Potencjał terapeutyczny glikozydów fenyletanoidowych: przegląd systematyczny

Abstrakcyjny:

Glikozydy fenyloetanoidowe(PhG) to ogólnie rozpuszczalne w wodzie związki fenolowe, które występują w wielu roślinach leczniczych. Do czerwca 2020 r. wyizolowano i zidentyfikowano ponad 572 PhG. PhG posiadająprzeciwutleniacz,neuroprotekcyjny, przeciwzapalny, przeciwbakteryjny, środek przeciwwirusowy, lek przeciwcukrzycowy, przeciwnowotworowy, orazwłaściwości przeciw otyłości. Pomimo tych obiecujących korzyści, PhG nie spełniły swoich zastosowań terapeutycznych ze względu na ich słabą biodostępność. Badane są próby zrozumienia ich szlaków metabolicznych w celu poprawy ich biodostępności. W tym artykule przeglądowym najpierw podsumujemy liczbę związków PhGs, która nie jest dokładna w literaturze. Przeanalizowane zostaną najnowsze informacje na temat aktywności biologicznej, zależności struktura-aktywność, mechanizmów, a zwłaszcza zastosowań klinicznych PhG. Biodostępność PhG zostanie podsumowana i przeanalizowane zostaną czynniki prowadzące do niskiej biodostępności. Podsumowano również ostatnie postępy w metodach, takich jak biowzmacniacze i nanotechnologia, mających na celu poprawę biodostępności PhG. Omówiono również istniejące luki naukowe doktorantów w wiedzy, wskazując kierunki badań w przyszłości. Słowa kluczowe: glikozydy fenyloetanoidowe; Biodostępność; akteozyd; salidrozyd;Echinakozyd

Glikozydy fenyloetanoidowe Specyfikacja w Cistanche Herba

Wstęp

Glikozydy fenyloetanoidowe (PhG) to ogólnie rozpuszczalne w wodzie związki fenolowe, które występują w wielu roślinach leczniczych. PhG izolowano z korzeni, łodyg, kory, liści, kwiatów, owoców i nasion roślin leczniczych, a także z kultur zawiesinowych komórek, tkanek kalusa i kultur korzeni włochatych. Można je również znaleźć w różnych pokarmach roślinnych, takich jak jadalne kwiaty i herbata. Jednak ich nagromadzenie w każdym organie rośliny może się znacznie różnić1-3 . Główne PhG są zgłaszane z rodzin Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae, i. Na przykład, w sumie 69, 51, 21 i 16 PhG wyizolowano odpowiednio z Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 i Houttuynia cordata8. Acteoside (znany również jako acteoside), jeden z reprezentatywnych PhG, jest szeroko rozpowszechniony w rodzinie Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae i Orobanchaceae9. W 1994 r. Jiménez i Riguera podsumowali struktury i aktywność biologiczną 155 PhG zgłoszonych przed 1992 r.2 . W 2008 roku Fu i in. przedstawił przegląd postępów w sprawie 190 nowych PhG izolowanych w latach 1997-200710 . Szczegółowe informacje o 116 nowych PhG zidentyfikowanych podczas 2009-2016 zostały podane w 2016 r.3 . W niniejszym przeglądzie podsumowaliśmy 111 PhG11-56, które nie były wcześniej analizowane (1993-1997, 2007-2009 i 2016-obecnie) w Tabeli 1 i Tabeli 2. Najnowsze nowe PhG (Ginkgoside C i D) opublikowano 16 czerwca 2020 r. Do czerwca 2020 r. w naturze zidentyfikowano do 572 PhG. Te 572 PhG są rozmieszczone w 21 rzędach i 35 rodzinach królestwa roślin (ryc. 1). Należy zauważyć, że niektóre zidentyfikowane PhG nie zostały opublikowane w języku angielskim. Tak więc rzeczywista zidentyfikowana liczba musi być większa niż 572. Zasadniczo podstawowa struktura PhG składa się z jednostki hydroksyfenyloetylowej w postaci aglikonu, która jest przyłączona do ugrupowania cukrowego, głównie -D-glukopiranozy, poprzez wiązanie glikozydowe przy C{{41 }} strona. W większości przypadków ugrupowanie glukozy jest estryfikowane pochodną kwasu hydroksycynamonowego, taką jak kwas kawowy, kwas kumarowy, kwas cynamonowy i kwas ferulowy. Ramnoza, ksyloza, arabinoza, alloza, galaktoza i apioza, między innymi, mogą być również przyłączone do reszty glukozy (Figura 2, Tabela 1 i 2). Różnorodność ugrupowań cukrowych i hydroksyfenyloetylowych zapewnia obfitą różnorodność PhG. Ogólnie liczba cukrów waha się od jednego do trzech. Jednak sporadycznie spotykane są również pozostałości cztero- i pięciocukrowe. W zależności od liczby cukrów związanych z ugrupowaniami hydroksyfenyloetylu, PhG można podzielić na monosacharydowe PhG, dissacharydowe PhG, trisacharydowe PhG, tetrasacharydowe i pentasacharydowe4. Do chwili obecnej zgłoszono 10 tetrasacharydowych PhG, a mianowicie magnolozydy C57, balotetrozyd58, trichosantozyd B59, marrubozyd60, welutynozydy I61, welutynozydy II61, lunariifoliozyd62, radulozyd63, barlerinozyd64 i poliumozyd B65. Tylko jeden pentasacharydowy PhG o nazwie yulanoside A z M.salicifolia został zgłoszony w 2015 roku66

Większość oczyszczonych PhG to amorficzne proszki o barwie białej, płowożółtej lub żółtej o wysokiej polarności. Są rozpuszczalne w rozpuszczalnikach polarnych, ale nierozpuszczalne w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych67. Ze względu na charakterystykę silnej absorpcji ultrafioletu (UV) w PhG, łatwo jest monitorować te związki za pomocą spektrofotometru UV. Specyficzne widma UV każdego PhG mogą również służyć jako wskaźnik do wydedukowania struktury. Na przykład, piki absorpcji UV Acteoside i izoActeoside wynoszą odpowiednio 232, 246, 289, 332 nm i 232, 246, 286, 328 nm68. I to zechinakozydwynoszą 236, 288, 330 nm69. PhG i ekstrakty bogate w PhG wykazywały różne korzyści, takie jak działanie przeciwutleniające, działanie neuroprotekcyjne, działanie przeciwzapalne, działanie przeciwbakteryjne, działanie przeciwwirusowe, działanie przeciwcukrzycowe, działanie przeciwnowotworowe i działanie przeciw otyłości3, 9. Rysunek 3 pokazuje liczbę artykułów i czasy cytowania artykułów indeksowanych w Web of Science związanych z „PhGs”, ilustrując znaczny wzrost publikacji w tym obszarze. Chociaż wyizolowano i zidentyfikowano ponad 572 PhG, tylko kilka z nich jest intensywnie badanych. Na przykład liczba artykułów dotyczących salidrozydu, Acteoside,echinakozyd, forsytozyd i izoakteozyd to odpowiednio 1746, 1258, 538, 370 i 230. I liczby cytowań artykułów o Acteoside, salidroside,echinakozyd, forsytozyd i izoakteozyd to odpowiednio 19356, 14352, 6468, 3234 i 4098. Inne PhG opublikowały mniej niż 100 artykułów. Liczbę opublikowanych prac i liczbę cytowań prac dotyczących konkretnych PhG pokazano również na rycinie 3. Pomimo wielu obiecujących aktywności biologicznych, PhG nie spełniły swoich zastosowań terapeutycznych ze względu na słabą biodostępność doustną3. Stwierdzono, że biodostępność Acteoside wynosi 0,12 procent u szczurów po podaniu Acteoside w dawkach 100 mg/kg podawania doustnego (po) i 3 mg/kg wstrzyknięcia dożylnego (iv) 70 , ale biodostępność vActeosidein dla psów wynosiła około 4 procent po podaniu vActeoside w dawce 40 mg/kg dożołądkowej (ig) i 5 mg/kg iv71. Biodostępnośćechinakozyd, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang i wsp. badali farmakokinetykę czterech PhG (vActeoside isovActeoside martynoside i crenatoside) po doustnym podaniu szczurom 10.0 g surowego zioła Acanthus ilicifolius /kg. Chociaż cztery PhG mają podobną strukturę molekularną, wykazywały różne okresy półtrwania eliminacji (T1/2) i różne pola pod krzywymi (AUC0-t), w zakresie od 3,4 do 9,0 godz. i od 1826,3 do 23,6 odpowiednio ug/L×h77. Różne dawki i schematy administracyjne mogą wpływać na biodostępność PhG. Jest jednak jeden wyjątek. Biodostępność salidrozydu wynosiła 51,97 procent 78 . Powody, dla których biodostępność salidrozydu była istotnie wyższa niż innych PhG, można przypisać jego stosunkowo prostej budowie (ryc. 2). Salidroside należy do monosacharydowych PhG składających się z fenyloetanolu i sacharozy, a stosunkowo duża polarność pozwalała na łatwe wydalanie go z moczem bez skomplikowanych procesów metabolicznych. Większa absorpcja salidrozydu może również prowadzić do jego oczywiście wyższej biodostępności niż w przypadku innych PhG (punkt 5.1). W celu poprawy biodostępności PhG zastosowano liczne podejścia, takie jak biowzmacniacze, enkapsulacja -cyklodekstryna, liposomalne PhG, nanocząstki i kompleks fosfolipidowy. Od lat 90. pojawiło się wiele recenzji na temat PhG. Już w 1994 roku Jiménez i Riguera dokonali przeglądu izolacji, oczyszczania, a także struktury i aktywności biologicznej PhG2 . Pan i in. zwrócił uwagę na farmakologiczną aktywność naturalnych PhG w 200379 . Fu i in. podsumowali fitochemię i bioaktywność PhG w 2008 roku10. Radev et al. opublikował mini przegląd na temat farmakologicznych skutków PhG w 201080 . Xue i Yang podsumowali postępy w fitochemii, farmakologii i farmakokinetyce PhG w 2016 roku3. Alipieva i in. dokonał przeglądu biosyntezy i farmakologicznego znaczenia vActeozydu, najpopularniejszego glikozydu fenyletanoidowego w 2014 roku9. Liu i in. uogólnił dystrybucję, metody ekstrakcji, słabą farmakokinetykę i zastosowania terapeutyczneechinakozydw 201881 . Tao i in. przedstawił szczegółowe podsumowanie badań chemicznych, farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych różnych gatunków Rhodiola z salidrozydem jako charakterystycznymi składnikami chemicznymi w 2019 r.82 . Nie ma jednak wyczerpujących przeglądów dotyczących stabilności, biotransformacji, zastosowania klinicznego i biodostępności PhG. Niniejszy przegląd podsumuje najnowsze informacje dotyczące chemii, farmakologii, stabilności, zastosowania klinicznego, farmakokinetyki, metabolitów i biotransformacji PhG. Podsumowane zostaną również ostatnie postępy w metodach, takich jak biowzmacniacze i nanotechnologia, mające na celu poprawę biodostępności PhG. Omawiane są również istniejące luki naukowe doktorantów w wiedzy, wskazując kierunki badań w przyszłości

2. Farmakologia PhG

Doniesiono, że PhG mają różne bioaktywności w modelach komórkowych i zwierzęcych. W niniejszym dokumencie podsumowano potencjalne korzyści zdrowotne PhG, zwrócono uwagę na związek struktura-aktywność i mechanizmy farmakologii PhG.

2.1 Działanie przeciwutleniające i wymiatające wolne rodnikiGlikozydy fenyloetanoidowe

Wiele PhG i ekstraktów bogatych w PhG wykazało silną aktywność przeciwutleniającą. Z Callicarpa macrophylla wyizolowano dwa nowe PhG o nazwach makrofilozyd E i makrofilozyd F wraz z ośmioma znanymi PhG (jonozyd C, forsytozyd B, alyssonozyd, akteozyd, izoakteozyd, martinozyd, izomartynozyd i leukosceptozyd). Wszystkie dziesięć PhG wykazało wysoki do umiarkowanego efekt przeciwutleniający przy IC50 od 2,72 do 38,65 μM w teście DPPH43. Akteozyd wyizolowany z Plantago major może znacząco zmiatać zarówno rodniki DPPH (IC50, 11,27 μM), jak i rodniki ponadtlenkowe (IC50, 1,51 μM). Akteozyd może również hamować indukowane lipopolisacharydami wytwarzanie tlenku azotu w makrofagach RAW264,7 (IC50, 75,0 μM) 83. Siedem PhG (plantalid A, vActeoside plantamajoside, martynozyd, himalozyd B, desrhamnosyl isovActeoside i plantainoside D) wykrytych z P. asiatica wykazało DPPH aktywność zmiatania przy wartościach IC50 w zakresie 22,9-88,5 μM. Natomiast pozostałe 22 związki z P. asiatica wykazywały słabą aktywność przeciwutleniającą85. Ponadto wykazano, że VActeosidevActeoside i salidroside są dwoma głównymi PhG przyczyniającymi się do wielkich zdolności antyoksydacyjnych kwiatów Osmanthus fragrans85. Stwierdzono, że wszystkie dziewięć PhG (magnolozydy Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva i Va oraz krassifoliozyd) z M. officinalis mają silny potencjał wymiatania wolnych rodników z IC50 w zakresie od 11,79 do 20,99 μM, a magnolozyd Ia (IC50, 11,79 μM) był najsilniejszy86. Zdolność wymiatania rodników DPPH krassifoliozydu (IC50, 21,38 μM), magnolozydu IIa (22,94 μM) i magnolozydu IIb (24,62 μM) była słabsza niż magnolozydu Ia (11,79 μM), magnolozydu Ic (12,99 μM), magnolozydu Ib ( 16,23 μM) i magnolozydu Va (20,99 μM). Jak widać ze struktur tych związków, krassifoliozyd, magnolozyd IIa i magnolozyd IIb zawierały trzy cukry, podczas gdy magnolozyd Ia, magnolozyd Ic, magnolozyd Ib i magnolozyd Va zawierały dwa cukry. Więcej cukrów oznacza większą przeszkodę steryczną w związkach i zapobiega ich łatwemu zbliżaniu się do wolnych rodników, ostatecznie powodując słabszą zdolność wymiatania rodników DPPH. Ponadto, w porównaniu z innymi siedmioma PhG, magnolozyd IIIa (32,18 μM) i magnolozyd IV (35,17 μM) z dwiema sąsiednimi grupami fenolowymi tylko po jednej stronie wykazywały słabą aktywność 86. Co więcej, sprzęganie z płaszczyzną pierścienia benzenowego w PhG może być zwiększone przez β-sprzężone nienasycone struktury estrowe i umożliwić delokalizację elektronów w celu zahamowania wolnych rodników86.

2.2 Neuroprotekcyjne działanie glikozydów fenyloetanoidowych

Akteozyd, salidrozyd iechinakozydwykazywał działanie przeciwutleniające i neuroprotekcyjne w apoptozie wywołanej nadtlenkiem wodoru w komórkach PC12 poprzez szlak związany z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2-87 . Kaleolariozyd B, parabozyd B i parabozyd II wyizolowane z Paraboea martinii skutecznie chroniły komórki PC12 przed uszkodzeniami indukowanymi przez H2O2-przez regulację w górę HO-1 88. Uważa się, że peptyd amyloidowy (A ) jest główną przyczyną choroby Alzheimera89. Całkowite PhG wyekstrahowane z C. Herba w stężeniach 5, 25 i 50 ug/ml zwiększały żywotność i zmniejszały uwalnianie LDH i MDA przez komórki PC12 uszkodzone przez A 1-4290. Wykazano, że torenozyd B i Savatiside savatiside A poprawiają aktywność enzymatyczną GSH‑Px i SOD, zmniejszają zawartość MDA i ROS oraz obniżają stężenie wewnątrzkomórkowego Ca2 plus i ekspresję kalneksyny w komórkach SH‑SY5Y indukowanych A25–3591. Vacteoside salidroside i PhG z C. Herba mają znaczący potencjał ochronny przed stresem oksydacyjnym indukowanym przez A92, 93. Charakterystyczną patologią w chorobie Parkinsona jest degeneracja neuronów dopaminowych w istocie czarnej pars compacta94. Kampneoid i tubulozyd B mogą chronić neurony przed apoptozą indukowaną przez 1-metylo-4-fenylopirydynium in vivo 95, 96 . VActeoside ma potencjalną wartość terapeutyczną przeciwko PD poprzez łagodzenie stresu oksydacyjnego i aktywację szlaku sygnałowego Nrf2/ARE97. Myszom SAMP8, modelowi AD, podawano PhG wyekstrahowane z C. Herba codziennie dootrzewnowo w dawce 25, 50 lub 100 mg/kg/dzień przez 30 dni. Stwierdzono, że PhG poprawiają deficyty poznawcze u myszy SAMP8 poprzez poprawę synaptogenezy i plastyczności synaptycznej98. Doniesiono, że średnia długość życia Caenorhabditis elegans wydłużyła się o 13,64 procent i 15,82 procent po leczeniu odpowiednio 200 μM i 300 μM ECH. Ochronny wpływ ECH na toksyczność wywołaną przez A u C. elegans był prawie równy efektowi ginkgolidu A, dobrze znanego środka o pozytywnym wpływie na AD99. Liu i in. zsyntetyzował osiem pochodnych PhG na bazie kalceolariozydu A i zbadał ich działanie neuroprotekcyjne w komórkach PC12. Wyniki pokazały, że siedem związków może chronić przed uszkodzeniem lub śmiercią komórki przed uszkodzeniem przez wolne rodniki, z wyjątkiem analogu podstawionego chlorem. Zależność struktura-aktywność wskazywała, że ​​ugrupowanie katecholowe może nie monopolizować bioaktywności, ale prawdopodobnie może odgrywać ważną rolę w neuroprotekcji, a ugrupowanie glukozowe wydaje się nie mieć znaczenia dla neuroprotekcji100. Wyniki były zgodne z niedawną strukturą-aktywnością analogów estrów fenyloetylowych kwasu kawowego101, 102

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej o

Jak Cistanche wpływa na zdrowie człowieka

2.3 Hepatoprotekcyjne działanie glikozydów fenyloetanoidowych

Akteozyd, echinakozyd, tubulozyd B, cistanozyd A i 2-acetyloakteozyd mają działanie ochronne na wątrobę poprzez wiele mechanizmów, w tym wzmocnienie systemu obrony antyoksydacyjnej, wychwytywanie wolnych rodników i blokowanie biotransformacji cytochromu P450103. Leukoseceptozyd A, krenatozyd, martynozyd i 3-O-metylokrenatozyd wyekstrahowane z Incarvillea compacta łagodziły hepatotoksyczność indukowaną przez CCl4- poprzez zwiększenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, zmniejszenie wewnątrzkomórkowej zawartości ROS i dialdehydu malonowego, jak również aktywację NF- Ścieżka κB104 . 14 Czternaście PhG izolowanych z Forsythia suspensa oceniano pod kątem ich hepatoprotekcyjnego wpływu na uszkodzenie komórek HepG2 indukowane przez APAP. Stwierdzono, że forsytozyd N, forsytozyd O, forsytenzyd A i forsytenzyd B wywierały istotne działanie ochronne na wątrobę28, przy wskaźnikach przeżywalności komórek odpowiednio od 52,48 do 67,15 procent, 67,61 procent i 64,8 procent przy stężeniu 10 μM. Cistanozyd A (125, 250 i 500 mg/kg/dzień) może złagodzić hepatotoksyczność indukowaną etanolem u myszy poprzez poprawę aktywności enzymów metabolizmu energetycznego (Ca2 plus -Mg2 plus -ATPaza, ATPaza i Na plus -K plus -ATPaza), mitochondrialne enzymy antyoksydacyjne (SOD, GST i CAT) oraz system obrony antyoksydacyjnej105. Poza tym cistanozyd A (100, 75, 50 i 25 ug/ml) hamował apoptozę hepatocytów poprzez zwiększenie ekspresji Bcl-2 i supresję cfos105.Echinakozyd(60 mg/kg, ip) może znacząco chronić ostre uszkodzenie wątroby wywołane przez LPS i D-galaktozaminę u myszy ze względu na jej działanie przeciwapoptotyczne i przeciwzapalne106. PhG z C. deserticola oceniano pod kątem ich aktywności hepatoochronnej in vitro i in vivo. Stężenia 0,33, 1,00, 3,00 mg/ml PhG mogą poprawić żywotność komórek HepG2 odpowiednio do prawie 10 procent, 22 procent i 35 procent. Po doustnym podaniu PhG w dawce 200, 600 lub 1800 mg/kg przez 31 kolejnych dni, myszy ICR z uszkodzeniem wątroby wywołanym alkoholem wykazywały poprawę wskaźników wątrobowych (dysmutaza ponadtlenkowa, stransferaza glutationowa, glutation, peroksydaza glutationowa, dialdehyd malonowy i triglicerydy)107. Zależność struktura-aktywność wskazuje, że ugrupowanie katecholowe na PhG jest ważne dla aktywności hepatoprotekcyjnej108 . Akteozyd (IC50, 4,6 μM), 2'-acetylakteozyd (4,8 μM), izoakteozyd (5,3 μM), tubulozyd A (8,6 μM) iechinakozyd (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), co wskazywało, że aglikon był ważną grupą dla aktywności109. Ponieważ aktywność isovActeoside (5,3 μM) była wyższa niż kankanoside G (14,8 μM), można wywnioskować, że aglikon z grupą 4-hydroksylową wykazywał słabszą aktywność niż ten z grupą 3,4-dihydroksylową109. Część 8-O- -D-glukopiranozylowa z grupą 6ʹ-O-kafeolową (Tubulozyd B, 14,6 μM) wykazała słabszą aktywność niż ta z grupą 4ʹ-O-kafeoilową (2ʹ-acetylowakteozyd 4,8 μM)109 . Wprowadzenie 6-O- -D-glukopiranozylu (echinakozyd ＜ vActeoside i 2ʹ-O-acetyl (2ʹ-acetylvActeosidevActeoside może zmniejszyć

2.4 Przeciwnowotworowe działanie glikozydów fenyloetanoidowych

W niedawnym badaniuechinakozydstwierdzono, że posiada aktywność antyproliferacyjną (20 ug/ml, 9,57 procent; 50 ug/ml, 26,67 procent; 100 ug/ml, 37,20 procent) na komórkach HepG2 poprzez inaktywację szlaku AKT i zmniejszenie ekspresji TREM2110. Akteozyd,echinakozyd, cistantubulozyd A, cistanozyd A i 2'-acetyloakteozyd hamowały proliferację mysiej linii komórkowej raka skóry czerniaka skóry KML ze wskaźnikiem hamowania od 33 do 93 procent 111 . Wstępne traktowanie 5, 10, 20, 40 i 50 μM salidrozydem przez 48 godzin może zahamować proliferację ludzkich komórek raka piersi MCF-7 do prawie 70 procent, 60 procent, 55 procent, 45 procent i 30 proc. Mechanizm może być związany ze zwiększeniem aktywności kaspazy, obniżeniem ekspresji Bcl-2 i podwyższeniem ekspresji Bax. Ponadto leczenie salidrozydem hamowało wzrost guza w modelu heteroprzeszczepu guza. W porównaniu z grupą kontrolną, po leczeniu salidrozydem (50 mg/kg masy ciała) co drugi dzień przez 3 tygodnie, masa i objętość guza zmniejszyły się odpowiednio o 0,7 gi 300 mm3112. Stwierdzono, że salidrozyd posiada aktywność przeciwnowotworową wobec guza Wilmsa113, raka sutka114, raka jajnika115, raka żołądka116, raka skóry117, raka nerkowokomórkowego118 i raka jelita grubego119. Li i in. zbadali wpływ ekstraktu PhG z C. tubulosa (CTPG) na hamowanie wzrostu komórek czerniaka (B16-F10). In vitro 100 µg/ml CTPG przez 48 godzin lub 200 µg/ml CTPG przez 72 godziny leczenia hamowało tempo wzrostu komórek B16-F10 odpowiednio do ponad 60 procent i 90 procent. CTPG może zwiększać ekspresję BAX, zmniejszać ekspresję BCL-2, zwiększać wytwarzanie ROS i zmniejszać potencjał błony mitochondrialnej in vitro. Co więcej, podskórne podawanie myszom 400 mg/kg CTPG co 2 dni przez okres do 15 dni zapewniało przeżycie myszy od 8,3 do 41,7% 120 . Acteoside z Pedicularis striata może hamować wzrost komórek rakowych i cykl komórkowy w fazie G2/M, indukować apoptozę i hamować aktywność telomerazy oraz zmniejszać długość telomerów121. Należy zauważyć, że nie wszystkie PhG wykazują właściwości przeciwnowotworowe. Na przykład Kirmizibekmez i in. przetestowali aktywność cytotoksyczną czterech PhG (plantainozydu D, kalceolariozydu D, neokalceolariozydu D i lugrandozydu) wobec szeregu linii komórek nowotworowych, a mianowicie SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Wszystkie cztery związki nie wykazywały toksyczności wobec sześciu linii komórek rakowych w stężeniu 1–50 μM122. Szereg zależności struktura-aktywność dowiódł, że ugrupowanie kwasu kawowego i grupa katecholowa są niezbędne dla cytotoksyczności PhG. Liczba ugrupowań acetylowych i ich pozycja w pierścieniach alifatycznych również odgrywają ważną rolę w aktywnościach antyproliferacyjnych PhG123-125. Aktywność antyproliferacyjna Acteoside była prawie dwukrotnie wyższa niżechinakozydi kalceolariozyd. Podobna aktywność cytotoksyczna kalceoriozydu A i vActeoside sugeruje, że podstawienie ramnozy nie wpływa na aktywność cytotoksyczną PhGs126. VActeoside hamował około 23–30 procent aktywności proliferacyjnej komórek rakowych, czyli prawie dwa razy więcej niżechinakozyd(10 proc. –18 proc.), kalceolariozyd A (13 proc. –18 proc.) i kalceolariozyd B (5 proc. –15 proc.). Wyższa aktywność antyproliferacyjna może być związana z jednostką disacharydową -Rha-(1→3)-Glc i funkcją 4-kafeoilową w vActeoside27. Zależności między strukturą a cytotoksycznością między 14 związkami PhG wskazują, że im mniej jednostek cukrowych mają, tym silniejszą aktywność mogą mieć. Ponadto pozycja kwasu fenolowego nie wpływa na aktywność. Poza tym metylacja fenolowych grup hydroksylowych ma negatywny wpływ na aktywność128.

2.5 Przeciwzapalne działanie glikozydów fenyletanoidowych

Aktywność przeciwzapalna PhG jest często związana z supresją szlaków MAPK, NF-κB i JAKSTATs oraz aktywacją szlaku Nrf2129. Wu i in. potwierdziły, że PhG (akteozyd, parwiflorozyd A, syringalid A, 3′- -L-rhanmnopiranozyd, forsytozyd B, poliumozyd i alyssonozyd) z C. kwangtungensis zapewniały ochronę przed wywołaną przez LPS odpowiedzią zapalną w makrofagach RAW 264,7 poprzez aktywację Keap1/ Szlak sygnałowy Nrf2/HO-1130.Echinakozyd attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Wskazuje to, że dwie sąsiednie grupy wodorotlenkowe w PhG mogą być związane z ich działaniem przeciwzapalnym140. Yang i in. wykazali, że PhG z dwiema grupami cukrów mają słabszą aktywność niż inne141 .

2.6 Działanie przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniacze PhG

Dwa nowe PhG, Llippiarubellozyd A i lippiarubellozyd B, wraz z czterema znanymi PhG, akteozydem forsytozydu A i stroną podium, wyizolowane z Lippia różyczki mogą silnie hamować wzrost Cryptococcus neoformans w stężeniu {{0}} ug /ml32 . Całkowity ekstrakt PhG z Monochasma savatieri wykazał znaczące działanie przeciwbakteryjne w stężeniu od 0.0625 do 16 mg/mL142. VeActeosiden i forsytozyd B wykazywały silne działanie przeciwbakteryjne przeciwko pięciu szczepom Staphylococcus aureus od 64 g/L do 256 g/L, które były porównywalne z działaniem norfloksacyny143. W przypadku samodzielnego stosowania w dawce 200 µg/ml, działanie hamujące veActeosidead na izolat kliniczny Escherichia. coli i gronkowiec. złocisty. Jednak jednoczesne podawanie veActeosidend gentamycyny wykazało działanie synergistyczne przeciwko E. coli i S. aureus. Wskazuje to, że veActeosided powinien być stosowany w celu przezwyciężenia oporności bakterii wywołanej przez tradycyjne leki144. Izoforsytiazyd i forsytiazyd są głównymi składnikami przeciwbakteryjnymi w Forsythia suspense, często stosowanym w leczeniu infekcji górnych dróg oddechowych. Izoforsytiazyd i forsytiazyd dobrze hamowały wzrost E. coli, P. aeruginosa i S. aureus145,146. Ponadto forsytozyd H wykazywał silne działanie hamujące przeciwko B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia i A. bacillus147. VeActeosides działa przeciwwirusowo in vitro i przeciw grypie in vivo. Oraz mechanizm przeciwwirusowy veActeosideas związany z aktywacją ERK i zwiększeniem produkcji IFN148. Forsytiazyd i kalceolariozyd B wykazywały istotny potencjał przeciwwirusowy w stosunku do syncytialnego wirusa oddechowego in vitro149. Forsytiazyd hamował zakaźność wirusa zakaźnego zapalenia oskrzeli ptaków 150. Tarafinizozyd A, nowy PhG wyizolowany z Tarphochlamys affinis, wykazał aktywność przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0,50 i 0,93 mM wobec antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B67. Forsytozyd A z F. suspensa obniżył miana wirusa różnych podtypów wirusa grypy w hodowlach komórkowych w dawce 160 μM. Forsytozyd A zwiększał również przeżywalność myszy w modelu infekcji wirusem grypy przy 5 lub 10 ug/g masy ciała 151. Hu i in. ocenili przeciwwirusowe działanie PhGs in vitro i in vivo. PhG w stężeniu 0,5 mg/ml może hamować zakażenie wirusem grypy A H1N1 komórek nerki psa Madin Darby in vitro. PhGs przy 300 i 900 mg/kg istotnie zmniejszały wskaźnik płucny myszy (p＜0,05), łagodziły śmiertelność i objawy kliniczne wywołane przez grypę oraz wydłużały czas przeżycia myszy (p＜0,05). Mechanizm może być związany z regulacją w górę IFN- 152 . Doniesiono, że veActeosides wykazał aktywność przeciwpierwotniakową przeciwko Trypanosoma brucei rhodesiense, Leishmania infantum, L. donovani i L. amazonensis153,154. VeActeoside wykazał EC50 19 µM przeciwko L. promastigotes i jest konkurencyjnym inhibitorem arginazy z Ki 0,7 µM155. Spośród siedmiu PhG wyekstrahowanych z Tecoma mollis, luteozyd B i luteozyd A wykazywały najsilniejszą aktywność przeciwleiszmanialną z wartościami IC50 odpowiednio 6,7 i 15,1 ug/ml156. Niewiele jest informacji na temat zależności struktura-aktywność PhG w ich aktywności przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej. Kyriakpoulou i in. odkryli, że samiozyd jest bardziej aktywny niż veActeoside na cztery szczepy bakterii, co wskazuje, że dodatkowe ugrupowanie cukrowe (apioza) w C-4 ramnozy może przyczyniać się do aktywności przeciwbakteryjnej157. Chociaż flinozyd C i forsytozyd B mają podobną budowę, flinozyd C prawie nie hamuje wielolekoopornych szczepów S. aureus. Wskazuje to, że wprowadzenie trzeciego glikozydu (ramnozy) do forsytozydu B może spowodować jego nieaktywność143.

2.7 Aktywność przeciwcukrzycowa PhG

Nowe PhG o nazwie flawaiosyd ze Scrophularia flava wykazywały aktywność hamującą -glukozydazę z wartością IC50 6,50 ug/ml. Ponadto flawaiozyd wykazywał znaczącą aktywność hamującą enzym glukozydazę, a aktywność hamująca (91,85 procent) była porównywalna ze znanym lekiem przeciw cukrzycy typu 2, akarbozą (92,87 procent)158. Eksperymenty in vitro wykazały, że veActeosideechinakozyd, izoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulozydy A, tubulozydy B, syringalid A' 3-orhamnoza, kamneozyd I i kankanoside J1 z C. tubulosa mogą oferować silne hamowanie przeciw reduktazie aldozowej z ich IC50 wynoszącym 3,1 , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 i 9,3 μM, odpowiednio. Zwłaszcza 2'-acetyloActeoside wykazał podobną aktywność z epalrestatem, klinicznym inhibitorem reduktazy aldozowej159. VeActeosidendechinakozydwykazano, że poprawiają tolerancję glukozy i obniżają poziom glukozy u myszy przy dawkach 250-500 mg/kg159. VeActeosidendechinakozydmoże hamować podwyższony poposiłkowy poziom glukozy we krwi poprzez hamowanie wychwytu glukozy za pośrednictwem transportera 1-160 . Izokampneozyd II wyizolowany z P. coreana może znacząco hamować rekombinowaną ludzką reduktazę aldozową z IC50 9,72 µM. Co więcej, veActeosideisoveActeosideisocampneoside II i cistanoside F skutecznie hamowały akumulację sorbitolu w soczewce szczura inkubowanej z wysokim stężeniem glukozy, odpowiednio o prawie 70,6, 47,9, 71,3 i 31,7% przy 50 μM161. W porównaniu z grupą kontrolną, trzytygodniowe doustne podawanie veActeoside10, 20 i 40 mg/kg) spowodowało istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi odpowiednio do 111,30, 74,88 i 75,15 mg/dl u szczurów z cukrzycą. Jeśli chodzi o poziomy insuliny w surowicy, doustne leczenie veActeoside10, 20 i 40 mg/kg) podniosło poziom insuliny w surowicy do odpowiednio 3,23, 5,38 i 6,80 μIU/ml u szczurów z cukrzycą162.

2.8 Inna działalność PhGs

Wu i in. badali właściwości przeciw otyłości PhG z Ligustrum purpurascens. Wyniki wykazały, że PhG hamowały -chymotrypsynę, trypsynę i pepsynę z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 00,42, 00,38 i 0,68 mg/ml. VeActeosidex powodował działanie przeciw otyłości poprzez hamowanie lipazy trzustkowej. VeActeoside przebił się do lipazy przy Ka=1.88×104 /l mol163. Działanie przeciw otyłości PhG z L. purpurascens przeciwko myszom karmionym dietą tłuszczową było związane z podwyższeniem poziomu mRNA i białka leptyny tłuszczowej164.EchinakozydDoniesiono, że (0.01-10 nmol/l) pobudza regenerację kości w komórkach MC3T3-E1 poprzez wzmacnianie aktywatora receptora ligandu NF-κB (RANKL)165. Podobnie, 12-tygodniowe codzienne podawanie igechinakozyd(30, 90 i 270 mg/kg/dzień) szczurom z wyciętymi jajnikami (OVX) znacząco zwiększyły poziom osteoprotegeryny (OPG) i zmniejszyły poziom RANKL166. W porównaniu z grupą OVX, 270 mg/kg/dzieńechinakozydleczenie spowodowało najwyższy poziom wskaźników OPG i OPG/RANKL (150,14 proc. i 197,64 proc.)166. Po 12 tygodniach codziennego doustnego podawania echinakozydu (30, 90, 270 mg/kg/dobę) szczurom OVX stężenie wapnia, nieorganicznego fosforu i hydroksyproliny w moczu wzrosło odpowiednio o 92,23 procent, 66,67 procent i 36,41 procent. w grupie 270 mg/kg/dzień167. Stwierdzono, że cistanozyd A (po, 20, 40 i 80 mg/kg/dzień przez 12 tygodni) promuje tworzenie kości i zapobiega resorpcji kości u szczurów OVX poprzez regulację w dół TRAF6, koordynację hamowania szlaku NF-kB i stymulację szlaku PI3K/Akt168 .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com