Rozwój terapii rdzeniowego zaniku mięśni: perspektywy dla dystrofii mięśniowych i chorób neurodegeneracyjnych, część 9

SOD1

Gen kodujący dysmutazę ponadtlenkową Cu/Zn (SOD1) był pierwszą zidentyfikowaną mutacją powodującą fALS [62,254].

Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) jest ważnym enzymem przeciwutleniającym, który odgrywa rolę w utrzymaniu równowagi redoks w komórkach. Badania pokazują, że istnieje ścisły związek pomiędzy SOD a pamięcią.

Przede wszystkim SOD może eliminować wolne rodniki w organizmie, zmniejszać uszkodzenia oksydacyjne błon komórkowych oraz chronić strukturę i funkcję neuronów. Pomaga to poprawić wydajność pamięci, szczególnie u osób starszych. Jedno z badań wykazało, że poziom SOD u osób starszych jest ściśle powiązany z ich zdolnościami poznawczymi, przy czym wyższy poziom ekspresji SOD wiąże się z lepszymi zdolnościami poznawczymi.

Po drugie, SOD może również promować wytwarzanie neuronów i poprawiać plastyczność mózgu. Jest to bardzo ważne dla zachowania i poprawy pamięci. Badanie pokazuje, że SOD może stymulować proliferację nerwowych komórek macierzystych w obszarze hipokampu mózgu i poprawiać wydajność pamięci.

Ponadto SOD może również zmniejszać reakcje zapalne i hamować śmierć neuronów. Ma to również pozytywny wpływ na zapobieganie pogorszeniu funkcji poznawczych i chorobom.

Podsumowując, istnieje ścisły związek pomiędzy SOD i pamięcią. W życiu codziennym możemy chronić komórki mózgowe i poprawiać wydajność pamięci poprzez zwiększenie spożycia SOD, np. spożywanie większej ilości pokarmów bogatych w SOD, takich jak jagody, brokuły itp. Jednocześnie utrzymując zdrowy tryb życia, np. umiarkowany ćwiczenia oraz regularna praca i odpoczynek, są również korzystne dla promowania wytwarzania i utrzymywania SOD. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Większość mutacji SOD1 (18,9%) odpowiada fALS, podczas gdy 1,2% pokrywa się z przypadkami sALS [334], przy czym w obu przypadkach występuje dominujący wzór dziedziczenia [6–8]. Większość mutacji SOD1 powodujących ALS nie wykazuje żadnej korelacji pomiędzy aktywnością enzymatyczną SOD1 a ciężkością choroby ALS [48, 221, 269].

Utrata funkcji Sod1 u myszy z nokautem genu Sod1 nie powoduje wad samoistnych w wydłużaniu aksonów ruchowych [142] ani zwyrodnieniu neuronu ruchowego [244]. Ponadto obecność lub brak endogennego mysiego Sod1 nie wpływa na przeżycie myszy wykazujących ekspresję ludzkiego transgenu SOD1G85R [36].

To przemawia za toksycznym GOF, choć SOD1-LOF nie może być całkowicie wykluczone. W niedawno zakończonym badaniu klinicznym fazy 1/2/3 kontrolowanym placebo, SOD1 był celem ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 grudnia 2015 r. do 24 marca 2021 r.) w celu wyciszenia zmutowanego, jak również allelu typu dzikiego [201, 202 ].To była 3-część (A, B, C) badania mającego na celu sprawdzenie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji BIIB067.

Podawanie BIIB067 spowodowało około 36% supresji SOD1 w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wydawało się bezpieczne dla pacjentów z SOD1-ALS[201]. Otwartym pozostaje, czy wystarczy to do długotrwałego stłumienia toksycznego działania zmutowanego SOD1, chociaż podawanie wydaje się bezpieczne.

Zgłoszono jedynie niektóre skutki uboczne związane z nakłuciem lędźwiowym [201]. Dwie pierwsze części (faza 1/2) w zasadzie nie były przeznaczone do oceny funkcji motorycznych. Wykazali jednak, że leczenie to prawdopodobnie spowalnia postęp choroby i prowadzi do lepszych wyników w testach czynności życiowych i ręcznych testach dynamometrycznych [201]. Efekty te kontynuowano w fazie 3 rozpoczętej w maju 2019 r. w celu oceny skuteczności klinicznej.

Uwzględniono wszystkie typy mutacji SOD1 i poziomy nasilenia objawowych pacjentów z ALS. Aby zbadać działanie terapeutyczne BIIB067 u pacjentów z ALS przed objawami, 17 maja 2021 r. ponownie rozpoczęto kontrolowane placebo badanie fazy 3 (które jest obecnie w fazie rekrutacji) (NCT04856982). Głównym celem jest ocena skuteczności BII067 u pacjentów z przedobjawowym ALS-SOD1 i podwyższonymi poziomami neurofilamentów.

Cele drugorzędne obejmują ocenę bezpieczeństwa, farmakodynamiki i biomarkerów odpowiedzi na leczenie. Przewidywany termin zakończenia badania to druga połowa 2027 roku.

C9ORF72

Przynajmniej w Europie i USA najczęstszą genetyczną przyczyną zarówno ALS, jak i otępienia czołowo-skroniowego (FTD) jest ekspansja powtórzeń heksanukleotydowych GGGGCC (G4C2) w genie otwartej ramki odczytu 72 (C9ORF72) zlokalizowanej na chromosomie 9.

Mutacja stanowi około 34% fALS i prawie 25% rodzinnych przypadków FTD (C9ALS/FTD) w populacjach europejskich [302, 334]. U zdrowych osób stwierdza się do 25 powtórzeń G4C2, podczas gdy u pacjentów z C9ALS/FTD występują od setek do tysięcy powtórzeń [60, 245, 253].

Ekspansja zlokalizowana jest w intronie 1, który zawiera także region promotora drugiego transkryptu dla C9ORF72 [161, 204, 205]. Zatem obniżone poziomy ekspresji odpowiedniej drugiej transkrypcji prowadzą do obniżonych poziomów białka C9ORF72 u takich pacjentów.

Jednakże ten intronowy region ekspansji ulega również translacji poprzez niekanoniczną formę biosyntezy białek (powtórzona translacja inna niż AUG [RAN]) [15, 212, 335]. Na podstawie obserwacji ognisk RNA lub nieprawidłowych RNA, a także wytwarzanie toksycznych homopolimerycznych powtórzeń dipeptydowych (DPR) poprzez translację RAN [94,163,205,212,286,290,315], wydaje się, że ma miejsce mechanizm GOF.

Wiadomo, że ogniska antysensownego RNA sekwestrują białka wiążące RNA (RBP), co prowadzi do LOF neuronów odpowiadających RBPsin [163, 168, 189]. Wyczerpanie C9orf72 w izolowanych neuronach ruchowych myszy prowadzi do zmian we wzroście aksonów i różnicowaniu presynaptycznym [278].

Fenotyp ten obserwuje się także w neuronach ruchowych pochodzących z indukowalnych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) pacjentów z C9ORF72 ALS i przypomina on niektóre zmiany obserwowane w modelach SMA w hodowli komórkowej. W oparciu o te ustalenia dla pacjentów z C9ORF72 zaproponowano łączone podejście terapeutyczne polegające na wyciszaniu RNA zawierających powtórzenia G4C2- i jednoczesnym zwiększeniu ekspresji C9ORF72 poprzez terapię genową [101].

ASOBIIB078, którego celem jest nić sensowna transkryptów C9ORF72 zawierających powtórzenie heksanukleotydowe G4C2, został przetestowany pod kątem bezpieczeństwa i tolerancji w badaniu klinicznym I fazy z udziałem dorosłych pacjentów z ALS C9ORF72 (NCT03626012).

Badanie jest nadal aktywne, a jego przewidywana data zakończenia to koniec 2021 r. Rozpoczęto już badanie uzupełniające fazy 1 (NCT04288856) w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i wpływu na postęp choroby stosowania BIIB078 u wcześniej leczonych pacjentów z C9ORF72 . Rekrutacja do badania jest nadal kontynuowana, a jej zakończenie szacuje się na połowę 2023 r.

FUS

Mutacje w FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) są genetyczną przyczyną rzadkich postaci ALS i FTD [35, 162, 303, 304]. Mutacje FUS występują u 4% pacjentów z fALS i u mniej niż 1% pacjentów z sALS [61, 334] z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Powszechnie wyrażane białko wiążące DNA/RNA FUS lokalizuje się głównie w jądrze w warunkach fizjologicznych [333]. FUS bierze udział w naprawie DNA [313], ale działa także jako białko wiążące RNA w kilku aspektach metabolizmu RNA, w tym w regulacji transkrypcji [188, 288], alternatywnego splicingu [121, 135, 164, 252], transporcie mRNA [96], mRNA stabilność [145, 297, 327] i biogenezę mikroRNA [105, 213].

Toksyczne GOF i LOF spowodowane agregacją FUS i błędną lokalizacją cytoplazmatyczną odgrywają rolę w patogenezie FUS-ALS/FTD [150]. Zainicjowano podejście terapeutyczne oparte na ASO w przypadku ALS spowodowanego przez specyficzną mutację FUS (P525L), która jest związana z agresywną postacią ALS o początku młodzieńczym. Drzewo takich pacjentów z FUS-ALS otrzymało Jacifusen, spersonalizowany ASO [13].

Pacjent z FUS-ALS, u którego wystąpiły już problemy z oddychaniem, otrzymał spersonalizowane leczenie ASO i zmarł rok później [14]. Wstępne wyniki tego przypadku sugerują, że niekorzystne skutki mogą również pojawić się w wyniku zniszczenia transkryptu FUS typu dzikiego. FUS oddziałuje jak białko wiążące RNA z transkryptami z około 5500 genów [164].

Zatem zniszczenie FUS za pomocą podejścia ASO może zakłócać obrót RNA z długimi intronami, z których wiele szczególnie koduje białka synaptyczne [164]. Obniżenie poziomu takich transkryptów i odpowiadających im białek w pierwotnych neuronach gryzoni powoduje zmiany morfologiczne, takie jak powiększone stożki wzrostowe [225], krótsze neuryty [134, 225], nieprawidłowe kolce dendrytyczne [95, 327] i zmieniona neurotransmisja [297].
In vivo, knockdown FUS w mysich neuronach hipokampa powoduje zwiększoną akumulację fosfo-tau, jak również zmniejszoną neurogenezę, a tym samym fenotyp podobny do FTD [134, 297]. Dane te ostatecznie wymagają wzmożenia wysiłków w badaniu terapii ukierunkowanych specyficznie na ekspresję FUS.

Zaplanowano, że Jacifusen zostanie podany ośmiu dodatkowym pacjentom z mutacjami FUS (Figueiredo, M. (2020) – Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, dostęp: 28.3.2020. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -fundusze-współpracy-terapia-eksperymentalna-dla-pacjentów-z-rzadkimi-albo/). Planowane są dodatkowe badania z ION3763-CS1, który również celuje w tę mutację FUS.

Rekrutacja do tego badania rozpocznie się w czerwcu 2021 r. i jak dotąd nie są dostępne żadne dane kliniczne. Odpowiednie terapie genowe dla SOD1-, C9ORF72- i FUSALS przedstawiono na ryc. 4.

Modyfikatory genetyczne w ALS

Ataksyna-2 to białko kodowane przez gen ATXN2. Ekspansja szlaku poliglutaminowego w ludzkim genie ATXN2 prowadzi do ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 2 (SCA2) [131, 238, 262]. SCA2 charakteryzuje się zwyrodnieniem neuronów w móżdżku i dolnej części oliwki, które powoduje ataksję, parkinsonizm i demencję. Ponad dziesięć lat temu odkryto, że ekspansja liczby powtórzeń CAG wiąże się z wyższym ryzykiem ALS [76].

Od 2017 r. wiadomo, że obniżone poziomy ataksyny-2 dzięki podejściu ASO wydłużają żywotność oraz zmniejszają defekty funkcjonalne i behawioralne w modelu myszy TDP-43-ALS[21].

We wrześniu 2020 r. rozpoczęto rekrutację do badania pacjentów z ALS z lub bez ekspansji CAG w genie ATXN2 w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki Ataxin-2 ASO o nazwie BIIB105. Szacowany termin zakończenia badania to luty 2023 r. badanie jest wymienione pod adresemhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com