Rola mikroflory jelitowej w starzeniu się i związanych ze starzeniem się zaburzeniach neurodegeneracyjnych: wnioski z modelu Drosophila, część 1

Abstrakcyjny:

Starzenie się charakteryzuje się zależnym od czasu upośledzeniem funkcji fizjologicznych i zwiększoną podatnością na śmierć. Jest to główny czynnik ryzyka neurodegeneracji.

Wraz z wiekiem funkcjonowanie ich narządów i układów stopniowo się pogarsza. Ten proces starzenia jest nieunikniony i będzie wykazywać oczywiste cechy fizyczne i psychiczne. Wśród nich wpływa to również na pamięć.

To naturalne zjawisko, że pamięć stopniowo zanika wraz z wiekiem. Ten spadek pamięci może mieć pewien wpływ na codzienne życie, na przykład zapomnienie niektórych rzeczy i niemożność zapamiętania nowych informacji, ale nie oznacza to, że wszystkie starsze osoby będą miały poważny wpływ na ich codzienne życie. Wśród osób starszych stopień i szybkość utraty pamięci zależą w dużej mierze od ich stylu życia i osobistych nawyków. Na przykład, czy regularnie ćwiczą i czy mają regularny harmonogram pracy i odpoczynku. Czynniki te będą miały ogromny wpływ na pamięć. Dlatego też powinniśmy zachować optymistyczne nastawienie i starać się każdego dnia zachować dobre nawyki życiowe oraz regularny harmonogram pracy i odpoczynku.

Jednocześnie osoby starsze mogą również poprawić swoją pamięć różnymi metodami. Na przykład często chodź na spacery, wykonuj lekkie ćwiczenia i zajęcia sportowe itp. Zajęcia te mogą pobudzić krążenie krwi, zwiększyć dopływ tlenu do organizmu oraz poprawić wydajność i pamięć mózgu. Ponadto możesz wzbogacić swoje życie, czytając więcej, słuchając muzyki, podróżując itp., a także promując myślenie mózgowe i elastyczność.

Wokół nas jest wielu zdrowych, starszych ludzi. Mimo że ich pamięć uległa pogorszeniu, nadal potrafią pozytywnie i optymistycznie patrzeć na życie, aktywnie uczestniczyć w różnych zajęciach oraz cieszyć się radością i szczęściem, jakie niosą ze sobą szczytowe lata. Utrata pamięci nie oznacza degeneracji życia duchowego i zdrowia fizycznego człowieka. Wręcz przeciwnie, może zainspirować ludzi do lepszego doceniania każdej chwili życia. Widać, że musimy poprawić pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększanie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), są główną przyczyną demencji w populacji osób starszych. Mikroflora jelitowa to zbiorowość mikroorganizmów skolonizowanych w przewodzie pokarmowym.

Udowodniono, że zmiany w mikroflorze jelitowej są powiązane ze starzeniem się i neurodegeneracją związaną ze starzeniem się. Drosophila jest potężnym narzędziem do badania funkcji fizjologicznych i patologicznych, w których pośredniczy mikroflora.

W tym miejscu podsumowujemy najnowsze postępy, wykorzystując Drosophila jako organizmy modelowe w celu wyjaśnienia mechanizmów molekularnych i opracowania metody terapeutycznej ukierunkowanej na mikroflorę w procesie starzenia się i związanych ze starzeniem się zaburzeniach neurodegeneracyjnych.

Słowa kluczowe: starzenie się; neurodegeneracja; Drosophila; mikrobiota; choroba Alzheimera; Choroba Parkinsona.

1. Wprowadzenie

Starzenie się charakteryzuje się zależnym od czasu upośledzeniem funkcji fizjologicznych i zwiększoną podatnością na śmierć [1]. Jest głównym czynnikiem ryzyka wielu chorób u ludzi, w tym raka, zespołu metabolicznego, chorób układu krążenia i neurodegeneracji.

Choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), są główną przyczyną demencji u osób starszych [2]. Gutmicrobiota to zbiorowość mikroorganizmów skolonizowanych w przewodzie pokarmowym (GI), obejmująca bakterie, wirusy, pierwotniaki i grzyby [3]. Mikroflora jelitowa przyczynia się do rozwoju, homeostazy metabolicznej i fizjologii [4].

Dysbiozę definiuje się jako brak równowagi zbiorowisk drobnoustrojów w przewodzie pokarmowym i wiąże się ze starzeniem się oraz neurodegeneracją związaną ze starzeniem się [5]. Dzięki krótkiej żywotności i łatwej manipulacji genetycznej Drosophila jest uznawana za potężne narzędzie do wyjaśniania molekularnych mechanizmów rozwoju i chorób .

Wiele tkanek ssaków, w tym serce i nerki, ma równoważne części u Drosophila, którego nie ma w C. elegans, innym szeroko stosowanym organizmie modelowym w badaniach nad starzeniem się.

Stwierdzono, że u Drosophila zachowane jest dwie trzecie ludzkich genów związanych z chorobami i wszystkich głównych szlaków sygnałowych [6]. Udowodniono, że sygnalizacja insulinopodobna-1-i mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR), kluczowe szlaki kontrolujące długowieczność Drosophila, pośredniczą w procesie starzenia się u ssaków [7].

Społeczność drobnoustrojów Drosophila składa się z 5–20 różnych gatunków drobnoustrojów, w tym Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus i Leuconostoc, które są znacznie mniej złożone niż ssaki [8].

Poza tym, Drosophila wolna od zarazków (GF) lub gnotobiotyczna jest znacznie łatwiejsza do uzyskania i hodowli w dużych ilościach. Ustalenia z badań Drosophila dotyczące interakcji między mikroflorą a żywicielem mogą potencjalnie zostać przełożone na ssaki. Na przykład mikrobiota jelitowa w sposób konserwatywny promuje wzrost młodych osobników u Drosophila i myszy [9,10].

Monokolonizowane muchy i myszy GF z Lactobacillus plantarumWJL podsumowują korzystny wpływ mikroflory na rozwój pourodzeniowy [10]. Te zalety sprawiają, że Drosophila jest idealnym organizmem modelowym do badania funkcji fizjologicznych, w których pośredniczy mikroflora, w procesie starzenia i patologii molekularnej chorób neurodegeneracyjnych.

2. Mikrobiota starzejącej się muszki owocowej

2.1. Mikrobiota w starzeniu się człowieka

Drobnoustroje kolonizują przewód pokarmowy po urodzeniu, a u niemowląt dominuje rodzaj Bifidobacterium [11]. Różnorodność wzrasta po pierwszym roku. W mikrobiocie dorosłych dominują Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria i Actinobacteria [12].

Starzenie się zmniejsza różnorodność biologiczną mikroflory jelitowej człowieka oraz liczebność Bifidobacteria, Lactobacilli i producentów wolnych kwasów tłuszczowych o krótkich łańcuchach (SCFA), takich jak Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. i Ruminococcus spp. [13].

Badania przeprowadzone oddzielnie w Chinach i we Włoszech donoszą, że bogactwo społeczności drobnoustrojów przyczynia się do długowieczności [14,15].

Wspólne zmiany w mikroflorze wraz ze starzeniem można zaobserwować u Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae i Erysipelotrichaceae.

Badanie przeprowadzone na trzech niezależnych kohortach obejmujących ponad 9000 osób pokazuje, że eliminacja podstawowych rodzajów, przede wszystkim Bacteroides, jest korzystna dla zdrowego starzenia się [16].

Zbadano również mikroflorę jelitową osób długowiecznych (w wieku powyżej 90 lat). Dzięki sekwencjonowaniu metagenomicznemu próbek kału stwierdzono, że zdrowi, długo żyjący ludzie mają większą obfitość Bacteroidetes i kilka funkcjonalnych szlaków metabolicznych [17].

Natomiast niezdrowa, długo żyjąca grupa zawiera większą liczbę Streptococcus i bardziej funkcjonalne szlaki biodegradacji ksenobiotyków. Te raporty z badań na ludziach nie są zbyt spójne ze względu na różnice w rasie, stylu życia i diecie. Wymaga to dalszych badań z wykorzystaniem różnych organizmów modelowych, aby wyjaśnić rolę mikroflory w procesie starzenia.

2.2. Zmiana mikroflory w procesie starzenia się Drosophila

Proteobacteria (Acetobacter i Komagataeibacter) oraz Firmicutes (Lactobacillus i Leuconostoc) stanowią główną część mikroflory jelitowej Drosophila [18].

Region komórek miedzianych przypominający żołądek (CCR) w środkowym jelicie kontroluje rozmieszczenie i skład mikroflory [19]. Obfitość i bogactwo gatunków drobnoustrojów dramatycznie wzrasta wraz z wiekiem.

Acetobacter persici i Lactobacillus brevis są gatunkami dominującymi u młodych muszek, podczas gdy Acetobacter malorum i Lactobacillus plantarum dominują u starych Drosophila [20]. Muchy akseniczne można uzyskać poprzez wybielanie zarodków i hodowlę na sterylnym pożywieniu.

Drugie i trzecie pokolenie muszek aksenicznych żyje znacznie dłużej niż muchy hodowane w sposób konwencjonalny. Obserwację tę powtarzają się w przypadku muszek hodowanych w sposób konwencjonalny leczonych antybiotykami.

Dalsze eksperymenty pokazują, że zwiększona liczebność drobnoustrojów jest silniejszym wyznacznikiem długości życia żywiciela niż skład drobnoustrojów [20,21]. Kiedy wolną od zarazków (GF) dorosłą Drosophila zaszczepiono koktajlem gatunków bakterii, w tym Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. i Leuconostoc pseudomesenteroides starzenie się zmienia skład mikroflory jelitowej, na co wskazują testy -Diversity i PCoA [22].

Bezwzględne oznaczenie ilościowe całkowitej liczby komórek bakteryjnych metodą qPCR pokazuje, że obciążenie bakteryjne wzrasta wraz z wiekiem. Ograniczenia dietetyczne (DR) w wieku dorosłym mają utrwalony ewolucyjnie efekt przeciwstarzeniowy [23].

Poddana reżimowi 2-dniowego karmienia i 5-dniowego postu przez jeden miesiąc, długość życia Drosophila znacznie wzrasta. Ładunek bakteryjny zmniejsza się, a funkcja bariery jelitowej poprawia się 40 dni po leczeniu na czczo.

Wpływ drobnoustrojów na starzenie się Drosophila nie jest zbyt spójny, co można wytłumaczyć kilkoma przyczynami. Moment kolonizacji Drosophila przez drobnoustroje jest ważny dla ich wpływu na długowieczność.

Dostarczanie bakterii do Drosophila aksenicznych w pierwszym tygodniu dorosłego życia wywiera wpływ na wydłużenie ich życia [24]. Jednak kontakt z bakteriami w późniejszym życiu znacznie skraca czas przeżycia [24].

Analizując rolę mikroflory w procesie starzenia, należy również wziąć pod uwagę środowisko żywieniowe. Długość życia Drosophila może zostać wydłużona lub skrócona przez drobnoustroje hodowane w diecie niedożywionej (nisko drożdżowej) lub bogatej (wysoko drożdżowej) [25].

Axenic Drosophila można uzyskać poprzez wybielanie jaj lub leczenie antybiotykami, co może powodować skutki toksyczne i wpływać na długość życia. Lee i in. podają, że żywotność muszek aksenicznych uzyskanych metodą wybielania na bazie podchlorynu sodu jest znacznie krótsza niż much hodowanych konwencjonalnie [20].

Jednakże druga i trzecia generacja much aksenicznych po wybieleniu w pierwszej generacji żyje znacznie dłużej niż muchy hodowane w sposób konwencjonalny.

Szkodliwe skutki można również zaobserwować w przypadku Drosophila axenic leczonych antybiotykami. Rozcieńczony koktajl antybiotykowy nie działający toksycznie na axenic Drosophila, przedłuża żywotność much hodowanych konwencjonalnie [20].

2.3. Mechanizmy mikroflory w starzeniu się Drosophila

Analiza ontologii genów (GO) wskazuje, że główne kategorie ekspresji genów związane ze starzeniem się u muszek obejmują odporność, węch/czucie, reakcję na stres, zachowanie rytmiczne i metabolizm.

Zmiany w 70% genów wywołanych starzeniem, szczególnie pod kątem odporności na stres (Hsp70, Hsp26 i Hsp27) oraz aktywacja odporności wrodzonej (CecC, DptB i AttA) zanikają u Drosophila aksenicznych hodowanych na podłożach z antybiotykami dla wielo- W związku z tym muszki akseniczne wykazują większą odporność na stres oksydacyjny, głód i zagrożenie dla patogenu Drosophila Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Dla kontrastu, procesy rytmicznego zachowania, rozwój kukułek opartych na chitynie i zmysłowe postrzeganie węchu są nadal wzbogacone u starszych much wyhodowanych na aksenach.

Oprócz szlaku sygnałowego Toll, odpowiedź immunologiczna Drosophila jest regulowana przez szlak niedoboru odporności (IMD), który kontroluje ekspresję kilku peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP). Starzenie się zwiększa ekspresję kilku AMP, takich jak dipterycyna, drosocyna i atakcyna A, w jelitach Drosophila i całym organizmie. Efekty te można znieść, dodając ponownie A.

ocet w dorosłości, co sugeruje, że zmiana mikrobiomu może powodować hiperaktywację IMD podczas starzenia. Stwierdzono, że mikroflora jelitowa wpływa również na szlaki metaboliczne uczestniczące w procesie starzenia.

W miarę starzenia się zwiększa się ilość alantoiny, końcowego produktu metabolizmu puryn. Acetobacter persici w jelitach Drosophila może aktywować szlak IMD w kanalikach nerkowych i promować produkcję alantoiny [26].

Asocjacja obejmująca całe metagenomy (MGWA) identyfikuje metabolizm cysteiny i metioniny przyczyniający się do długowieczności u Drosophila [27]. Muchy zaszczepione Acetobacter labarum wykazujące ektopową ekspresję beta-syntazy cystationiny (CBS), która napędza przepływ poprzez transsulfurację i ogranicza zawartość metioniny, wykazują lepszą trwałość.

W porównaniu z długością życia, długość życia to czas, przez który jednostka pozostaje zdrowa bez neurodegeneracji i innych zaburzeń związanych ze starzeniem się. Indole pochodzące z mikrobioty wydłużają żywotność różnych organizmów [28].

Wolna od zarazków Drosophila hodowana z K12 E. coli poprawiła długość życia, zdolność wspinania się i odporność na stres cieplny, który zostaje zniesiony po mutacji genu tryptofanazy niezbędnej do syntezy indolu (tnaA).

Receptor węglowodoru arylowego (AHR) jest bezpośrednim receptorem indoli. K12 E. coli nie mogła poprawić zdrowia muszek z mutacją AHR, co wskazuje na kluczową rolę AHR w mechanizmie molekularnym indolu w zdrowym starzeniu się.

Wyniki badań Drosophila zachowały się u C. elegans i myszy, co stanowi kolejny dowód na to, że Drosophila jest potężnym narzędziem w badaniach nad starzeniem się mikrobioty. Jelita są pierwszą barierą dla mikroflory, a ich dwukierunkowe oddziaływanie przyczynia się do procesu starzenia. Zmiany w mikroflorze aktywują geny odpornościowe i poprzedzają dysfunkcję bariery jelitowej u starszych Drosophila [29].

Po uszkodzeniu bariery jelitowej skład mikroflory zmienia się radykalnie i indukuje ogólnoustrojową aktywację immunologiczną. Mleczan wytwarzany przez L. plantarum w mikroflorze jelitowej może zostać utleniony do pirogronianu i uwolnić NADH w enterocytach. Oksydaza NADPH Nox wykorzystuje NADH do produkcji ROS i promuje proliferację jelitowych komórek macierzystych (ISC).

Późniejszy rozrost jelit skróci żywotność starzejących się much. Dysfunkcja układu odpornościowego gospodarza może również prowadzić do dysbiozy, która z kolei sprzyja starzeniu się. Konstytutywna aktywacja układu odpornościowego jelit poprzez mutację Pdm1/nubbin (nub), regulatora transkrypcji POU, zwiększyła liczebność bakterii i bogactwo składu mikroflory [30].

Skracające żywotność nubmutacji ustąpiły po leczeniu antybiotykami. Białka rozpoznające peptydoglikany (PGRP) to cząsteczki odporności wrodzonej, konserwatywne od owadów po ssaki.

Mutacja PGRP u Drosophila prowadzi do nadmiernego wzrostu Lactobacillus plantarum i wytwarzania kwasu mlekowego, co sprzyja wytwarzaniu ROS za pośrednictwem Nox, uszkodzeniu jelit, proliferacji jelitowych komórek macierzystych i dysplazji [29].

Aktywacja sygnalizacji JAK/Stat w jelitach wywołuje metaplazję związaną z wiekiem, dysbiozę komensalną i pogorszenie funkcjonowania jelit, co ostatecznie skraca długość życia Drosophila [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com