Rozwój terapii rdzeniowego zaniku mięśni: perspektywy dla dystrofii mięśniowych i chorób neurodegeneracyjnych, część 1

Abstrakcyjny

Wstęp: W ostatniej dekadzie poczyniono znaczne wysiłki w celu opracowania i udoskonalenia terapii leczenia bliższego rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Wprowadzenie Nusinersen/Spinraza™ jako terapii oligonukleotydowej antysensownej, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ jako terapii genowej opartej na AAV9- oraz Risdiplam/Evrysdi™ jako małocząsteczkowego modyfikatora splicingu pre-mRNA wyznaczyło nowe standardy w zakresie interferencji z neurodegeneracją.

Proksymalny rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to częste zaburzenie genetyczne, które wpływa na układ nerwowy organizmu, powodując stopniową atrofię i zanik mięśni. Osoby cierpiące na SMA często stają przed wieloma wyzwaniami fizycznymi i życiowymi, ale ich pamięć jest tak samo dobra, jak większość ludzi.

Nie ma dowodów na to, że SMA wpływa na pamięć. Wielu pacjentów z SMA wykazuje lepszą wydajność pamięci, prawdopodobnie dlatego, że musieli stawić czoła wielu wyzwaniom w swoim życiu. Pacjenci z SMA muszą pamiętać takie informacje, jak dokumentacja medyczna, dawki leków i przeciwwskazania, aby zachować dobry stan zdrowia i jakość życia. Muszą także zachować jasny umysł, aby stawić czoła wyzwaniom codziennego życia, takim jak zarządzanie harmonogramem i sprawy finansowe.

Chociaż osoby chore na SMA mogą potrzebować dodatkowego wsparcia i pomocy, aby stawić czoła wyzwaniom życiowym, przed którymi stoją, nie oznacza to, że ich zdolności poznawcze i pamięć ulegną pogorszeniu. Ich zdolność myślenia, poziom inteligencji i zdolność uczenia się są takie same jak w populacji ogólnej i dzięki swojemu wysiłkowi i odpowiedniemu wsparciu mogą wykonywać różne zadania i czynności.

W rodzinach i społecznościach pacjentów z SMA powinniśmy skupić się na wsparciu i pomocy, której potrzebują, aby pomóc im stawić czoła różnym wyzwaniom. Jednocześnie powinniśmy pozytywnie patrzeć na pacjentów z SMA, rozumieć ich stan oraz szanować ich myśli i życzenia. Osoby chore na SMA mają równie potężne umysły i pamięć, dlatego należy je szanować i doceniać, aby mogły realizować swoje marzenia i życzenia. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Główny wątek: Terapie SMA mają na celu ingerencję w komórkowe podłoże choroby poprzez modyfikację splicingu pre-mRNA i zwiększenie ekspresji białka SMN (Survival Motor Neuron), które w tym schorzeniu ulega ekspresji jedynie na niskim poziomie.

Odpowiednie strategie można również zastosować do innych mechanizmów chorobowych spowodowanych utratą funkcji lub toksycznym wzmocnieniem mutacji funkcji. Rozwój terapii SMA opierał się na wykorzystaniu systemów hodowli komórkowych i modeli mysich, a także innowacyjnych badaniach klinicznych obejmujących odczyty, które pierwotnie wprowadzono i zoptymalizowano w badaniach przedklinicznych.

Podsumowano to w pierwszej części tej recenzji. W drugiej części omówiono obecny rozwój i perspektywy dotyczące stwardnienia zanikowego bocznego, dystrofii mięśniowej, choroby Parkinsona i Alzheimera, a także przeszkody, które należy pokonać, aby wprowadzić terapie oparte na RNA i terapie genowe w przypadku tych zaburzeń.

Wniosek: Terapie oparte na RNA dają szansę na rozwój terapii złożonych schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne, dystrofia mięśniowa, choroba Parkinsona i choroba Alzheimera.

Doświadczenia związane z tymi nowymi lekami na SMA, a także doświadczenia z terapiami genowymi AAV mogą pomóc w poszerzeniu spektrum obecnych podejść do zakłócania mechanizmów patofizjologicznych w neurodegeneracji.

Słowa kluczowe: choroba neuronów neuronowych, choroba neurodegeneracyjna, choroba mięśni, rdzeniowy zanik mięśni, stwardnienie zanikowe boczne, dystrofia mięśniowa, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, badanie kliniczne, terapia genowa.

Tło

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest najczęstszą postacią śmiertelnego zaburzenia nerwowo-mięśniowego u dzieci, dziedziczonego autosomalnie recesywnie. Jest to spowodowane homozygotyczną utratą funkcji (LOF) mutacjami genu SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] na ludzkim chromosomie 5 (5q13.2).

Zatem dotychczasowe podejścia terapeutyczne skupiały się na przywróceniu ekspresji SMN. Specyficzna architektura ludzkiego chromosomu 5 z drugim genem SMN (SMN2) jest odpowiedzialna za komórkową produkcję niskich poziomów białka SMN, które nie są wystarczające do utrzymania struktury i funkcji neuronów ruchowych. SMN2 różni się od SMN1 pojedynczym przejściem C do T w eksonie 7 , co prowadzi do częstszego pomijania eksonu 7 [180, 206].

Zatem podejścia mające na celu tłumienie alternatywnego splicingu tego eksonu oraz terapia genowa oparta na AAV9-w celu zwiększenia ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych doprowadziły do ​​sukcesu w leczeniu zwyrodnienia neuronów ruchowych w tej chorobie. Przywrócenie ekspresji białka jest również głównym celem terapii rozwój dystrofii mięśniowych typu Duchenne’a i Beckera [52, 72, 155].

Dlatego obecnie w leczeniu tych zaburzeń testuje się terapie oparte na oligonukleotydach, a także terapie genowe. Doświadczenia z takimi terapiami szybko się rozwijają, co ma również wpływ na rozwój terapii innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

Terapie oligonukleotydowe dają nie tylko szansę na zwiększenie ekspresji białek, takich jak SMN, ale także na tłumienie ekspresji zmutowanych białek o funkcji patologicznej w innych zaburzeniach neurodegeneracyjnych.

Daje to dalsze możliwości techniczne w zakresie interferencji z innymi mechanizmami neurodegeneracyjnymi. Nasz przegląd podsumowuje rozwój oligonukleotydu antysensownego (ASO) i terapii genowej w leczeniu SMA, w oparciu o przeszukiwanie literatury za pośrednictwem PubMed.gov i danych opublikowanych na stronie https://clinicaltrials.gov.

Druga część dotyczy możliwości i wyzwań związanych z dalszym rozwojem tych podejść do leczenia innych chorób neurodegeneracyjnych i dystrofii mięśniowych.

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA): mechanizmy choroby i identyfikacja celów terapii

Prezentacja choroby i klasyfikacja rdzeniowego zaniku mięśni (SMA)

Ciężka postać bliższego rdzeniowego zaniku mięśni, zwana także chorobą Werdniga-Hofmanna [122, 123, 316], jest najczęstszą monogenetyczną, śmiertelną chorobą nerwowo-mięśniową u dzieci.

Istnieje również łagodniejsza postać bliższego rdzeniowego zaniku mięśni, którą pierwotnie uznawano za odrębną chorobę neurologiczną [160]. Jednakże po zidentyfikowaniu podstawowego defektu genu[170] stało się jasne, że obie choroby są spowodowane homozygotyczną delecją genu Survival Motor Neuron 1 (SMN1) na ludzkim chromosomie 5q13.2.

Wszystkie formy 5q-SMA (typ 1–4) występują z częstością 1/6000–10 000 na całym świecie [77, 229, 231, 305].

SMA dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Dysfunkcja i utrata neuronów ruchowych rdzenia kręgowego to najbardziej widoczne cechy patologiczne powodujące osłabienie i atrofię, szczególnie w proksymalnych grupach mięśni oraz niewydolność oddechową. W zależności od początku i ciężkości choroby, SMA dzieli się na cztery typy, od najcięższego typu 1 do pośredniego typu 2 i łagodniejszego typy 3 i 4 (z początkiem w wieku dorosłym) [69, 70, 78, 230].

Klasyfikacja ta koncentruje się głównie na osiągniętych kamieniach milowych motorycznych, z wadą częstego nakładania się różnych typów. W związku z tym wprowadzono dodatkową klasyfikację, która uwzględnia dynamiczne zmiany fenotypu klinicznego również po terapii. Ta nowa klasyfikacja wyróżnia osoby niesiedzące (typ 1–2), siedzące (typ 2–3) i spacerujące (typ 3–4) [197], co podsumowano w tabeli 1.

Genetyka SMA

Dwa geny neuronów motorycznych umożliwiających przeżycie: SMN1 i SMN2

Ludzie są nosicielami dwóch genów SMN (SMN1 i SMN2) w obrębie zduplikowanego regionu na chromosomie 5q. Homozygotyczna utrata lub mutacje SMN1 powodują SMA, podczas gdy utrata SMN2 zwykle nie jest związana z chorobą. Podczas ewolucji duplikacja genu SMN nastąpiła na etapie naczelnych innych niż ludzie [251]. U myszy laboratoryjnych i innych gryzoni gen Smn nie ulega duplikacji [263, 264].

SMN1 i SMN2 różnią się tylko kilkoma nukleotydami. Szczególne znaczenie ma przejście z C do T w eksonie 7 centromeru SMN2, które powoduje alternatywny splicing eksonu 7. W większości transkryptów genu SMN2 brakuje domen kodowanych przez ekson 7-, co skutkuje jedynie 5–10% białka SMN pełnej długości w porównanie ze 100% białkiem SMN pełnej długości z transkryptów SMN1 (ryc. 1).

Dlatego SMN2 może tylko częściowo kompensować utratę SMN1 [180, 206, 207]. Większość pacjentów z SMA ma 2–3 kopie SMN2. Umożliwia to komórkową produkcję około 10–30% białka SMN pełnej długości w porównaniu ze zdrowymi kontrolami z nienaruszonymi kopiami genu SMN1. Zatem liczba kopii SMN2 jest najważniejszym genetycznym modyfikatorem ciężkości choroby SMA [85, 319].

Większość ciężko dotkniętych SMA pacjentów ma homozygotyczne delecje SMN1, podczas gdy większość pacjentów z SMA typu 2 i 3 wykazuje homozygotyczny brak SMN1 z powodu konwersji genu SMN1 do SMN2 [37, 318].

Konwersja genów jest częstą przyczyną zmian w liczbie kopii genu SMN2, zwiększających liczbę kopii genu SMN2 z 2 do 3 lub 4 [40]. Cztery kopie SMN2 zwykle wytwarzają wystarczającą ilość funkcjonalnego białka SMN dla fenotypu łagodniejszej choroby [85, 185] u pacjentów z SMA typu 3. U około 5% pacjentów z SMA wykrywa się mutacje punktowe w genie SMN1, głównie w eksonach 6 i 7 [320].

Takie przypadki nazywane są „złożonymi heterozygotami” – z delecją/konwersją w jednym allelu i mutacją punktową w drugim.

Oprócz 5q-SMA istnieją inne formy rdzeniowego zaniku mięśni, które można podzielić na następujące kategorie w oparciu o fenotyp choroby i dziedziczenie genetyczne: autosomalne recesywne i autosomalne dominujące dystalne rdzeniowe zaniki mięśni (DSMA); autosomalne dominujące zaniki mięśni proksymalnego rdzenia kręgowego; autosomalne recesywne zaniki mięśniowe inne niż-5q rdzeniowe i opuszkowe; SMA recesywne sprzężone z chromosomem X.

Modyfikatory genetyczne w SMA

Analiza zróżnicowanej ekspresji całego transkryptomu całkowitego RNA z komórek limfoblastoidalnych, pochodzącego od rodzeństwa z niedoborem SMN1- i o niezgodnym fenotypie choroby, ujawniła istotny związek między ciężkością choroby a ekspresją plastyny ​​3 (PLS3) [224].

PLS3 mapuje do Xq23 [282]. Gen zlokalizowany jest na chromosomie X i występuje jako specyficzny dla płci modyfikator SMA. Plastyny ​​są konserwatywne ewolucyjnie i działają jako modulatory cytoszkieletu aktynowego.

Tus odgrywa ważną rolę w migracji komórek, adhezji oraz egzo- i endocytozie [321]. Dodatkowe modyfikatory genetyczne w SMA obejmują neurokalcynę delta (NCALD) i kalcyneurynopodobne EF-handProtein 1 (CHP1).

Obydwa białka pełnią rolę czujników Ca2+- i białek wiążących Ca2+- [124, 143, 246].

Wszystkie trzy modyfikatory ochronne SMA nie są aktywne w składaniu spliceosomalnych snRNP. Ponieważ biorą udział w modulowaniu różnych procesów komórkowych, w tym ratowaniu upośledzonej endocytozy w komórkach z niedoborem Smn i modelach zwierzęcych [64, 124, 143, 246], te modyfikatory SMA stały się potencjalnymi celami terapeutycznymi.

For more information:1950477648nn@gmail.com