Tradycyjna medycyna chińska do zaburzeń erekcji cukrzycowej: ukierunkowanie szlaków RhoA, NRF2, MAPK i PKC

3. Ścieżka sygnałowa RhoA/Rho

3.1 Ścieżka sygnałowa RhoA/Rho i DMed

Chitaley i in. [30] jako pierwsi zidentyfikowali ekspresję endogennej kinazy Rho (ROCK) w tkance prącia Corpus cavernosum. W ostatnich latach liczne badania wykazały, że szlak kinazy RhoA/Rho bierze udział w rozwoju dysfunkcji erekcji indukowanej cukrzycą (DMAND) [31–33]. RhoA na tym szlaku znajduje się małe białko wiążące GTP należące do rodziny RHO związanej z RAS. Istnieje przede wszystkim w nieaktywnym stanie związanym z difosforanem guanozyny (PKB), działając jako przełącznik molekularny między nieaktywnymi formami związanymi z PKB i aktywnymi formami związanymi z GTP.

Kinaza Rho jest kinazą serynową/treoninową z dwiema izoformami: Rock1 i Rock2. Te kinazy mogą zwiększyć wewnątrzkomórkowe stężenie Ca²⁺, promując wiązanie cytoplazmatycznego Ca²⁺ z kalmoduliną, aktywując w ten sposób kinazę łańcucha lekkiego miozyny (MLCK). Następnie MLCK fosforyluje łańcuch lekkiego miozyny, co prowadzi do sieciowania włókien miozyny i aktyny, ostatecznie powodując skupienie mięśni gładkich i przyczyniając się do zaburzeń erekcji [31].

Y -27632 jest wysoce selektywny inhibitor rocka. Badania wykazały, że wstrzyknięcie inhibitora skalnego Y -27632 lub adenowirusa kodującego dominujące zmutowane rhoa u szczurów starych może hamować szlak RhoA, zmniejszyć aktywność skalną i poprawić ciśnienie wewnątrznawikowe zarówno na początku, jak i po stymulacji elektrycznej [34]. Ponadto Y -27632 poprawia funkcję erekcji u wykastanych szczurów z hipogonadyzmem i indukuje maksymalne rozluźnienie izolowanej tkanki mięśni gładkich Corbusu Cavernosum [35–36].

 

 

 

Ziołowy cistanche suptllement dla ed

 

3.2 Tradycyjna medycyna chińska interweniuje w DMed przez ścieżkę RhoA/Rho

Powszechne zaangażowanie szlaku RHOA w ED sprawia, że ​​jest to racjonalny cel farmakologiczny dla zastosowań klinicznych [37]. .Formuła Tianjing Tongluo, składający się zXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, IChuanniuxiWykazano, że poprawia funkcję śródbłonka i naprawia uszkodzenie naczyń. Yu Xudong i in. [31] stwierdził, że wzór ten może poprawić funkcję erekcji u szczurów indukowanych przez STZ, regulując w dół ekspresję białek RhoA, ROCK1 i ROCK2 w szlaku RhoA/Rho, zwiększając testosteron w surowicy (T) i aktywowanie aktywności ENOS.

Schisandrin B, jeden z komponentów lignanu wSchisandra chinensis, ma właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające, hepatoprotekcyjne i immunoregulacyjne. Guo Pengpeng [38] zaobserwował, że po 8 tygodniach doustnego podawania schisandryny B u szczurów DMed, ekspresja eNOS/Faktory NO promujących rozluźnienie mięśni gładkich w subjednorodnym podjednostce 1 (7}}}}}})-czynniki przeciwdziałające fosfatazie miosyny. Sugeruje to, że schisandryna B może zwiększyć funkcję erekcji poprzez hamowanie ekspresji RhoA/skały i regulując w górę eNOS/NO.

Buyang Huanwu wywar, składający się zShanzhuyu, Huangqi, Taoreren, Dangguiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Dilong, Chaihu, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, Gegen, ISanqi, ma wiele efektów, takich jak promowanie krążenia krwi, uzupełnianie QI, odżywcza esencja i poprawa układu naczyniowego prącia. Badania kliniczne wykazały, że wywar może zwiększyć testosteron w surowicy i zmniejszyć estradiolu (E2), hormon luteinizujący (LH), hormon stymulujący pęcherzyk (FSH) i prolaktynę (PRL), poprawiając w ten sposób funkcję erekcji [39].

W badaniach na zwierzętach,Buyang Huanwu wywarw dół regulował ekspresję RhoA, ROCK2 i transformującego czynnika wzrostu-beta 1 (TGF - 1) w tkance prącia szczurów DMed, a jednocześnie regulują poziomy aktyny mięśni klimatycznych (-sma). Poprawiło funkcję erekcji poprzez hamowanie zwłóknienia korpusu jaskiniowego i zmniejszenie stanu zapalnego [40].

Badania te wspólnie pokazują, że aktywne składniki lub wzory złożone, takie jak schisandryna B,Formuła Tianjing Tongluo, IBuyang Huanwu wywarmoże poprawić DMed poprzez hamowanie szlaku sygnałowego RhoA/Rho. Ich mechanizmy obejmują zmniejszenie stresu oksydacyjnego, łagodzenie stanu zapalnego, zapobieganie zwłóknieniu w Corbus Cavernosum i rozluźnienie mięśni gładkich, co ostatecznie prowadzi do poprawy funkcji erekcji.

4. Ścieżka sygnałowa NRF2

4.1 Ścieżka sygnałowa Nrf2 i DMed

Nrf2/są szlakiem sygnalizacyjnym zawierającym trzy rdzeniowe cząsteczki: Nrf2, białko 1 związane z ECH Kelcha (KEAP1) i element odpowiedzi przeciwutleniający (ARE) [41]. NRF2 jest kluczowym pozytywnym regulatorem genów przeciwutleniających w różnych chorobach układu rozrodczego. Jego niedobór prowadzi do zmniejszenia czynników przeciwutleniających i aktywności enzymatycznej, co powoduje nierównowagę w homeostazie redoksyjnej wewnątrzkomórkowej.

KEAP1 jest białkiem cytoplazmatycznym. Przy stresu oksydacyjnym Nrf2 dysocjuje od KEAP1 i przemieszcza się do jądra, gdzie aktywuje transkrypcję różnych enzymów detoksykacyjnych przeciwutleniaczy i fazy II w celu przywrócenia równowagi redoks [42]. ARE jest specyficzną sekwencją wiązania promotora DNA w jądrze, którą NRF2 może być aktywowane w celu regulacji ekspresji enzymów detoksykacyjnych fazy II, enzymów przeciwutleniających i czynników przeciwzapalnych, zwiększając w ten sposób zdolność przeciwutleniającą komórki.

4.2 Interwencja DMed przez Nrf2/są ścieżką przez tradycyjną medycynę chińską

Dilong Białko, wyodrębnione z tradycyjnej medycyny chińskiejDilong(Dżdżownica), ma wiele działań farmakologicznych, w tym przeciwutleniaczy, przeciwzapalnych, przeciwbrabirotycznych, przeciwzakrzepowych, przeciwnadciśnieniowych i ulepszających mikrokrążenia. Zhang Aiping i in. [43] stwierdził, że białko Dilong może regulować w górę Nrf2 i ekspresję SOD u szczurów DMME podczas regulacji w dół MDA, NF-κB i IL -1, a także ekspresję białka NF-κB, IL -1 i TNF-mRNA. Jego mechanizm może obejmować regulację Nrf2/jest szlakiem sygnałowym w celu hamowania stresu oksydacyjnego i odpowiedzi zapalnych, poprawiając w ten sposób zaburzenia erekcji.

Niangmu Liangyao Winoto tradycyjne wino lecznicze przygotowane przez moczenieNiangmu Liang-A medycyna etniczna od Yunnan-Into White Liquor. Jest znany z wzmacniania mięśni i kości oraz tonizowania Yang. Zhao Jie i in. [44] stwierdził, że wino zwiększyło poziom NNO, eNOS, NO, CGMP, SOD i GSH-PX w Corpus Cavernosum szczurów z arteriogenną dysfunkcją erekcji. Reguluje również w górę zarówno mRNA, jak i ekspresji białka NRF2 i heme tlengenazy -1 (HO -1), aktywowanych czynników sygnałowych NRF 2-, hamujących stres oksydacyjny oraz ulepszone uszkodzenie tkanki i funkcję erekcji.

Krocyna, główny aktywny składnikCrocus sativus(szafran), ma efekty farmakologiczne, takie jak promowanie krążenia krwi, chłodzenie krwi, detoksykacja, uspokojenie umysłu, ochrona wątroby i promowanie wydzielania żółci. Zang Zhenjie [45] stwierdził, że krokocyna może regulować w górę ekspresję -sma, eNOS, von Willebranda Factor (VWF), Nrf2, Ho -1 i Bcl -2 w tkance prącia szczurów DMed, podczas gdy w dół regulują ekspresję Bax i Tle Caspazę {5}}. Zarówno eksperymenty in vivo, jak i in vitro potwierdziły, że krokocyna może złagodzić stres oksydacyjny i zmniejszyć apoptozę w Corpus cavernosum, poprawiając w ten sposób funkcję erekcji. Efekt ten może być powiązany z aktywacją ścieżki sygnałowej NRF2/HO -1.

Podsumowując, wyżej wymienione tradycyjne ekstrakty z medycyny chińskiej i wzory złożone mogą aktywować szlak sygnałowy Nrf2/są regulując stres oksydacyjny i reakcje zapalne w dół, poprawiać funkcje śródbłonka i zwiększać perfuzję mikrokrążenia prącia, w ten sposób wywierając działanie terapeutyczne na DMAND.

5. Ścieżka sygnałowa MAPK

5.1 MAPK Ścieżka sygnałowa i DMed

Rodzina MAPK zawiera pozakomórkową kinazę regulowaną sygnałem (ERK), kinazę N-końcową C-Jun (JNK) i kinazę p38. Ścieżka MAPK/ERK bierze udział w proliferacji komórkowej, różnicowaniu, migracji, starzeniu się i apoptozie [46]. Badania wykazały, że hamowanie szlaku MAPK/ERK i odwrócenie nieprawidłowej fosforylacji ERK może chronić naczyniowe komórki śródbłonka przed uszkodzeniem cukrzycowym, poprawiając w ten sposób funkcję erekcji [47]. Nieprawidłowa aktywacja tego szlaku może zwiększyć dysfunkcję śródbłonka, apoptozę i zwłóknienie, prowadząc do zaburzeń erekcji (ED) [48]. Nangle i in. [49] stwierdził, że inhibitor P38 MAPK LY2161793 może poprawić zależne od NO wskaźniki neuropatii erekcji cukrzycowej. Nunes i in. [50] podali, że inhibitor ERK PD98059 może indukować relaksacja cavernoSumu u myszy cukrzycowych, zmniejszyć aktywność arginazy i odwrócić indukowaną cukrzycą regulację eNOS, co wskazuje, że hamowanie szlaku MAPK może poprawić DMed.

 

5.2 Interwencja DMed przez ścieżkę MAPK według tradycyjnej medycyny chińskiej

Berberyna, alkaloid izochinoliny wydobyty z tradycyjnych chińskich ziół, takich jakPhellodendron, Coptis chinensis, ISANKEZHEN, wykazuje działanie przeciwbakteryjne, przeciwzapalne, obniżające lipidy i hipoglikemiczne. Chen Geng i in. [51] stwierdził, że berberyna reguluje ekspresję P-ERK i P-P38 MAPK w Corpus Cavernosum szczurów DMed. Jego mechanizm może obejmować hamowanie szlaku P38 MAPK/ERK, poprawę zwłóknienia tkanki prącia i tłumienie apoptozy.

Liu i in. [52] odkrył, że berberyna może zmniejszyć ekspresję TGF - 1 i progresję zwłóknieniową w komórkach mięśni gładkich cavernosum o wysokiej zawartości glukozy. Eksperymenty na zwierzętach potwierdziły ponadto, że berberyna poprawiła funkcję relaksacji Corpus cavernosum u szczurów cukrzycowych poprzez hamowanie szlaku sygnałowego ERK1/2, zmniejszając aktywność arginazy i zwiększając aktywność ENOS, tłumiąc apoptozę i zwłóknienie.

Podsumowując, berberyna może poprawić dysfunkcję śródbłonka, zwłóknienie i apoptozę w tkance prącia poprzez hamowanie szlaku sygnałowego MAPK. Chociaż badania dotyczące roli tradycyjnej medycyny chińskiej w poprawie DMed za pomocą szlaku MAPK są ograniczone, niektóre badania wykazały, że JNK bierze udział w apoptozie komórek Corpus cavernosum u szczurów [53], a szlak ERK1/2 może hamować aktywność ENOS w Corpus jaskiniowym [54], co sugeruje, że ścieżka sygnałowa MAPK jest potencjalnym terapeutycznym celem DMED.

 

Jest to zgodne z wynikami zaobserwowanymi w inhibitorze PKC LY333531 Grupa interwencyjna u myszy, co sugeruje, że leżący u podstaw mechanizm może obejmować hamowanie szlaku sygnalizacyjnego PKC, wywierając działanie ochronne na funkcję śródbłonka i aktywację przeciwplanowięcia, a tym samym zarzuć zaburzenia erekcji. W badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów z cukrzycą zaburzenia erekcji (DMOD) stwierdzono, że połączenieHuoxue tongluo Qiwetang(Tradycyjna chińska wywar promujący krążenie krwi i zabezpieczenia zablokowania) z niską dawką tadalafilu wykazywała wyższą skuteczność niż sam tadalafil, co wskazuje, że ta wywar może zwiększyć działanie terapeutyczne u pacjentów z DMED i zrekompensować ograniczenia inhibitorów PDE5 [66].

Podsumowując, tradycyjna medycyna chińska (TCM) wykazuje potencjał w regulacji szlaku sygnałowego PKC. Jednak konkretne badania jego zastosowania w DMed pozostają ograniczone. Przyszłe badania powinny dalej zbadać mechanizmy regulacyjne składników TCM na szlaku PKC i ich praktyczne zastosowanie w leczeniu DMED, mając na celu zapewnienie bezpieczniejszych i bardziej skutecznych opcji terapeutycznych dla pacjentów.

 

8. Wniosek i perspektywy

Różne monomery TCM i wzory złożone mogą interweniować w patogenezie DMed przez wiele szlaków sygnałowych, poprawiając w ten sposób objawy, zwiększając jakość życia pacjentów i potencjalnie zwiększając wskaźniki płodności. Podsumowanie mechanizmów i celów terapeutycznych znajduje się w dodatkowych materiałach rozszerzonej publikacji.

Liczne badania wykazały, że:

Leczenie TCM dla DMed nie polega na pojedynczym szlaku sygnałowym. Na przykład,Dilong Białkomoże poprawić DMed poprzez aktywację szlaków Nrf2/Are i NO/CGMP podczas hamowania szlaku RhoA/Rho;Granulki Shuizhi-WugongWywierać efekty terapeutyczne poprzez aktywację szlaków PI3K/Akt i NO/CGMP.

Wiele szlaków sygnałowych zaangażowanych w leczenie TCM DMed często oddziałuje. Na przykład regulacja szlaku PI3K/Akt może aktywować szlak NO/CGMP, zwiększając w ten sposób poziomy NO i CGMP i promując przywrócenie funkcji erekcji. AMPK reguluje ścieżkę nrf2/ho -1 i zarówno ścieżki PI3K/Akt, jak i AMPK mogą modulują mTOR, aby wpływać na autofagię. S1PR1 jest celem powyżej zarówno ścieżek PI3K /Akt, jak i TGF /Smad. Cząsteczki sygnalizacyjne, takie jak MAPK, PI3K/Akt i PKC, są szeroko zaangażowane w aktywację i translokację jądrową NRF2. Ścieżki te regulują również eNOS w celu wywierania działań przeciwutleniających, ostatecznie poprawiając DMed.

Obecnie obfite badania potwierdziły, że zarówno monomery TCM, jak i wzory złożone mogą wywierać efekty terapeutyczne poprzez regulację wielu szlaków sygnałowych. Obejmują one zmniejszenie stresu oksydacyjnego, hamowanie stanu zapalnego, modulowanie autofagii i poprawa dysfunkcji śródbłonka naczyniowego w penisie, osiąganie zadowalających wyników i wykazanie wieloaspektowych zalet TCM w leczeniu DMed.

Pozostaje jednak kilka ograniczeń:

Ze względu na różne elementy i dawki różnych ziół lub wzorów TCM mechanizmy działania mogą się różnić. Większość obecnych badań opiera się na empirycznych receptach o niejasnych składnikach aktywnych, niskiej odtwarzalności i niewystarczającej rygorystyce naukowej.

Badania mechanistyczne TCM w leczeniu lub zapobieganiu DMed często koncentrują się na zjawiskach powierzchniowych, z niewystarczającym dogłębnym badaniem szlaków sygnałowych. Większość badań opiera się na modelach zwierzęcych i brakuje danych klinicznych na dużą skalę, w tym wieloośrodkowe randomizowane badania kontrolowane, w celu weryfikacji skuteczności i bezpieczeństwa TCM.

Większość badań interwencji zwierząt trwa tylko 4–8 tygodni, a absorpcja i metabolizm TCM u zwierząt może nie być idealna.

Leczenie TCM zazwyczaj kładzie nacisk na całościową regulację i różnicowanie zespołu, co może zmniejszyć skuteczność u pacjentów wymagających szybkiego złagodzenia objawów z powodu słabej zgodności lub indywidualnej zmienności.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na badaniuOptymalne wskaźnikiróżnych formuł TCM,terapie skojarzonez innymi metodami leczenia i prowadzeniemWysokiej jakości badania kliniczneAby opracować spersonalizowane i kompleksowe plany leczenia pacjentów z DMED.

 

Podsumowując

TCM pokazujeMulti-Sathway, wielopasmowa, klinicznie skuteczna i bardzo bezpieczna cechyW leczeniu DMed. Przedstawia szeroką perspektywę zastosowania w interwencji cukrzycowej zaburzenia erekcji. Wraz z trwającymi badaniami i postępami technologicznymi TCM powinien przynieść nową nadzieję na większą liczbę pacjentów DMED i poprawić ich jakość życia.