Rola mikroflory jelitowej w starzeniu się i związanych ze starzeniem się zaburzeniach neurodegeneracyjnych: wnioski z modelu Drosophila, część 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Model

Modele AD, takie jak Drosophila, można również ustalić poprzez bezpośrednią ekspresję A 42 w sposób panneuronalny. Nasza grupa odkryła, że ​​różnorodność mikroflory dramatycznie wzrosła wraz z nadekspresją A 42 [55].

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że model muszki owocowej w znaczący sposób przyczynił się do rozwoju pamięci. Chociaż nie możemy zaprzeczyć, że jego metody eksperymentalne są nieco okrutne, naukowcy zbadali, w jaki sposób organizm zdobywa i przechowuje informacje, zabijając muszki owocowe i zakłócając ich zmysły, takie jak wzrok, węch i ruch. Wyniki tych badań odegrały bardzo ważną rolę w promowaniu nauk o kognitywistyce człowieka.

Dzięki eksperymentom na muszkach owocowych naukowcy odkryli związek między pamięcią i genami a układem nerwowym, a także pogłębili naszą wiedzę na temat mechanizmu powstawania pamięci u człowieka. Na przykład stymulując układ węchowy muszki owocowej, naukowcom udało się odkryć neurony związane z pamięcią krótkotrwałą. Odkrycia te mają ważne znaczenie fizjologiczne i patologiczne oraz dostarczają nowych pomysłów na leczenie chorób ludzkich.

Jednocześnie wyniki tych badań stanowią również niezawodną platformę do opracowywania leków w oparciu o modele. Według odpowiednich badań niektóre neurony muszek owocowych są szczególnie krytyczne. Jeśli substancje zakłócają te neurony, można znacznie poprawić efekt terapeutyczny chorób ludzkich.

Dlatego aktywnie badając model muszki owocowej, musimy także przestrzegać odpowiednich przepisów etycznych i prawnych, aby zminimalizować szkody wyrządzane zwierzętom doświadczalnym. Ostatecznie wierzymy, że pod ochroną rozsądnej etyki i prawa model muszki owocowej w dalszym ciągu będzie w większym stopniu przyczyniał się do zrozumienia ludzkiej pamięci i leczenia ludzkich chorób. Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc w zmniejszeniu utleniania i reakcji zapalnych w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie organizmu. układ nerwowy. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Jako dominujące bakterie w jelitach, proporcje Acetobacteraceae i Lactobacillacea na poziomie rodziny, podczas gdy Acetobacter i Lactobacillus na poziomie rodzaju, drastycznie zmniejszają się u Drosophila AD.

GC–MS ujawnia, że ​​octan jest najpowszechniejszym SCFA, którego ilość drastycznie spada w grupie AD. Konsekwentnie, poziom SCFA, w tym octanu, zmniejsza się znacząco w próbkach kału pochodzących z przed-napadowych łagodnych zaburzeń poznawczych (aMCI), a u pacjentów z AD jest jeszcze bardziej obniżony [56]. Nagpala i in. donoszą o nieznacznym zmniejszeniu octanu i propionianu w kale u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) [57].

Octan podawany dożołądkowo ratuje upośledzenia funkcji poznawczych i aktywację mikrogleju u myszy z AD (APP/PS1) [58]. Należy zauważyć, że inne badanie wykazało, że nie ma znaczącej różnicy pomiędzy octanem i propionianem przy obniżonym maślanie w próbkach kału myszy AD [59].

Donoszono również, że SCFA są zmniejszone u myszy GF AD (APP/PS1). Suplementacja SCFA zwiększa płytkę A, rekrutację mikrogleju związaną z płytką i mniej wewnątrzkomórkowego A w mikrogleju [60].

Konieczne są dalsze eksperymenty w celu wyjaśnienia roli SCFA i innych metabolitów drobnoustrojów w patogenezie AD. Dysbioza jelitowa może być wywołana zakażeniem jamy ustnej niepatogennymi enterobakteriami (Ecc15) u dorosłych much [61].

Dysbioza zwiększa fenotypy podobne do AD w ekspresji A 42 Drosophila w mózgu, nie wpływając na barierę jelitową, w tym na skróconą długość życia, zdolność do wspinania się i zwiększoną utratę neuronów.

Zakażenie jelitowe sprzyja zwiększeniu aktywności Drosophila TNF eiger i dalszej części JNK, a także wytwarzaniu AMP (Dpt, Drs, AttA i CecA1) i ROS.

Indukowana przez ROS rekrutacja plazmatocytów, funkcjonalnych makrofagów u Drosophila, jest zwiększona w mózgu much AD i wyzwala szlak TNF-JNK po dysbiozie jelitowej. Praca ta dodatkowo podkreśla zasadniczą rolę przesłuchu jelitowo-mózgowego za pośrednictwem mikroflory w patogenezie AD.

4. Mikrobiota jelitowa w modelu PD Drosophila

4.1. Mikrobiota w ludzkiej chorobie Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) jest drugą co do częstości występowania chorobą neurodegeneracyjną dotykającą populację osób starszych [62]. Jej dominującymi cechami patologicznymi są śmierć neuronów dopaminergicznych (DA) w istocie czarnej pars Compacta i wewnątrzneuronalne nagromadzenie ciał Lewy'ego.

U pacjentów z ChP mikroflora jelitowa ulega zmianie [63]. Liczebność Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium i Prevotella spadła, podczas gdy Enterobacteriaceae, E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum i Bilophila zwiększają mikroflorę jelitową pacjentów z PD [63–67].

Stwierdzono również późniejszy wzrost przepuszczalności jelit [64]. Wśród drobnoustrojów o zmniejszonej liczbie drobnoustrojów rodzaje Blautia, Coprococcus i Roseburia mogą wytwarzać maślan przeciwzapalny [65].

Obfitość Bacteroides jest zmniejszona u pacjentów z PD z drżeniem w porównaniu z pacjentami bez tych objawów, co wskazuje, że ciężkość PD koreluje ze zmianami w mikroflorze [67]. Poziom SCFA jest znacząco obniżony w jelitach pacjentów z PD, wywierając głęboki wpływ na stan zapalny i uszkodzenie bariery jelitowej u pacjentów z chorobą Parkinsona. Progresja PD [68].

4.2. elav-Gal4; Model UAS-Synukleina

Jako główny składnik ciał Lewy'ego, -synukleina przyczynia się do PD poprzez agregację w nierozpuszczalne włókna. Namnażanie lub mutacja (A53T, A30P lub E46K) -synukleinis stwierdzana w postaciach rodzinnych pacjentów z PD [62].

Dziewiczą linię elavC155-GAL4 krzyżuje się z samcami UAS- -synukleiną A53T, aby potomstwo F1 wyrażało A53T -synukleinę w mózgu jako model PD. Leczenie metabolitami kwasu fenolowego, w tym 3-HBA, 3,4-diHBA i 3-HPPA, hamuje tworzenie dimerów i trimerów -synukleiny in vitro i poprawia zdolność wspinania się much PD w na żywo [69]. B.

ovatus był w stanie przekształcić flawanole, katechinę i epikatechinę (C/EC) w DHCA, 3,4-diHBA i 3-HBA. Dodatkowo B. ovatus, E.

Atlanta i E. coli są również w stanie generować DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA i 3-HBA w procesie niezależnym od AC/EC. Badanie to pokazuje, że mikroflora jelitowa potencjalnie moduluje flawanole w diecie, aby chronić przed patogenezą choroby Parkinsona.

4.3. Model mutanta PINK1

Geny związane z funkcją mitochondriów, w tym geny Parkina, DJ-1 i domniemanej kinazy 1 indukowanej przez PTEN (PINK1), identyfikuje się jako geny związane z chorobą Parkinsona. PINK1 jest genem kodowanym w jądrze i skierowanym do mitochondriów.

Modele zwierzęce z mutacją PINK wykazują fragmentaryczne mitochondria cristae, wrażliwe na stres oksydacyjny, któremu towarzyszą defekty lokomocji i utrata neuronów DA. Mutanty Drosophila PINK1 (PINK1B9) wykazują zmniejszoną długość życia, wady wspinania się i lotu, zwyrodnienie mięśni latających i utratę neuronów DA w regionie PPL1, które można uratować suplementem EGCG [70].

Zmniejszoną różnorodność mikrobioty ratuje także EGCG u much PINK1B9. EGCG zmniejsza liczbę Proteobacteria i zwiększa Firmicutes i Bacteroidetes na poziomie gromady u PDflies.

Jako dominujący rodzaj mikrobioty Drosophila, liczebność Acetobacter i Lactobacillus jest hamowana po leczeniu EGCG u much PINK1B9. Zmiany mikrobiologiczne jelit wywołane przez szczep Lactobacillus plantarum KJ01 osłabiają efekt ratunkowy za pośrednictwem EGCG na lokomocję much w genetycznym modelu PD (muchy PINK1B9) i modelu genetycznym × środowiskowym (muchy PINK1B9 eksponowane na rotenon).

W tym badaniu zaproponowano kluczową funkcję mikroflory w neuroprotekcyjnej roli EGCG w PD.

5. Wnioski i perspektywy na przyszłość

Należy zauważyć, że większość wspomnianych powyżej badań przeprowadzono na kobietach [20,22,27,32,33,37,39,55,69] lub mężczyznach [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70]. Stwierdzono, że liczebność A.

pasteurianus, L. plantarum i L. fructivoransalter podobnie zarówno u starszych samców, jak i samic Drosophila [71]. Jednakże zarówno samice much w1118, jak i canton S są siedliskiem większej liczby Enterococcus, które mogą zakłócać kolonizację Acetobacter i Lactobacillus podczas starzenia.

W związku z tym samice much żyją znacznie dłużej niż samce, zarówno w pożywce o niskiej, jak i wysokiej zawartości drożdży [72]. Mężczyźni wykazują również bardziej zależną od starzenia utratę neuronów DA i defekty lokomocji [73].

Konieczne są dalsze badania w celu sprawdzenia, czy mikrobiota przyczynia się do zależnej od płci różnicy w starzeniu się i neurodegeneracji. Dzięki zaletom prostego składu społeczności drobnoustrojów Drosophila jest potężnym narzędziem do wyjaśnienia udziału mikroflory w starzeniu się i neurodegeneracji związanej ze starzeniem.

Wywołane starzeniem zmiany w mikroflorze poprzedzające uszkodzenie jelit mogą oddziaływać na różne szlaki sygnałowe poprzez metabolity i wywierać korzystny lub szkodliwy wpływ na długowieczność i neurodegenerację (ryc. 1).

Opracowano strategie interwencyjne ukierunkowane na mikroflorę Drosophila poprzez obróbkę chemiczną lub fizyczną w celu poprawy zdrowego starzenia się. Udowodniono, że wiele odkryć Drosophila jest wysoce konserwatywnych u ssaków, co dodatkowo potwierdza wartość tego modelu w badaniach mikroflory związanej ze starzeniem się i neurodegeneracją.

Wkład autora: Konceptualizacja, YK; pisanie – przygotowanie oryginalnego projektu, YK i LW; pisanie – recenzja i redakcja, YK i BJ; administracja projektem, YK; pozyskanie środków finansowych, YK Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to zostało sfinansowane przez Chińską Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych, numer grantu 31200804; Fundusze Badań Podstawowych dla Uniwersytetów Centralnych, Ministerstwo Edukacji Uniwersytetu Południowo-Wschodniego, Chiny, numer grantu. 2242020K40127; Kluczowe Laboratorium Teratologii Eksperymentalnej Ministerstwa Edukacji Uniwersytetu w Shandong.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.

Podziękowania: Dziękujemy naszym kolegom z SEU za pomocne sugestie.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. López-Otin, C.; Blasco, MA; Kuropatwa, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Cechy starzenia. Komórka 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia modulują neurodegenerację w chorobach Alzheimera i Parkinsona. Nauka2020, 370, 66–69. [Odniesienie]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Mikrobiota jelitowa i zdrowe starzenie się: miniprzegląd. Gerontologia 2018, 64, 513–520. [Odniesienie]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Przejściowa mikroflora dorosłych, homeostaza jelit i długowieczność: nowatorskie spostrzeżenia z modelu Drosophila.FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [Odniesienie]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Mikrobiom i starzenie się. Annu. Wielebny Genet. 2019, 53, 239–261. [Odniesienie]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila jako model in vivo ludzkiej choroby neurodegeneracyjnej. Genetyka 2015, 201,377–402. [Odniesienie]

7. Piper, MDW; Kuropatwa, L. Drosophila jako model starzenia. Biochim. Biofizyka. Acta (BBA)-Mol. Podstawa Dis. 2018, 1864, 2707–2717. [Odn. krzyżowe]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Ty, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, KA; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Mikrobiom Drosophila moduluje homeostazę rozwojową i metaboliczną gospodarza poprzez sygnalizację insulinową. Nauka 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum wspomaga rozwój ogólnoustrojowy Drosophila poprzez modulowanie sygnałów hormonalnych poprzez wykrywanie składników odżywczych zależne od TOR. Metab.komórka. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkowa, D.; Hermanowa, P.; Martino, JA; Balmand, S.; Hudcovic, T.; Heddi, A.; i in. Szczep Lactobacillus plantarum podtrzymuje wzrost młodych myszy podczas chronicznego niedożywienia. Nauka 2016, 351,854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, Fe; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhin, A.; i in. Mikrobiom jelitowy człowieka ocenia się pod kątem wieku i położenia geograficznego. Natura 2012, 486, 222–227. [CrossRef] [PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Mikrobiota jelitowa jako kluczowi kontrolerzy „zdrowego” starzenia się osób starszych. Odporność Starzenie się 2021, 18,1–11 lat. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com