Rola podrodziny NEDD4 ligaz ubikwitynowych HECT E3 w neurorozwoju i neurodegeneracji, część 2

Domeny HECT, C2 i WW zawierające ligazę białka ubikwitynowego 1 (HECW1) i 2 (HECW2) E3, znane również jako NEDD4-podobnie jak ligaza białka ubikwityny 1 (NEDL1) lub 2 (NEDL2), są ostatnio odkrytymi członkowie podrodziny NEDD4.

Wraz z ciągłym rozwojem biotechnologii ludzie są coraz bardziej zainteresowani związkiem pomiędzy białkami komórkowymi a pamięcią. Badania pokazują, że białko jest najbardziej podstawową biomolekułą w komórkach i odgrywa ważną rolę w różnych tkankach i narządach organizmu człowieka, a jego wpływ na pamięć nie może być ignorowany.

Białka występują w organizmie człowieka w różnych formach, z których najważniejszymi są białka neuronowe. Białka neuronalne to klasa białek występujących w dużych ilościach w neuronach i stanowiących ważny składnik aktywności neuronalnej. Badania pokazują, że istnieje silny związek między białkami neuronalnymi a pamięcią. Podstawą pamięci jest synteza i degradacja białek neuronalnych. Tylko wtedy, gdy tempo syntezy białek w komórce jest szybsze niż tempo degradacji w tym procesie, można tworzyć i utrzymywać dobre wspomnienia. Dlatego utrzymanie stabilności białek neuronowych ma kluczowe znaczenie dla ludzkiej pamięci.

Oprócz białek neuronowych inne białka w organizmie mogą wpływać na pamięć. Na przykład kinaza białkowa zależna od ATP (AMPK) w komórkowym szlaku metabolizmu energii jest kluczowym regulatorem wewnątrzkomórkowego metabolizmu energii. Badania wykazały, że promowanie aktywności AMPK może zwiększyć tempo syntezy białek w tkance mózgowej, poprawiając tym samym pamięć.

Jednocześnie spożywanie w organizmie człowieka niektórych pokarmów bogatych w wysokiej jakości białko może również promować tempo syntezy białek w komórkach, poprawiając w ten sposób pamięć. Na przykład bogate w białko ryby, mięso, jaja i inna żywność mogą dostarczać ludzkiemu organizmowi wysokiej jakości białko.

Podsumowując, istnieje ścisły związek pomiędzy białkami komórkowymi a pamięcią. Utrzymanie stabilności białek neuronowych i promowanie tempa syntezy białek w komórkach jest bardzo ważne dla poprawy ludzkiej pamięci. Powinniśmy zwracać uwagę na dietę, spożywać pokarmy bogate w wysokiej jakości białko oraz wzmacniać ćwiczenia fizyczne, aby zwiększyć tempo metabolizmu komórkowego, co wpłynie na poprawę poziomu naszej pamięci. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Badania funkcjonalne nad tymi dwoma białkami dopiero się rozpoczynają. NEDL1 bierze udział w szlaku sygnałowym Wnt poprzez ubikwitynację i degradację Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Ostatnie odkrycia potwierdzają, że NEDL1 jest również zaangażowany w szlak sygnalizacyjny TGF poprzez ubikwitynację Smad4 [54]. Wydaje się, że te dwa białka, HECW1 i HECW2, zakłócają różne mechanizmy fizjologiczne, takie jak jelitowy układ nerwowy i rozwój nerek [55,56].

Jak opisano powyżej, podrodzinę ligaz NEDD4 E3 można regulować na różne sposoby. Enzymy te mogą wiązać się z różnymi białkami poprzez interakcje z ich trzema domenami, co prowadzi do pozytywnej lub negatywnej regulacji. Przykładem pozytywnej regulacji jest działanie białek adaptorowych, takich jak Smads, które ułatwiają wiązanie mniejszych szybkości szlaku TGF-beta z dwoma białkami SMURF, ligazami NED, D4-2, WWP1 i ITCH. [47,57–61].

Rodzina NEDD4 w białkach białek 1 i 2 (NDFIP1 i NDF ułatwiają działanie ITCH i NEDD4-1 [62,63]. Peptydy łącznikowe WW, małe sekwencje pomiędzy dwoma regionami WW, oddziałują z domeną katalityczną HECT w tych ligazach E3, prowadząc do samoregulacji białek podrodziny NEDD4. Interakcje te zapobiegają aktywności domeny katalitycznej i czasami napędzają autoubikwitynację [64].

Członkowie podrodziny NEDD4 mogą być również regulowane poprzez modyfikacje potranslacyjne. Wspominaliśmy już na przykład o fosforylacji dla NEDD4-2. W badaniach zaobserwowano także SUMOilację SMURF2 i neddylację ligaz SMURF, I, TCH, NEDL1 i NEDL2 [65].

4. Ligazy NEDD4 E3 w rozwoju neurologicznym

Wiele badań potwierdza, że ​​ligazy ubikwitynowe E3 odgrywają kluczową rolę w rozwoju OUN, od proliferacji komórek macierzystych i progenitorów po różnicowanie, dojrzewanie i funkcjonowanie neuronów [2,66].

Wydaje się, że członkowie podrodziny NEDD4 są aktywnie zaangażowani w różne etapy rozwoju OUN. Pierwszym etapem rozwoju OUN jest proliferacja niezróżnicowanych komórek mózgowych. Na tym etapie silnie zaangażowanych jest kilka szlaków sygnalizacji komórkowej, takich jak białko morfogenetyczne kości BMP, TGF- i szlaki sygnalizacyjne Wnt, z których wszystkie są częściowo regulowane przez HECT E3 SMURF1 i SMURF2, jak opisano powyżej [48,57,67].

Wiadomo, że NEDD4-1wspomaga proliferację komórek [68], podobnie jak WWP2, którego wyciszenie znacznie zmniejsza tempo proliferacji komórek in vitro [69]. NEDD4-1 wiąże swoją trzecią domeną WW niekanoniczną sekwencję (motyw inny niż PY) FGFR1, powodując jego ubikwitynację [70].

Szlak sygnałowy FGF/FGFR1 (czynnik wzrostu fibroblastów/receptor 1) składa się z innego ważnego szlaku rozwoju OUN. Jest niezbędna do wzrostu hipokampa w OUN, na przykład, ponieważ promuje proliferację progenitorów hipokampa i komórek macierzystych podczas rozwoju u myszy [71]. Utrzymanie puli nerwowych komórek macierzystych i samoodnowa wymagają również szlaku sygnałowego Hedgehog.

Czynnik transkrypcyjny Hedgehog Gli1 jest celem białka Numb w celu uzyskania zależnej od ITCH ubikwitynacji, która tłumi sygnał Hedgehog [72]. Warto zauważyć, że mutacje skracające w obrębie ITCH zidentyfikowano u dzieci z wieloukładowymi chorobami autoimmunologicznymi, cechami dysmorficznymi, względnym Mac, małogłowiem i nieprawidłowościami neurorozwojowymi, w tym opóźnieniem rozwoju i zaburzeniami funkcji poznawczych [73].

Drugi etap rozwoju OUN polega na migracji komórek mózgu i rdzenia kręgowego oraz ich różnicowaniu na określone typy neuronów i komórek glejowych. Nokaut WWP1 i WWP2 skutkuje defektami aksonów – polaryzacją dendrytów w neuronach piramidowych oraz nieprawidłowym rozmieszczeniem laminarnym kory, co pokazuje, że te NEDD4-podobnie jak E3ligazy są niezbędne do właściwej polaryzacji rozwijających się neuronów [74].

SMURF1, poprzez regulację Rho GTPazy, sprzyja wzrostowi neurytów [75]. Co więcej, jej fosforylacja na treoninie 306 przez kinazę białkową A sprzyja tworzeniu aksonów. Zapobieganie tej fosforylacji powoduje zmianę polaryzacji neuronów korowych in vivo [76].

Szlak sygnałowy NEDD4-1/small GTPaza Rap2A reguluje wzrost neurytów i neurony arboryzacyjne [77]. NEDD4-2 promuje także wzrost aksonów [78]. Warianty genetyczne NEDD4-2obserwowano u pacjentów z okołokomorową heterotopią guzkową, polimikrogyrią, makrocefalią, rozszczepem podniebienia i syndaktylią [79], co sugeruje rolę NEDD4-2 w migracji neuronów.

HECW2 składa się z innej ważnej ligazy NEDD4 HECT E3 w rozwoju neurologicznym. Stabilizuje p73, [80], kluczowy czynnik neurogenezy i neurorozwoju. Brak micelarnej ekspresji p73 wskazuje na poważne nieprawidłowości neurorozwojowe z dysgenezą hipokampa [81]. Ostatnio zidentyfikowano mutacje de novo w genie HECW2 u pacjentów z chorobami neurorozwojowymi, w tym z padaczką, zaburzeniami sprawności intelektualnej i makrocefalią [82–85].

Trzeci etap rozwoju OUN obejmuje tworzenie niezliczonych połączeń między neuronami, zarówno wewnątrz, jak i pomiędzy regionami. Homolog fosfatazy i tensyny (PTEN) jest znanym celem NEDD4-1 w przypadku ubikwitynacji, po której następuje degradacja.

Wydaje się, że interakcja między PTEN i NEDD4-1 ma związek z budowaniem połączeń synaptycznych. NEDD4-1 ulega ekspresji w komórkach zwojowych siatkówki Xenopus, gdzie dysfunkcja ligazy E3 prowadzi do poważnego hamowania rozgałęzień końcowych. Uważa się, że to hamowanie jest spowodowane obniżeniem poziomu PTEN za pośrednictwem NEDD4-1. Rzeczywiście, zmniejszenie dysfunkcyjnych komórek PTENin NEDD4-1 uratowało defekty rozgałęzień [86].

Co ciekawe, wykazano również, że NEDD4-1 ubikwitynował receptory AMPA, promując ich endocytozę [87]. Niedawne badanie powiązało polimorficzne hismy w genie NEDD4-1 ze schizofrenią i zaburzeniami funkcji poznawczych [88]. NEDD4-2 nazywa się ligazą E3 kanałów jonowych i transporterów, ponieważ wykazano, że w oocytach Xenopus silnie hamuje aktywność kilku kanałów Nav.

W neuronach korowych kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenie sodu, działając na kanały bramkowane napięciem. Wykazano to w neuronach korowych płodu myszy z niedoborem NEDD4-2 [89]. Badanie na ludziach zasugerowało rolę genu NEDD4-2 w światłoczułej padaczce uogólnionej, ale pozostaje to do udowodnienia [90]. Ogólnie rzecz biorąc, dotychczas zidentyfikowano trzy geny z rodziny ligaz E3 NEDD4 (IT, CH, HECW2, i NEDD4-2) ​​zostały powiązane z syndromicznymi zaburzeniami neurorozwojowymi.

Co ciekawe, poza cechami neurorozwojowymi, makrocefalia wydaje się być stałą manifestacją kliniczną. Warto zauważyć, że makrocefalię obserwowano także w zaburzeniach neurorozwojowych związanych z innymi genami kodującymi ligazę E3, takimi jak HUWE1 [91].

Jak wspomniano powyżej, ligazy E3 oddziałują z PTEN i innymi białkami zaangażowanymi w szlak sygnałowy PI3K-AKT-mTOR. Patogenne warianty kilku genów tego szlaku prowadzą do zespołów przerostu z zaburzeniami neurorozwojowymi i makrocefalią [92].

5. Ligazy NEDD4 E3 w neurodegeneracji

Coraz więcej dowodów wskazuje, że defekt ubikwityny-proteasomoroteasomu inicjuje lub przyczynia się do nasilenia neurodegeneracji w różnych chorobach neurodegeneracyjnych.

Badanie roli ligaz HECT E3 (białek o wysokiej ekspresji w neuronach i uczestniczących w procesach związanych z neurodegeneracją, takich jak agregacja białek, utlenianie, apoptoza i nieprawidłowości w transmisji glutaminergicznej) stało się ważne. Uważa się, że tworzenie agregatów białkowych jest bezpośrednio zaangażowane w patofizjologię wielu chorób neurodegeneracyjnych.

Badacze powoływali się na agregację białek TDP-43 w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS), chorobie Alzheimera amyloi-Alzheimera (AD), chorobie -synParkinsona (PD) lub chorobie Huntingtona (HD) wywołanej poliglutaminą Huntingtinp-Huntingtona [93–95]. , Na przykład. NEDD4-1 bierze udział w kierowaniu -synukleiny do przedziału endosomalnego i lizosomalnej degradacji -synukleiny [96,97].

Wykazano również, że chroni przed toksycznością wywołaną przez -synukleinę u Drosophila i w modelach choroby Parkinsona u gryzoni. Nadekspresja NEDD4-1 w defektach narządu ruchu Drosophilabrain wywołanych synukleiną [98].

Co więcej, NEDD4-1 bierze udział w regulacji peptydu amyloidowego poprzez ubikwitynację P-glikoproteiny [99]. Wykazano także rolę ITCH w kilku chorobach neurodegeneracyjnych.

Występuje w Huntingtynie ekspandowanej poliglutaminą w agregatach okołojądrowych ataksyny-3 i wchodzi z nimi w interakcję. Jego nadekspresja zmniejsza agregację nieprawidłowo sfałdowanego białka w komórkach w warunkach stresu [100]. ITCH, taki jak WWP1, inny NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, białko kodowane przez gen SPG20, które jest zmutowane w autosomalnej recesywnej postaci dziedzicznej paraplegii spastycznej [15].

ITCH, WWP1, a także NEDL1, ubikwitynują i umożliwiają degradację białka ErbB4 w komórkowym modelu raka piersi [101]. Mutacje w genie ErbB4, kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu, zakłócają szlak Neuregulina-ErbB4, powodując stwardnienie zanikowe boczne (ALS), chorobę neurodegeneracyjną charakteryzującą się utratą górnych i dolnych neuronów ruchowych [102].

Neurodegenerujące neurony ruchowe w ALS wykazują dodatnie agregaty TDP-43 zawierające HECT E3 SMURF2 i niektóre jego substraty, Smad2/3 [103]. NEDL1 powiązano także z ALS wywołanym działaniem genu dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1).

Opisano ją jako ligazę ubikwitynową E3, zdolną do ubikwitynacji i pośredniczenia w proteasomalnej degradacji białek SOD1 typu dzikiego typu mutanwild [53]. Co ciekawe, myszy po naciśnięciu ludzkiego genu HECW1 kodującego NEDL1 wykazywały zwyrodnienie neuronów ruchowych i atrofię mięśni, co zaobserwowano w ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com