowi wystarczająco dużo czasu na przetworzenie informacji zawartych w pamięci.

Po drugie, dobra dieta i zdrowy tryb życia również pozytywnie wpływają na ochronę centralnego układu nerwowego i pamięć. Jedz więcej produktów bogatych w przeciwutleniacze i kwasy tłuszczowe, takich jak ryby, warzywa i orzechy. Ponadto, aby zachować zdrowie fizyczne i psychiczne, należy trzymać się z daleka od szkodliwych substancji, takich jak tytoń, alkohol i narkotyki.

Wreszcie, centralny układ nerwowy można również wzmocnić poprzez ćwiczenia mózgu. Uczenie się nowych rzeczy, wykonywanie czynności umysłowych i gier pamięciowych itp. może ćwiczyć mózg, promować połączenia neuronowe i poprawiać zdolność pamięci.

Krótko mówiąc, zdrowie centralnego układu nerwowego jest ściśle powiązane z poprawą pamięci. Powinniśmy aktywnie działać na rzecz ochrony centralnego układu nerwowego, poprawiać pamięć, zwracać uwagę na zdrowie i ćwiczyć mózg w życiu codziennym, abyśmy mogli mieć lepszy stan fizyczny i psychiczny. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacznie poprawić naszą pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjny chiński materiał leczniczy o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnorodnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu karboksylowego, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu różnymi kanałami.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

In vitro wysoki poziom glukozy zwiększał ekspresję rodziny rekombinowanych inflammasomów NLR, markerów białka 3 zawierających domenę pirynową (NLRP3) w komórkach hipokampa.90 Poza tym zapalenie OUN jest odpowiedzią immunologiczną, w której pośredniczy mikroglej i astrocyty. Dowody wskazują, że ostre wahania poziomu glukozy powodują stres, który zmienia aktywność mikrogleju (np. aktywację zapalną lub samodegradację), co może być jednym z mechanizmów pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z cukrzycą.91 Myszy z cukrzycą wykazują również zmiany w astrocytach w hipokampie.92 ,93

Ponieważ astrocyty są ważnymi komórkami wsparcia neuronów, zmiany w astrocytach mogą pogorszyć dysfunkcję funkcji neuronów. Nasz zespół zaprojektował wcześniej model IR indukowany kwasem palmitynowym in vitro i ustalił system wspólnej hodowli neuronów, mikrogleju i astrocytów, potwierdzając, że indukowana IR aktywacja mikrogleju i wydzielanie cytokin znacznie wzrosły. Badanie to potwierdziło również, że aktywowany mikroglej może aktywować szlak NF-κB w astrocytach, aktywować astrocyty i zmniejszać wsparcie dla neuronów (dane nie pokazane). Jednakże związek między hiperglikemią a zapaleniem układu nerwowego nie jest jasno poznany. Niektórzy badacze sugerują, że dysfunkcja mitochondriów wywołana stresem oksydacyjnym stymuluje regulację w górę mitochondrialnego HSP60 i ostatecznie inicjuje wywołane cukrzycą szlaki zapalne poprzez aktywację receptorów rozpoznających wzorce.94

Wykazano, że GLP-1 RA wywiera działanie przeciwzapalne w OUN. W stanach zapalnych in vitro GLP-1 hamował wydzielanie cytokin i chemokin związanych z TNF- -w mikrogleju BV-2.95 Liraglutyd zmniejszał także aktywowany mikroglej i obciążenie astrocytów w mózgu wywołane przewlekłą chorobą zapalenie u myszy.96 Poza tym leczenie liraglutydem zapobiegało procesowi neurozapalnemu, promując wytwarzanie cząsteczek przeciwzapalnych, takich jak IL10, TGF i arginaza. 1,97 W modelu zapalenia wywołanego lipopolisacharydami (LPS), liraglutyd hamował polaryzację pro- zapalny mikroglej i sprzyjał polaryzacji przeciwzapalnego mikrogleju, zmniejszał ekspresję cytokin zapalnych i zmniejszał aktywację szlaku NF-κB.98 Podobnie eksendyna-4 zmniejszała także poziomy mRNA IL-1 i TNF- w Stymulował mikroglej LPS i znacząco osłabiał aktywację szlaku sygnałowego NF-κB.99 Przeciwzapalne działanie GLP-1 występuje także w zapaleniu układu nerwowego wywołanym cukrzycą. Podczas leczenia eksendyną-4 stężenie IL- 1b było przejściowo zwiększone u myszy z normoglikemią i obniżone u myszy z hiperglikemią.88 Liraglutyd chroni także astrocyty przed TNF i IL wywołanymi końcowymi produktami zaawansowanej glikacji (AGE){{29} } wydzielina.100

Istnieje kilka możliwych mechanizmów, dzięki którym GLP-1 RA reguluje zapalenie układu nerwowego. Po pierwsze, GLP-1 RA hamowało indukowaną przez LPS ekspresję mRNA IL-1, podczas gdy wstępne kondycjonowanie inhibitora cyklazy adenylanowej hamowało ten efekt, co sugeruje, że jego działanie przeciwzapalne pośredniczy cAMP.101 Szlak cAMP/PKA jest również bierze udział w ochronie astrocytów przed odpowiedzią zapalną indukowaną AGE.100 Po drugie, w działaniu przeciwzapalnym GLP-1 RZS częściowo pośredniczy jego metabolit w sposób zależny od fosforylowanego AMPK. Terapie hamujące degradację GLP-1 mogą osłabiać efekty zależne od metabolitów.102

GLP-1 RA i neurogeneza

Neurogeneza to kompletny proces, podczas którego neuronalne komórki macierzyste (NSC) proliferują, przechodzą zrównoważony i niezrównoważony podział, stając się ukierunkowanymi komórkami progenitorowymi i stopniowo migrują do obszarów funkcjonalnych, ulegają zmianom plastyczności i ustanawiają połączenia synaptyczne z innymi neuronami w celu wygenerowania funkcji neuronowych. Neurogeneza u dorosłych zachodzi głównie w dwóch częściach mózgu: strefie podkomorowej komory bocznej i strefie podziarnistej zakrętu zębatego w hipokampie. Integracja neuronów urodzonych u dorosłych z obwodami hipokampa dorosłego sugeruje ważną rolę neurogenezy hipokampa dorosłego w uczeniu się i zapamiętywaniu.103 Szlak insulina/insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) promuje proliferację, różnicowanie i przeżycie NSC;104 dlatego upośledzona sygnalizacja insuliny może wpływać na neurogenezę. Wywołane cukrzycą zmniejszenie neurogenezy w zębach hipokampa sugeruje potencjalny mechanizm związanego z cukrzycą pogorszenia funkcji poznawczych.105–110 Możliwym wyjaśnieniem jest to, że czynniki prozapalne w cukrzycy typu 2 upośledzają kaweolinę śródbłonka, główną błonę komórkową wewnętrzne białko w kaweoli na powierzchni komórki, prowadzące do dysfunkcji naczyń, wpływające na neurogenezę, a w konsekwencji prowadzące do AD.111 Upośledzenie zależne od IKK/NF-κB112 oraz systemy transporterów kwasu aminomasłowego i glutaminianu113 mogą również brać udział w uszkodzeniach wywołanych cukrzycą neurogenezy.

Wzmocnienie szlaku sygnałowego GLP-1R prowadzi do proliferacji komórek neuronalnych114 i różnicowania neuronów.115 U myszy z ciężką otyłością i insulinoopornością liraglutyd wywiera korzystny wpływ na kontrolę metaboliczną i plastyczność synaptyczną oraz poprawia neurogenezę hipokampa.116

Mechanizm, za pomocą którego GLP-1 RA wpływa na neurogenezę, pozostaje niejasny. Jeden z możliwych mechanizmów polega po części na zwiększonej ekspresji ssaczego homologu 1 achaete-scute (Mash1), który odgrywa ważną rolę w różnicowaniu neuronów i uważa się, że poprawia neurogenezę hipokampa. Active Akt zwiększał poziom białka i aktywność transaktywacyjną Mash1,117, co sugeruje potencjalną funkcję szlaku PI3K-Akt aktywowanego GLP-1-.

GLP-1 RA i plastyczność synaptyczna

Plastyczność synaptyczna odnosi się do regulowanej siły połączeń między komórkami nerwowymi, zwanych synapsami. Powszechnie uznaje się, że cukrzyca wpływa na plastyczność synaptyczną hipokampa, a to zaburzenie plastyczności synaptycznej jest związane z funkcjami poznawczymi.118 Reisi i wsp. podali, że zarówno składniki presynaptyczne, jak i postsynaptyczne są zaangażowane w wywołane cukrzycą uszkodzenia plastyczności synaptycznej.119 W zwierzęcych modelach cukrzycy. z zaburzeniami poznawczymi plastyczność synaps jest upośledzona w dwóch eksperymentalnych postaciach długotrwałego wzmocnienia (LTP)120–124 i długotrwałej depresji (LTD).125,126 Ponadto ultrastruktura synaps hipokampa ulega zniszczeniu,127 zmniejszając w ten sposób dendryty hipokampa gęstość kręgosłupa.123 Poza tym białka związane z plastycznością synaptyczną, w tym CREB, pCREB, neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) i białka cytoszkieletu regulowanego przez aktywność (Arc), ulegają znacznemu zmniejszeniu.128 Nasze poprzednie dane wykazały, że centralna podczerwień może znacząco wpływają na ekspresję białek plastyczności synaptycznej, takich jak białko gęstości postsynaptycznej-95 (PSD95), Arc, synapsin1 i BDNF, powodując upośledzenie plastyczności synaptycznej neuronów oraz zmniejszoną zdolność uczenia się i zapamiętywania (dane nie pokazane). Sasaki-Hamada wykazała, że ​​zaburzenie plastyczności synaptycznej następuje w stanie przedcukrzycowym, gdy upośledzona jest tolerancja glukozy.129 Ponadto wiek wystąpienia cukrzycy130 i czas trwania cukrzycy131 mogą mieć pewien wpływ na plastyczność synaptyczną. Jednakże krótkotrwałe, ostre zmiany stężenia glukozy mogą nie mieć bezpośredniego wpływu na plastyczność synaptyczną związaną z cukrzycą, chyba że są bardzo poważne.132

Receptory glutaminianu, w tym receptory kwasu amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i N-metyloD-asparaginianu (NMDA), pośredniczą w pobudzającej transmisji synaptycznej w OUN i jej ekspresja w błonie postsynaptycznej jest powiązana z LTP i LTD i bierze udział w regulacji czynności uczenia się i pamięci. Wydaje się, że nieprawidłowa regulacja receptorów glutaminergicznych uczestniczy w wywołanym cukrzycą upośledzeniu plastyczności synaptycznej.120,122,125,133,134 Ponadto sygnalizacja insulinowa jest ważna dla plastyczności synaptycznej. Heterozygotyczne myszy z podjednostką IR135 i całkowite przerwanie IRS2 u myszy136 zaburzały LTP transmisji synaptycznej w hipokampie. Deacetylazy histonowe (HDAC2), należące do rodziny HDAC, są skorelowane ze składnikami sygnalizacji insuliny w postsynaptycznych neuronach glutaminergicznych hipokampa dorosłej myszy, a nadmierna aktywność układu HDAC (w tym HDAC2) może skutkować supresją układu sygnalizacji insuliny i w konsekwencji zaburzenie plastyczności synaptycznej w cukrzycy typu 2.137

GLP-1 RA ma zdecydowany wpływ na poprawę plastyczności synaptycznej. Eksendyna-4 hamuje redukcję LTP w mózgu myszy karmionej dietą wysokotłuszczową138 i znacząco zwiększa poziom fosforylacji CREB i poziom ekspresji BDNF. Co więcej, eksendyna-4 zwiększała poziom białek błonowych podjednostki GluR1 receptora AMPA, a liraglutyd PSD95.139 również łagodził szkodliwy wpływ diety wysokotłuszczowej na neurotransmisję LTP w hipokampie140 oraz zwiększał liczbę synaps hipokampowych i korowych w Myszy model AD.141

Wpływ GLP-1 RA na plastyczność synaptyczną jest częściowo spowodowany GLP-1R. W mysim modelu z nokautem R GLP-1, LTP w obszarze CA1 hipokampa była poważnie upośledzona.142 Ponadto, GLP-1 RA zwiększyło ekspresję neurotroficznego receptora kinazy tyrozynowej typu 2 i genów mTOR w hipokampie myszy karmione dużą ilością tłuszczu, które biorą udział w regulacji plastyczności synaptycznej i LTP.143 Modulując odpowiedź wapnia na glutaminian i depolaryzację błony144 oraz receptory AMPA,139,145 GLP-1 RZS może odgrywać ważną rolę w regulacji plastyczności neuronów.

GLP-1 RZS w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona związanej z cukrzycą

AD jest podstępnie postępującą chorobą neurodegeneracyjną, klinicznie charakteryzującą się upośledzeniem pamięci, afazją, apraksją, agnozją, upośledzeniem funkcji wykonawczych, zmianami osobowości i zachowania oraz innymi kompleksowymi objawami demencji. PD jest kolejną częstą chorobą zwyrodnieniową, a główną patologią jest zwyrodnienie i śmierć neuronów dopaminergicznych (DA) w istocie czarnej śródmózgowia, co prowadzi do znacznego zmniejszenia zawartości DA w prążkowiu. Zarówno AD, jak i PD są chorobami neurodegeneracyjnymi związanymi z cukrzycą; jednakże obecne leczenie tych dwóch chorób nadal koncentruje się na łagodzeniu objawów. Konieczne jest lepsze zrozumienie ich mechanizmów, aby uzyskać lepsze leki na ich patogenezę.

Cukrzyca i choroba Alzheimera

Cukrzyca jest ściśle powiązana z chorobą Alzheimera, a metaanaliza wykazała, że ​​u pacjentów z cukrzycą częstość występowania choroby Alzheimera była znacznie większa niż u osób bez cukrzycy (ryzyko względne [RR] 1,53; 95% CI: 1,42–1,63)146, co sugeruje, że cukrzyca może sprzyjać rozwojowi AD. Insulina działa na enzym 1 i sekretazę rozszczepiający białko prekursorowe amyloidu, regulując poziom A i rozkładając nadmiar A poprzez modulację enzymu degradującego insulinę.147 Aktywacja szlaku sygnalizacyjnego insuliny PI3k/Akt prowadzi do fosforylacji GSK3 przez Ser9 i upośledzonej aktywności kinazy do fosforylacji tau.148 Zatem podczerwień sprzyja patologii AD poprzez zmniejszenie klirensu amyloidu i zwiększenie splątków neurofibrylarnych związanych z hiperfosforylacją tau,149 Obydwa zjawiska są powiązane z zaburzeniami funkcji poznawczych.150,151

Powszechnie przyjmuje się, że w rozwoju AD biorą udział zmiany w mitochondriach. Objawy dysfunkcji mitochondriów w chorobie Alzheimera obejmują głównie zwiększony stres oksydacyjny i wytwarzanie RFT,152,153 uszkodzenie mitochondrialnego DNA,154 uszkodzenie mitochondriów układu oddechowego i 155 nieprawidłowości w zakresie wapnia.156 U pacjentów z AD wpływa również na mitofagię,157 dynamikę mitochondriów158 i biogenezę mitochondriów158. , co ostatecznie skutkuje akumulacją dysfunkcyjnych mitochondriów i fragmentacją mitochondriów. Uszkodzenia mitochondriów mogą być nie tylko powszechnym patologicznym mechanizmem cukrzycy i choroby Alzheimera, ale także kluczowym punktem powiązania między nimi. Dwa markery związane z AD, wytwarzanie A i fosforylacja tau indukowana przez IR, być może mechanizmy poprzedzające uszkodzenie mitochondriów związane z AD.159-161 Ponadto uszkodzenie mitochondriów może być czynnikiem przyczyniającym się do progresji cukrzycy do AD, ponieważ narażenie na A Zwiększa wrażliwość mitochondriów mózgu u szczurów z cukrzycą.162

ER stres odgrywa złożoną rolę w kontroli przeżycia neuronów, kaskady amyloidowej, neurodegeneracji i funkcji synaptycznej w AD.163 In vitro wyżej wspomniany szlak stres ER/JNK/IRS1 był zaangażowany w indukowaną oligomerem A 1-42 hiperfosforylacja tau, co może wskazywać, że podczerwień zwiększa rolę stresu ER w AD.164 de la Monte i wsp. zasugerowali, że w AD triangulowana sieć sygnalizacyjna Mal inicjowana przez oporność mózgu na insulinę/IGF jest przekazywana poprzez ceramidy i stres ER zaburzenie homeostazy, co z kolei sprzyja IR.165

Badania wykazały, że zapalenie przyczynia się do patogenezy AD. W AD A uszkadza mikroglej, wytwarzając cytokiny i chemokiny zapalne oraz wpływa na otaczające komórki rezydujące w OUN (astrocyty, oligodendrocyty i neurony), co może zaostrzyć patologię tau i ostatecznie prowadzić do neurodegeneracji i utraty neuronów.166 Zapalenie może również być potencjalnym związkiem między cukrzyca i AZS. Takeda i wsp. skrzyżowali transgeniczne myszy z chorobą Alzheimera (APP23) z dwoma typami myszy chorych na cukrzycę (myszami ob/ob i NSY) i odkryli znaczny wzrost poziomu IL-6 w mózgach myszy hybrydowych karmionych dietą wysokotłuszczową. 167 Ponadto wykazano, że karmienie myszy modelowych AD (potrójnie transgeniczna AD [3xTgAD]) dietą wysokotłuszczową może zwiększać aktywację mikrogleju.168 Badania te sugerują, że cukrzyca i dieta wysokotłuszczowa mogą zaostrzać zapalenie AD .

Neurogeneza jest wadliwa w modelu AD, który charakteryzuje się zmniejszoną proliferacją i różnicowaniem, zmniejszoną dojrzałością neuronów i zmniejszonym przeżyciem przed procesami, które mogą wtórnie wpływać na neurogenezę, takimi jak utrata neuronów, odkładanie się amyloidu i zapalenie.169 Przewlekła hiperglikemia zmniejsza złożoność. oraz różnicowanie nowonarodzonych neuronów 3xTg-AD i obniżona facylitacja synaptyczna, której towarzyszy wadliwa pamięć zależna od hipokampa,109 co sugeruje, że cukrzyca sprzyja zmianom w neurogenezie AD, które ostatecznie zaostrzają upośledzenie funkcji poznawczych.

Cukrzyca i choroba Parkinsona

Przegląd systematyczny i metaanaliza sugerują, że cukrzyca jest czynnikiem ryzyka PD (RR=1,37, 95% CI, 1,21–1,55; P < 0,0001).170 Cukrzyca może zaostrzać chorobę progresja PD, w tym zaburzenia funkcji poznawczych i objawy osiowo-motoryczne.171 IR jest nadal kluczowym czynnikiem łączącym cukrzycę z chorobą Parkinsona i może upośledzać funkcję dopaminy w nigrostriatalnym organizmie,172 zaostrzać utratę DA w nigrostriatalnym organizmie,173 oraz nasilać upośledzenie funkcji poznawczych174 i zaburzenia zachowania.175

Dysfunkcja mitochondriów jest defektem występującym we wczesnym stadium choroby Parkinsona i obejmuje głównie upośledzenie mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, zmiany w morfologii i dynamice mitochondriów, mutacje w mitochondrialnym DNA oraz anomalie w homeostazie wapnia,176 które są ściśle związane z fenotypem choroby Parkinsona. Uszkodzenie mitochondriów może być również powodem, dla którego IR związana z cukrzycą sprzyja rozwojowi choroby Parkinsona. In vitro, w zróżnicowanych ludzkich neuronach DA, IR powiązano ze zwiększonym poziomem -synukleiny i ROS, a także depolaryzacją mitochondriów, w której może pośredniczyć kinaza polo-2.177 In vivo czynnik związany z dynamiką mitochondriów Poziom parkiny był znacznie zmniejszony w istocie czarnej myszy karmionych dietą wysokotłuszczową i myszy chorych na cukrzycę, co prowadziło do akumulacji substratu oddziałującego z parkinem i zmniejszenia PGC-1.41 Ponadto wysoki poziom glukozy może modulować parkin/ RÓŻOWA1-autofagia mitochondrialna w komórkach DA poprzez białko oddziałujące z tioredoksyną.178 Wszystkie powyższe mechanizmy sugerują, że czynniki metaboliczne związane z cukrzycą mogą sprzyjać chorobie Parkinsona poprzez regulację mitochondriów.

Wszystkie gałęzie UPR w stresie ER są prawdopodobnie powiązane z etiologią PD.179 Obecnie istnieje niewiele badań dotyczących tego, czy cukrzyca i IR nasilają stres ER w PD. Biorąc jednak pod uwagę wszechobecność szlaków związanych ze stresem ER i wspomniany powyżej przesłuch IR, IR związane z cukrzycą prawdopodobnie będzie zaangażowane w generowanie stresu ER w PD.

Podobnie jak w przypadku AD, zapalenie układu nerwowego wiąże się z degeneracją neuronów DA, w której pośredniczą głównie aktywowane komórki glejowe i otaczające je komórki odpornościowe. Ta odpowiedź komórkowa może ostatecznie doprowadzić do śmierci komórek DA, prowadząc do progresji choroby.180 W badaniu, w którym wykorzystano 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropirydynę (MPTP) imitującą uszkodzenie nerwu podobne do choroby Parkinsona. Stwierdzono, że zapalenie układu nerwowego ulega nasileniu w śródmózgowiu myszy z cukrzycą typu 2, które są bardziej podatne na neurotoksyczność wywoływaną przez MPTP.181 Może to wskazywać, że cukrzyca zaostrza zwyrodnienie neuronów DA podczas postępu choroby. PD, w której może pośredniczyć zapalenie układu nerwowego.

W chorobie Parkinsona neurogeneza u dorosłych jest poważnie upośledzona i chociaż dokładne mechanizmy i skutki tych zmian nie są w pełni poznane, może istnieć dynamiczna interakcja między nimi a patologią związaną z chorobą Parkinsona.182 Chociaż nie jest jasne, czy istnieje związek między cukrzycą i PD w neurogenezie, podobne zmiany patofizjologiczne mogą wskazywać na ścisły związek pomiędzy tymi dwiema chorobami.

GLP-1 RA Efekty pokazowe

Z pewnością istnieją pewne podobne lub nakładające się mechanizmy pomiędzy cukrzycą a chorobą Alzheimera lub chorobą Parkinsona, takie jak dysfunkcja mitochondriów, stres oksydacyjny i zapalenie, które mogą wzmacniać ich korelację. Co więcej, mechanizmy te mogą leżeć u podstaw stosowania leku przeciwcukrzycowego GLP-1 RA w leczeniu AD i PD. W niektórych modelach AD i PD znaczna liczba badań wyjaśniła rolę GLP-1 RA w tych procesach komórkowych. Jednakże GLP-1 RA ma także pewne skutki specyficzne dla choroby w AD i PD, takie jak obniżone poziomy A, hiperfosforylacja tau w AD oraz zmniejszona patologia synukleiny i utrata neuronów DA w PD, co sugeruje, że GLP{{4} } RZS ma silną funkcję neuroprotekcyjną (tab. 1 i 2).

Mechanizm GLP-1 RA na A nie jest jasny. Jedną z możliwości jest to, że białko prekursorowe amyloidu (AP) wiąże się z GLP-1 jako receptor sprzężony z białkiem G, co powoduje zmniejszoną syntezę APP.183 GLP-1 RA zmniejsza fosforylację tau nie tylko w modelu AD ale także w cukrzycy.32,33,184,185 Jednakże mechanizm, dzięki któremu GLP-1 RA zmniejsza hiperfosforylację tau, może być złożony. Donoszono, że GLP-1 RA zmniejsza fosforylację tau poprzez Akt i GSK-3 , szlak związany z sygnalizacją insulinową, co również potwierdziło, że insulinooporność jest kluczem do fosforylacji tau.186–188 donoszono również, że wpływ liraglutydu na zmniejszenie hiperfosforylacji tau poprzez wzmocnienie O-glikozylacji białka cytoszkieletu neuronalnego, poprawiając szlak sygnałowy JNK i ERK.189,190 Ponadto mitochondrialny szlak sygnałowy PGC-1 jest również mechanizmem GLP-1 RA w celu ochrony neuronów przed hiperfosforylacją tau, co wskazuje, że rozregulowanie mitochondriów ma przesłuch z patologią tau.46 Wspólnym mechanizmem redukcji RA GLP-1 nadprodukcji A i hiperfosforylacji tau może być przywrócenie białka aktywność fosfatazy 2A oraz hamowanie - i sekretazy.191 Mechanizm GLP-1 RA poprawiający zwyrodnienie dopaminergiczne i patologiczną agregację -synukleiny w modelu PD może obejmować hamowanie szlaku PI3K/Akt/mTOR192 i wzmacnianie AMPK/PGC -1ścieżka sygnalizacyjna.193

Chociaż pewne wyniki uzyskano na modelach zwierzęcych, badania kliniczne dotyczące RZS zgodnie z GLP-1 pozostają ograniczone. W tym przeglądzie podsumowano niektóre dane kliniczne dotyczące RZS zgodnie z metodą GLP-1 (Tabela 3) i przedstawiono kilka ekscytujących wyników. Jednak w niektórych badaniach nie udało się wykazać skuteczności ze względu na wcześniejsze zakończenie leczenia194 lub w niektórych badaniach może nie dojść do wykrycia działania leku ze względu na krótki czas obserwacji lub niskie progi statystyczne.195 W kilku przeglądach systematycznych lub metaanalizach podjęto próbę kompleksowego podsumowania danych klinicznych dotyczących GLP. -1 RZS w leczeniu AD lub PD, ale wyniki w dalszym ciągu nie są jednoznaczne,196–200 prawdopodobnie dlatego, że niektóre badania kliniczne wciąż trwają i wymagają ciągłej uwagi.201,202 Ze względu na ograniczenia badań klinicznych ocena leków musi opierać się na nowych metodach badawczych, takich jak obrazowanie.203 Istnieją podstawy, aby sądzić, że w miarę ciągłego doskonalenia technologii ocena skuteczności leku będzie łatwiejsza i bardziej zróżnicowana.

Wniosek

W ostatnich latach, pomimo powszechnych obaw, w wytycznych klinicznych zaczęto podkreślać znaczenie chorób neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą i związanego z nimi ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych. Cukrzyca i pokrewne choroby neurodegeneracyjne mają wspólne mechanizmy, takie jak ośrodkowa podczerwień, stres oksydacyjny i stan zapalny, które leżą u podstaw ich wzajemnego oddziaływania, co zainspirowało również badania nad środkami hipoglikemizującymi, zwłaszcza RZS typu GLP-1, jako potencjalnymi metodami leczenia cukrzycy i pokrewnych chorób. ND.

W tym przeglądzie szczegółowo opisano korzystny wpływ RZS GLP-1 na centralne mechanizmy patologiczne cukrzycy i pokrewnych chorób zwyrodnieniowych. Jednakże rola GLP-1 RA w organizmie jest złożona. Po pierwsze, wykazano, że GLP-1 RZS ma silne działanie hipoglikemizujące i nie można wykluczyć wpływu poziomu glukozy we krwi na te mechanizmy. Po drugie, IR występuje w mózgach pacjentów z cukrzycą, chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona i jest również czynnikiem wpływającym na te mechanizmy. Dlatego nie jest jasne, czy GLP-1 RA bezpośrednio poprawia funkcję mitochondriów, zmniejsza stres ER i zmniejsza zapalenie układu nerwowego, czy też pośrednio poprawia te mechanizmy poprzez obniżenie poziomu glukozy we krwi i poprawę IR. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia ośrodkowego działania ochronnego GLP-1 RZS i należy aktywnie prowadzić dalsze badania kliniczne.

Skróty

A, białko amyloidowe; AD, choroba Alzheimera; AGE, końcowy produkt zaawansowanej glikacji; Akt, kinaza białkowa B; AMPA, kwas amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy; AMP, 5'-monofosforan adenozyny; AMPK, kinaza białkowa aktywowana AMP; Łuk, cytoszkielet regulowany aktywnością; ATF6, aktywujący czynnik transkrypcyjny 6; APP, białko prekursorowe amyloidu; BDNF, neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego; BiP, białko wiążące immunoglobulinę; CHOP, białko homologiczne C/EBP; OUN, centralny układ nerwowy; cAMP, cykliczny monofosforan adenozyny; COX, cyklooksygenaza; CREB, białko wiążące element odpowiedzi cAMP; DA, dopaminergiczny; Drp1, białko związane z dynaminą 1; ER, siateczka śródplazmatyczna; ERK-Yap, białko związane z kinazą regulującą sygnał zewnątrzkomórkowy - Tak; GADD34, gen 34 indukowany zatrzymaniem wzrostu i uszkodzeniem DNA; GLP-1, glukagonopodobny peptyd 1; GLP-1 RA, agoniści receptora GLP-1; GLP-1R, receptor GLP-1; GRP78, 78-kDa białko regulujące glukozę; GSK-3, kinaza syntazy glikogenu 3; HDAC, deacetylaza histonów; HSP, białko szoku cieplnego; IGF, insulinopodobny czynnik wzrostu; IKK, inhibitor kinazy kappa B; IR, insulinooporność; IRE-1, enzym wymagający inozytolu 1; IRS, substrat receptora insuliny; JNK, N-końcowa kinaza c-Jun; LPS, lipopolisacharyd; LTD, depresja długoterminowa; LTP, długoterminowe wzmocnienie; MAPK, kinaza aktywowana mitogenami; Mash1, homolog 1 ssaka Achaete-Scute; MPTP, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; mTOR, ssaczy cel rapamycyny; ND, choroba neurodegeneracyjna; NLRP3, rekombinowana rodzina NLR, domena pirynowa zawierająca białko 3; NMDA, N-metylo-D-asparaginian; NSC, nerwowe komórki macierzyste; NF-κB, jądrowy czynnik transkrypcyjny-κB; PD, choroba Parkinsona; PERK, kinaza ER podobna do PKR; PGC1a, koaktywator receptora c aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1a; PI3K, kinaza fosfoinozytydowa-3; p-JNK, N-końcowa kinaza fosfo-Jun; PKA, kinaza białkowa A; PSD95, białko gęstości postsynaptycznej-95; PKR, kinaza białkowa R; ROS, reaktywne formy tlenu; RR, ryzyko względne; SIRT1, zależna od NAD deacetylaza białkowa sirtuina 1; UPR, odpowiedź na nierozwinięte białko; 3xTgAD, potrójnie transgeniczna AD.

Podziękowanie

Praca ta została wsparta grantem z Narodowego Funduszu Nauk Przyrodniczych Chin (81970687, 81670732 należący do Guixia Wang; 81900726 należący do Xue Zhao); grant z Inżynierskiego Centrum Badań nad Zindywidualizowaną Dokładną Diagnostyką i Leczeniem Projektu Departamentu Nauki i Technologii prowincji Jilin (20170623005TC); dotacja z projektu innowacyjnego Komisji ds. Rozwoju i Reform (2017C019); grant od Departamentu Nauki i Technologii prowincji Jilin (20190901006JC należący do Guixia Wang; 20210101439JC należący do Xue Zhao); grant z Funduszu Badawczego Pierwszego Szpitala Uniwersytetu Jilin (2021-zl-01 należący do Xue Zhao) oraz grant z Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 należący do Xue Zhao ).

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w związku z tą pracą.

Bibliografia

Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Cukrzyca typu 2. Lancet (Londyn, Anglia). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2

2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Cukrzyca typu 2 i dysfunkcje poznawcze – w kierunku skutecznego leczenia obu chorób współistniejących. Lancet Cukrzyca Endokrynol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2

3. Biessels GJ, Whitmer RA. Dysfunkcje poznawcze w cukrzycy: jak wdrożyć pojawiające się wytyczne. Diabetologia. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \

4. Holst JJ. Fizjologia peptydu glukagonopodobnego 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006

5. Meier JJ. Agoniści receptora GLP-1 do zindywidualizowanego leczenia cukrzycy typu 2. Nat Rev Endokrynol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \

6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R i in. Agonizm GLP-1 stymuluje termogenezę i brązowienie brunatnej tkanki tłuszczowej poprzez podwzgórzowy AMPK. Cukrzyca. 2014;63(10):3346–3358. doi:10,2337/db14-0302

7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Dystrybucja i charakterystyka komórek wyrażających receptor peptydu glukagonopodobnego-1 w mózgu myszy. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008

8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Farmakokinetyka wychwytu mózgu przez agonistów receptora inkretynowego obiecująca jako lek na chorobę Alzheimera i Parkinsona. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187

9. Kastin AJ, Akerstrom V. Wejście eksendyny-4 do mózgu jest szybkie, ale w przypadku dużych dawek może być ograniczone. Int J Obes Relat Metab Disorder. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206

10. Hunter K, Hölscher C. Leki opracowane do leczenia cukrzycy, liraglutyd i liksysenatyd, przekraczają barierę krew-mózg i wzmagają neurogenezę. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33

For more information:1950477648nn@gmail.com