Rola ILC2 rezydującego w nerkach w zapaleniu i zwłóknieniu nerek

edmund.chen@wecistanche.com

Wrodzone komórki limfoidalne (ILC) to niedawno odkryta populacja limfocytów o wysokiej zdolności produkcyjnej cytokin. Najlepiej zbadane są ILC typu -2 (ILC2) i wywołują one szybką odpowiedź immunologiczną typu-2, aby wyeliminować infekcje wywołane przez robaki pasożytnicze. Masywna i trwała aktywacja ILC2 wywołuje alergiczne zapalenie tkanek, dlatego ważne jest utrzymanie prawidłowej aktywności ILC2 dla homeostazy immunologicznej. Cytokina aktywująca ILC2-cytokina IL-33 jest uwalniana z komórek nabłonka po uszkodzeniu tkanki i jest regulowana w górę w różnychchoroba nerekmodele myszy i inchoroba nerekpacjentów. Różnorodnychoroby nerekostatecznie prowadzą do zwłóknienia nerek, które jest częstą ścieżką prowadzącą do schyłkowej choroby nerek i ma charakter przewlekłychoroba nerekobjaw. Na postęp zwłóknienia nerek wpływa wrodzony układ odpornościowy, w tym ILC2 rezydujące w nerkach; jednak rola ILC2 w zwłóknieniu nerek nie jest dobrze poznana. W tym przeglądzie podsumowujemy czynność i charakterystykę ILC2 nerek w różnychchoroby nereki podkreślić znany i potencjalny wkład ILC2 do:nerkazwłóknienie.

Słowa kluczowe:ILC2, zwłóknienie nerek, PChN – przewlekła choroba nerek, ILCreg, IL-33

WPROWADZANIE  Nerkazwłóknienie jest stanem krytycznym prowadzącym do:nerkadysfunkcja i jest powszechną cechą przewlekłejchoroby nerek(PChN), których liczba wzrasta na całym świecie (1). Głównym problemem klinicznym w progresji zwłóknienia nerek jest utratafunkcja nerki, który wymaga dializy lubprzeszczep nerkiw schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (2).Urazy nerek, takich jak ostreuszkodzenie nerek(AKI) lub kłębuszkowe zapalenie nerek, przyczyniają się do progresjinerkazwłóknienie i patologia PChN. Czynniki środowiskowe, w tym zespół metaboliczny, cukrzyca i nadciśnienie, są również czynnikami ryzyka wystąpienia i progresji choroby nerek. Ostatnio kontinuum od AKI do PChN zostało uznane za problem kliniczny, który przyczynia się do zwłóknienia (3). Dlatego ustanowienie terapii na zwłóknienie nerek poprawi jakość życia nie tylko dla:choroba nerekpacjentów, ale także dla różnych pacjentów z włóknieniem tkanek.

Zwłóknienie tkanek obejmuje kilka czynników przyczynowych, takich jak przejście nabłonkowo- i śródbłonkowo-mezenchymalne oraz układ odpornościowy (4, 5). wnerki,Fibroblasty w zrębie nerki przekształcają się w miofibroblasty pod wpływem czynników profibrotycznych, takich jak TGF-b, PDGF, FGF2 i CTGF, i wyrażają charakterystyczne dla miofibroblastów markery a-SMA i fibronektynę (6–8). Uważa się, że te czynniki profibrotyczne wywodzą się z indukowanych stanem zapalnym makrofagów naciekających i migrujących Treg, które naprawiają uszkodzenia tkanek (9, 10). TGF-b pochodzący znerka-infiltracja makrofagów M2 i Treg nasila zwłóknienie nerek (10-12). Ponadto doniesiono, że nowo zidentyfikowane wrodzone komórki limfoidalne, ILC, są związane ze zwłóknieniem tkanek, w tym w płucach, wątrobie i jelicie (13-16). Wnerki,ILC2 pełnią funkcję ochronną przed AKI i kłębuszkowym zapaleniem nerek, ale pozostaje niejasne, czy są zaangażowane wnerkazwłóknienie.

Jako cytokina aktywująca ILC2-, IL-33 należy do rodziny IL-1 i została rozpoznana jako „alarmin”, który jest wszechobecnie eksprymowany w różnych komórkach tkankowych (17, 18 ). Białko IL-33 jest podzielone na trzy domeny, domenę jądrową, domenę centralną i domenę cytokinową podobną do IL-1- (19, 20). IL-33 jest konstytutywnie rozprowadzana w jądrach komórek nabłonkowych w warunkach podstawowych poprzez wiązanie dimeru histonu H2A-2B i motywu wiążącego chromatynę w domenie jądrowej (21). Po rozpoczęciu zapalenia, przechowywana IL o pełnej długości -33 jest szybko uwalniana z jąder, a naciekające proteazy pochodzące z komórek zapalnych działają na miejsce cięcia w domenie centralnej (22). Rozszczepiona IL-33 ma wysoką aktywność i wiąże się z komórkami z ekspresją ST2 (receptor IL-33), co prowadzi do indukcji sygnalizacji MyD88- IRAK-TRAF w celu proliferacji, przeżycia i cytokin produkcja (18, 23). Sygnalizacja IL-33-ST2 jest regulowana w górę przez różnenerkaurazy i choroby, prowadzące do aktywacji ILC2s wnerka(24–27); jednak prawdopodobnie zależy to od ilości IL-33, czy ILC2 odgrywają rolę ochronną, czy progresywną w chorobie nerek. Ostatnie badania wykazały, że nerkowe ILC2 odgrywają kluczową rolę w różnych:choroby nerekoraz zwłóknienie i naprawa tkanek (28-33), tak aby te komórki były skoncentrowane jako nowy cel terapeutyczny. W tym miejscu przedstawiamy ostatnie odkrycia dotyczące ILC nerek, zwłaszcza ILC2, wchoroba nerekprowadzący donerkazwłóknienie.

PODZBIORY ILC ILC nie mają receptorów specyficznych dla antygenu, takich jak receptory komórek T (TCR) i receptory komórek B (BCR) i nie wyrażają klasycznych markerów linii komórkowej układu odpornościowego. ILC są aktywowane w zależności od cytokin w otaczającym mikrośrodowisku tkankowym i odgrywają kluczową rolę w ochronie przed infekcją, zapaleniem i homeostazą immunologiczną (34). ILC są podzielone na trzy grupy w zależności od ich funkcji: ILC1, ILC2 i ILC3, które odzwierciedlają nabytą odporność podzbiorów pomocniczych komórek T odpowiednio Th1, Th2 i Th17. ILC1 z ekspresją T-bet wywołuje -1odpowiedź immunologiczną na infekcję wirusową, GATA3-ekspresję typu ILC2 -2odpowiedź immunologiczną typu -2 na infekcję helmintową, a ILC3 z ekspresją RORgt{{21 }} odpowiedzi immunologiczne na infekcje bakteryjne. Wyjaśniono jednak, że ILC są również zaangażowane w patogenezę różnych chorób. W szczególności płucne ILC2 odgrywają kluczową rolę w astmie, której towarzyszy oporność na steroidy (35, 36). Odpowiednia regulacja ILC jest zatem ważna dla kontrolowania różnych chorób i utrzymania homeostazy immunologicznej. Ostatnio zgłoszono nowy podzbiór ILC, regulacyjne ILC (ILCreg) (37). ILCregs wywierają funkcje immunosupresyjne poprzez wytwarzanie IL-10 i TGF-b, podobnie jak Treg. Chociaż ILC1, 2 i 3 zwykle rozwijają się z wrodzonych progenitorów limfoidalnych komórek (ILCP), ILCregs różnicują się od wspólnych pomocniczych wrodzonych komórek progenitorowych limfoidalnych (CHILP) w sposób zależny od Id3-(37). Ponieważ ILCregs nie wyrażają głównego regulatora Treg foxp3, nie jest jasne, czy ILCregs są niezależnym podzbiorem, takim jak Treg. Jednak ILCreg mają potencjał dla unikalnych fenotypów i funkcji w porównaniu z Treg, które będą dalej badane w przyszłości.

FUNKCJA I REGULACJE ILC2  ILC2 znajdują się w różnych tkankach, takich jak płuca, jelita, skupisko limfoidalne związane z tłuszczem krezkowym (FALC), wątroba, skóra inerkai są głównie odpowiedzialne za eliminację robaków za pośrednictwem odpowiedzi immunologicznej typu -2. Po uszkodzeniu tkanki przez ekspozycję na alergen i patogen, IL-33, IL-25 i TSLP, które są cytokinami najsilniej aktywującymi proliferację ILC2 i wytwarzanie cytokin, są uwalniane z komórek nabłonka, co prowadzi do szybkiej aktywacji ILC2 . Następnie aktywowane ILC2 wydzielają duże ilości cytokin typu -2 IL-5 i IL-13 oraz wywołują zapalenie eozynofilowe i przerost błony śluzowej. Jednak nieprawidłowa i utrzymująca się aktywacja ILC2 wywołuje choroby alergiczne, takie jak astma, atopowe zapalenie skóry i nieżyt nosa (38-40), dlatego zrozumienie regulacji ILC2 jest ważne z klinicznego punktu widzenia. Ponadto ILC2 wytwarzają również amfiregulinę (Areg) i IL-9, które przyczyniają się do przebudowy i naprawy uszkodzeń tkanek po zapaleniu. Areg wytwarzany z ILC2 promuje proliferację nabłonka i różnicowanie w celu naprawy nabłonka (41). Co więcej, ILC2 wytwarzające IL -9- pomagają rozwiązać stan zapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów (42).

Chociaż sygnalizacja IL-33 i ST2 ma kluczowe znaczenie w aktywacji ILC2, inne stymulacje, w tym wspólne cytokiny łańcucha g (gc) (IL-2, -7, -9, 15) i co -molekuły stymulujące (ICOS, GITR, PD-1) ​​są wymagane do regulacji ILC2 (43–45). Liczne badania zidentyfikowały pozytywne lub negatywne regulatory ILC2 w następujący sposób: cytokiny (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), neuropeptydy (VIP, NMU, CGRP), neuroprzekaźniki (katecholamina, acetylocholina ), mediatory lipidowe (prostaglandyny i lipoksyny ze szlaku kwasu arachidonowego), hormony (androgen i estrogen) oraz składniki odżywcze (witaminy A i D oraz butylat) (46-55). Ponieważ ILC2 są rozmieszczone w różnych tkankach, zakłada się, że istnieją specyficzne tkankowo mechanizmy regulacyjne i czynniki ILC2. Wcześniej informowaliśmy, że osoba odpowiadająca na stres oksydacyjny Nrf2 aktywuje płucne ILC2, a ich aktywacja łagodzi alergiczne zapalenie płuc (56). Naprężenia oksydacyjne są często generowane wuszkodzenie nereki choroby, a zatem nerkowe ILC2 mogą być regulowane przez szlak Keap1-Nrf2. Podsumowując, ILC2 są regulowane przez różne czynniki i odgrywają różne role w zależności od środowiska tkankowego.

ILC2 A CHOROBY NEREKILC2 są również obecne w nerkach mysich, a szczególnie w układzie naczyniowym nerki. ILC2 z ekspresją GATA3-są głównym podzbiorem ILC (70~80 procent ILC) w nerkach myszy, podczas gdy ILC1 z ekspresją T-bet i ILC3 z ekspresją RORgt stanowią mniej niż 10 procent ILC (2 7 ). Nerki ILC2 konstytutywnie wyrażają IL-5 i IL-13 w warunkach stanu stacjonarnego, a prawie cała wyrażana IL-5 pochodzi z ILC2, a nie z Th2 (57). Chociaż ILC2 stanowią około 1 procent wszystkich leukocytów nerkowych, ekspresja IL-33 jest podwyższona w kilkuchoroba nerekmodele wskazujące, że nerkowe ILC2 są potencjalnie aktywowane i pełnią nieznane funkcje zarówno w fazie ostrej, jak i przewlekłej (ryc. 1).

AKI objawia się ostrą dysfunkcją nerek, wywołującą zaburzenia równowagi elektrolitowej i jest związana z PChN, zwłóknieniem i chorobami sercowo-naczyniowymi. AKI są spowodowane urazem, zmniejszoną perfuzją nerek z powodu operacji oraz różnymi chorobami nerek i naczyń (58). AKI badano przy użyciu eksperymentalnych modeli zwierzęcych AKI wywołanych metodami takimi jak leki, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI) i posocznica (59). Ostatnio pojawiły się doniesienia, że ​​ILC2 i IL-33 są związane z patogenezą AKI. W modelu AKI wywołanego cisplatyną Akcay i in. wykazali, że podawanie rekombinowanej IL-33 zaostrza AKI, podczas gdy rozpuszczalny ST2, który wiąże IL-33 preferencyjnie w celu neutralizacji jej aktywności, łagodzi jej patogenezę (60). Podawanie dużej dawki IL-33 indukuje progresję AKI w sposób zależny od limfocytów T CD4 plus. Odwrotnie, niska dawka IL-33 ma działanie ochronne przeciwko AKI. Modele IRI są powszechnie stosowane do identyfikacji mechanizmów odpowiedzialnych za patogenezę AKI i pokazują, że wrodzona odpowiedź immunologiczna odgrywa kluczową rolę. Cao i in. odkryli, że wstępne leczenie IL -33 łagodzi uszkodzenie nerek i wraca do zdrowiafunkcja nerkiu myszy indukowanych IRI (29). Nerki ILC2 są zwiększone u myszy Rag1-knockout przez podanie IL-33 i powodują zmniejszenie wyniku uszkodzenia kanalików i kreatyniny w surowicy, niezależnie od nabytej odporności. Jednak redukcja ILC przy użyciu przeciwciała anty-CD90 u myszy Rag1-KO nie ratuje uszkodzenia kanalików. Ponadto adaptacyjny transfer proliferowanych ex vivo nerkowych ILC2 łagodzi uszkodzenie nerek. Wyniki te wskazują, że obfite ILC2 wnerkamają działanie ochronne na nerki i poprawiają sięfunkcje nerekw AKI.

PChN mają różne pochodzenie, takie jak cukrzyca, nadciśnienie oraz reakcje immunologiczne i toksyczne (1). Z przyczynami PChN związane są różne patologie, w tym przewlekłe zapalenie i zwłóknienie nerek. Wyjaśniono, że nerkowe ILC2 odgrywają ważną rolę zarówno w patologii AKI, jak i PChN. IL-33 łagodzi również kłębuszkowe uszkodzenie nerek przez toczniowe zapalenie nerek (61). Ponadto odpowiedź immunologiczna typu -2 indukowana przez IL-25 i indukcja makrofagów M2 może złagodzić uszkodzenie nerek w nefropatii wywołanej adriamycyną, która jest szeroko stosowanym modelem CKD (28). Te efekty ochronne wymagają eozynofili rekrutowanych przez IL-5 wytworzone z ILC2, a IL-33 nie chronifunkcja nerkipomimo obfitości ILC2 u myszy DdblGATA z niedoborem eozynofili. Jednak uważa się, że eozynofile są komórkami prozapalnymi w różnych chorobach, więc nie jest jasne, czy akumulacja eozynofili chroni przed uszkodzeniem nerek bez wyjaśnienia mechanizmu. Ponadto ILC2 są zatrzymywane u myszynerkiprzez okres do ośmiu tygodni przy podawaniu IL- 33 przez cztery kolejne dni, więc istnieje korzyść kliniczna z trwałej aktywacji ILC2 w leczeniu PChN. Co ciekawe, IL-233, cytokina fuzyjna IL-2 i IL-33,

Przyczynia się donerkaochrona przed nefropatią cukrzycową (30). IL-233 łagodzi hiperglikemię i białkomocz u myszy BTBR.Cg-Lep ob/ob i ma potencjał terapeutyczny w przypadku nefropatii cukrzycowej typu -2. Te odkrycia sugerują, że ILC2 są potencjalnym celem terapeutycznym w AKI i CKD.

U ludzi ILC (linia - CD127 plus CD161 plus populacje) stanowią 00,5 procent lub mniej całościnerka jalimfocyty (28). W przeciwieństwie do mysich nerek, ludzkie ILC2 stanowią 40 procent lub mniej ILC wnerki, a głównymi składnikami są ILC3. Nie jest jasne, w jaki sposób ta różnica w konstytucji ILC nerek człowieka i myszy wpływanerkahomeostaza i patogeneza chorób. Niedawne badanie wykazało, że ILC2 we krwi są podwyższone u pacjentów z ESRD (62); jednak nie jest jasne, czy wzrost ten jest związany z patogenezą ESRD. Ponadto doniesiono również, że zmiany ILC we krwi korelują z nasileniem DN i LN (63, 64). Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy ludzkie ILC2 nerkowe są przyjacielem czy wrogiem wchoroby nerek.

ILC2 PRZYCZYNIA SIĘ DO PROGRESJI WŁOKIENIA NEREK?Wykazano również, że ILC2 wpływa na zwłóknienie różnych tkanek. ILC2 przyczyniło się do odkładania kolagenu przez IL-25, co prowadziło do indukowania zwłóknienia płuc (13). IL-33 jest cytokiną profibrotyczną i sprzyja inicjacji i progresji zwłóknienia płuc w sposób zależny od ST2-(65). Niektóre badania wykazały, że ILC2 rezydujące w wątrobie lub tkance serca są związane odpowiednio ze zwłóknieniem wątroby lub serca (66, 67). Dlatego prawdopodobnie oś ILC2-IL33 może wpływać na promowanie zwłóknienia tkanek.Nerkazwłóknienie charakteryzuje się nieprawidłową akumulacją macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), a następnie niszczeniem odpornejnerkastruktura i funkcja (68). Zwłóknienie jest częścią normalnej odpowiedzi na przywrócenie struktury tkanek i środowiska. Oduszkodzenie nerek,uszkodzone komórki nabłonka kanalików i naczyń oraz nacieczone komórki odpornościowe uwalniają czynniki profibrotyczne wraz z postępem uszkodzenia nerek, a następnie aktywowane są różne sygnały, co prowadzi do promowania przejścia fibroblastów do miofibroblastów a-SMA-dodatnich. Uporczywe uszkodzenia nerek zaburzają równowagęProdukcja i degradacja ECM oraz nadmierna akumulacja ECM prowadzi do nieprawidłowego zwłóknienia, co skutkujenerkadysfunkcja. Progresja włóknienia nerki powoduje zaostrzenie PChN, a jej patologia ma nieodwracalny przebieg, jeślifunkcja nerkiniższy od pewnego poziomu, co skutkuje ESRD. Ponadto podścielisko nerki wytwarza erytropoetynę (EPO) niezbędną do rozwoju erytrocytów, a jej redukcja jest indukowananerkazwłóknienie powoduje anemię nerek. Tak więc przezwyciężenie zwłóknienia nerek ma znaczenie kliniczne w nefrologii.

Podczas przewlekłego uszkodzenia nerek i zapalenia, uszkodzone komórki śródbłonka nerkowego i naczyniowego również uwalniają IL-33 wraz z nieprawidłową produkcją ECM i uważa się, że ILC2 rezydujące w nerkach jest aktywowane (Rysunek 2). Powszechnie stosowaną metodą badania zwłóknienia nerek jest model jednostronnej niedrożności moczowodu (UUO), w którym w modelu tym obserwuje się wzrost IL-33 w surowicy i moczu (24,69). W rzeczywistości, ST2 plus komórki odporności wrodzonej są zwiększone w modelu UUO-, a liczba ILC2 również wzrosła u myszynerka(25). Ponadto Liang i in. wykazali, że zwłóknienie nerkowe wywołane IRI

jest przyspieszana przez traktowanie egzogenną IL-33, a zwłóknienie łagodzone przez rozpuszczalny ST2 (70). Podawanie dużych dawek IL-33 sprzyjało zwłóknieniu nerek przez AKI, ale hamowanie IL-33 zmniejszało zwłóknienie nerek wywołane przez AKI (60). Podczas gdy małe dawki i krótkotrwałe podawanie IL-33 łagodzi uszkodzenia nerek wywołane przez IRI (28, 29). Może to sugerować, że niewielkie uwalnianie IL-33 jest indukowane przez łagodne uszkodzenie nerek we wczesnym punkcie czasowym, aby chronić nerki, podczas gdy postępujące niszczenie nerek powodowało nadmierne i długotrwałe uwalnianie IL-33 prowadzące do zaostrzenia uszkodzenia nerek i zwłóknienie. Podsumowując, nerkowy ILC2 i odpowiednia IL-33 odgrywają kluczową rolę w:nerkazwłóknienie.

Doniesiono, że ILC2 wytwarzają amfiregulinę (Areg) w celu przywrócenia integralności nabłonka płucnego w przypadku infekcji wirusowej (71, 72). W nerkach Areg, wytwarzający ILC2-, również wykazywał funkcję ochronną przed uszkodzeniami nerek wywołanymi przez IRI i bezpośrednio przyczyniał się do naprawy struktury kanalików nerkowych (29). Wyeliminowanie Areg w ILC2 hodowanym ex-vivo przy użyciu systemu CRISPER-Cas9 nie mogło przywrócić wyniku uszkodzenia kanalików cewek i kreatyniny w surowicy oraz apoptozy TEC nerkowych. Ten efekt renoprotekcyjny jest częściowo odpowiedzialny za przeciwzapalne makrofagi M2 indukowane przez aktywowany ILC2. Podczas gdy Areg ma funkcję postępu zwłóknienia tkanek, w tym wątroby, płuc inerka(73-75). Ostatnie badania wykazały, że przekazywanie sygnałów przez Areg-EGFR nasila zwłóknienie nerek w proksymalnych kanalikach nerkowych (76, 77). Ponadto odpowiedzi immunologiczne typu 2 są również głęboko związane ze zwłóknieniem. Pochodząca z BM komórka CD11c plus wytwarza Areg w odpowiedzi na uszkodzenia tkanek (78), a te wytwarzające Areg indukują aktywację fibroblastów prowadzącą do promowania zwłóknienia płuc. Co więcej, komórki Th2 wytwarzające patogenną pamięć Areg trenowały eozynofile do wytwarzania dużej ilości osteopontyny i przyspieszyły zwłóknienie płuc (79). Ponadto Liu i in. donoszono, że ILC2 było ujemnie skorelowane z poziomem eGFR u chorych na cukrzycęchoroba nerekpacjent z promującym zwłóknienie nerek (63). Chociaż nie jest dobrze zrozumiane, czy Areg wytworzony z ILC2 przyczynia się do postępu zwłóknienia nerek, ekspresja Areg jest wymagana dla zwłóknienia indukowanego nadprodukcją TGF-b. Dalsze badania wyjaśnią związek między ILC2, Areg i TGF-b, prowadząc do ujawnienia roli ILC2 w zwłóknieniu nerek. Areg jest wykrywany w surowicy i moczu pacjentów z CKD i AKI (77) i będzie nowym celem terapeutycznym i biomarkerami wnerkazwłóknienie i choroby nerek, w tym CKD i AKI.

MOŻLIWY NOWY GRACZ ILCreg W WŁÓKNINIU NEREKJedną z przyczyn zwłóknienia nerek jest sygnalizacja TGF-b, która przyspiesza transformację fibroblastów do miofibroblastów w zrębie nerki (80). Makrofagi i Treg naciekające nerki przyczyniają się do progresji zwłóknienia nerek poprzez produkcję TGF-b. Ponadto, ILC2 wytwarzające IL-4- i IL-13- są związane z postępem zwłóknienia nerek poprzez indukcję makrofagów M2 (81). Ponadto Wang i in. donieśli, że sygnalizacja TGF-b indukuje ekspresję ST2 i przyczynia się do rozwoju ILC2 z prekursorów ILC2 (82). Dlatego związek między makrofagami M2, Treg i ILC2 jest krytyczny w zwłóknieniu nerek, a TGF-b odgrywa kluczową rolę w tych sieciach profibrotycznych.

Niedawno zdefiniowany podzbiór ILCreg znajduje się zarówno w nerkach człowieka, jak i myszy i jest źródłem TGF-b w nerkach (83). Nerki ILCreg hamują odpowiedź immunologiczną przez wydzielanie IL-10 i TGF-b oraz wyrażają CD25, ICOS i czynnik transkrypcyjny Id3, ale nie ST2 i KLRG1. Hodowane in vitro ILCregs wytwarzają duże ilości IL-10 i TGF-b oraz hamują wrodzoną odpowiedź immunologiczną ILC1 i makrofagów. Adaptacyjne przeniesienie ekspandowanych ILCregs ex vivo do myszy leczonych IRI poprawiauszkodzenie nerek,więc ILCregs mają potencjał terapeutyczny dlachoroba nerek.Jednak istnieje obawa, że ​​duże ilości TGF-b wytwarzane z ILCregs mogą nasilać zwłóknienie nerek, dlatego potrzebne są dodatkowe badania. Co ciekawe, Morita i in. wykazali, że ILC2 są plastyczne i mogą przekształcić się w ILCregs w ludzkiej tkance nosa. ILC2 stymulowane przez IL-33 i kwas retinowy ulegają transdyferencjacji do ILCregs, wytwarzając IL-10 w celu zahamowania proliferacji limfocytów T ILC2 i CD4 plus (84). Ponadto Nakamura i in. wykazali, że fibroblasty uzyskują zdolność wytwarzania kwasu retinowego w przechodzeniu do miofibroblastów w kilku przypadkachuszkodzenie nerekmodele (85). Wyniki te wskazują, że plastyczność ILC2-do-ILCreg jest powszechna podczasuszkodzenie nerek,prowadzące do progresji zwłóknienia nerek. Są to zatem potencjalne cele terapeutyczne jako komórki źródłowe TGF-b, chociaż pełny udział ILCregs we zwłóknieniu nerek jest nadal enigmatyczny.

ZAKOŃCZENIE I PERSPEKTYWA NA PRZYSZŁOŚĆ  Związek IL-33 i ILC2 odgrywa kluczową rolę w homeostazie immunologicznej nerek inerkachoroby prowadzące do zwłóknienia nerek. Chociaż funkcje ILC2 wchoroby nereksą stopniowo rozumiane, nadal są niejasne u ludzi. Intrygujące jest jednak to, że zmiana krążących ILC koreluje z nasileniem niektórych chorób nerek. Co więcej, interesujące jest pytanie, jaka różnica oznacza, że ​​ILC2 dominuje u myszy?nerkaale ILC3 dominuje u człowiekanerka,i konieczne byłoby dalsze szczegółowe zbadanie. Po wyjaśnieniu tych pytań możliwe będzie wyjaśnienie roli i cech ILC2 wnerkai zastosować go do nowych celów terapeutycznych i diagnostyki klinicznej w chorobach nerek.