Transetniczne badanie z randomizacją mendlowską ujawnia związek przyczynowy między czynnikami kardiometabolicznymi a przewlekłą chorobą nerek Ⅰ

Abstrakcyjny

Kontekst: Badanie to miało na celu systematyczne sprawdzanie, czy wcześniej zgłaszane czynniki ryzykaprzewlekłą chorobę nerek(CKD) są przyczynowo powiązane z CKD u przodków z Europy i Azji Wschodniej przy użyciu randomizacji Mendla. Metody: W sumie w PubMed zidentyfikowano 45 czynników ryzyka z danymi genetycznymi pochodzenia europejskiego i 17 czynników ryzyka u uczestników z Azji Wschodniej. ZdefiniowaliśmyPChNna podstawie diagnozy klinicznej lub szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej wynoszącego<60ml/min/1.73 m2. Ostatecznie 51 672 przypadków CKD i 958 102 kontroli pochodzenia europejskiego z CKDGen, UK Biobank i HUNT oraz 13 093 przypadków CKD i 238 118 kontroli pochodzenia wschodnioazjatyckiego z Biobank Japan , China Kadoorie Biobank i Japan-Nidney-Biobank/ToMMo. Wyniki: Osiem czynników ryzyka wykazało wiarygodne dowodyprzyczynowy wpływ na PChNu Europejczyków, w tym genetycznie przewidywaną masę ciałaindeks (BMI), nadciśnienie,ciśnienie skurczowe, lipoproteiny o dużej gęstości cholesterolu, apolipoproteina AI, lipoproteina(a), cukrzyca typu 2 (T2D) i kamica nerkowa. U mieszkańców Azji Wschodniej BMI, T2D i kamica nerkowa wykazały związek przyczynowy z PChN. W dwóch niezależnych analizach replikacji zaobserwowaliśmy, że zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego dostarczyło wiarygodnych dowodów na związek przyczynowy ze zwiększeniem ryzyka PChN u Europejczyków, natomiast u mieszkańców Azji Wschodniej wykazano zerowy wpływ. Chociaż wykazała się odpowiedzialność wobec T2Dstały wpływ na PChN, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25kg/m2.

Wnioski: Osiem kardiometabolicznych czynników ryzyka wykazało związek przyczynowy z przewlekłą chorobą nerek u Europejczyków, a trzy z nich wykazały związek przyczynowy u mieszkańców Azji Wschodniej, co dostarczyło informacji na temat projektowania przyszłych interwencji mających na celu zmniejszenie obciążenia przewlekłą chorobą nerek.

Słowa kluczowe:przewlekłą chorobę nerek, kardiometaboliczne czynniki ryzyka, Randomizacja mendlowska, przyczynowość, badanie transetniczne

WYCIĄG Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK

Kluczowe wiadomości

• W tym zakrojonym na szeroką skalę badaniu genetycznym znaleziono solidne dowody potwierdzające przyczynową rolę ośmiu kardiometabolicznych czynników ryzyka w rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD) wśród Europejczyków, a trzy z tych czynników ryzyka miały charakter przyczynowy wśród mieszkańców Azji Wschodniej. • Porównanie międzyetniczne sugeruje, że nadciśnienie tętnicze odgrywało silną rolę przyczynową w rozwoju PChN u Europejczyków, ale nie miało istotnego znaczenia u mieszkańców Azji Wschodniej.

• Dowody genetyczne sugerują, że cukrzyca typu 2 może mieć niezależne od glukozy mechanizmy wpływania na PChN.

• Badanie to podkreśliło znaczenie kontrolowania wielochorobowości chorób sercowo-naczyniowych i PChN jako strategii interwencyjnej mającej na celu zmniejszenie obciążenia obiema chorobami.

Wstęp

Przewlekłą chorobę nerek(CKD) dotyka 10–15% populacji na całym świecie. Ma ogromny wpływ na zdrowie na świecie, zarówno jako bezpośrednia przyczyna zachorowalności i śmiertelności, jak i jako ważne powikłanie chorób kardiometabolicznych.1–3 W latach 1990–2017 globalna standaryzowana pod względem wieku śmiertelność z powodu wielu ważnych chorób niezakaźnych spadła . Na przykład śmiertelność z powodu chorób układu krążenia została zmniejszona o 30,4%. Jednakże spadek śmiertelności z powodu PChN wyniósł zaledwie 2,8%.4 Większość badań interwencyjnych skupiała się na leczeniu choroby, a nie na profilaktyce pierwotnej. W literaturze do głównych czynników ryzyka PChN zalicza się nieprawidłową glikemię na czczo, wysokie ciśnienie krwi i wysoki wskaźnik masy ciała (BMI). Jednak nawet przy istniejących interwencjach dotyczących tych czynników ryzyka obciążeniePChNnie spadła zgodnie z oczekiwaniami.4 Co więcej, świadomość CKD wśród ogółu społeczeństwa i władz odpowiedzialnych za opiekę zdrowotną jest ograniczona. Dlatego pilnie potrzebna jest systematyczna ocena czynników przyczynowych PChN, aby promować odejście od leczeniaPChNpacjentów w celu zapobiegania chorobie w grupach wysokiego ryzyka.

Dobrze zaprojektowane badania z randomizacją i grupą kontrolną (RCT) są zwykle najlepszym podejściem do oceny związku przyczynowego między czynnikiem ryzyka a chorobą. Chociaż w kilku badaniach zidentyfikowano czynniki ryzyka progresji PChN, brakuje wiarygodnych dowodów potwierdzających ich rolę przyczynową w występowaniu PChN. Randomizacja mendlowska (MR) to metoda epidemiologiczna, którą można zastosować w celu uzyskania dowodów na temat przyczynowych skutków modyfikacji celów interwencji.5 MR wykorzystuje losową alokację wariantów genetycznych w momencie poczęcia i dlatego jest mniej podatna na zakłócanie i odwrotną przyczynowość niż tradycyjna badania obserwacyjne. Rosnąca dostępność zasobów związanych z powiązaniami genetycznymi zapewnia w odpowiednim czasie możliwość zbadania przyczynowego wpływu różnych czynników ryzyka na PChN.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 milion uczestników z konsorcjum CKDGen8, brytyjskiego Biobanku,9 badania Trøndelag Health (HUNT),10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 i konsorcjum Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Metody

Dane, metody analityczne i materiały badawcze zostaną udostępnione innym badaczom w celu odtworzenia wyników. Aby uzyskać więcej informacji, dane dotyczące powiązań genetycznych wybranych czynników ryzyka są dostępne w tabelach uzupełniających (dostępne jako dane uzupełniające w IJE online). Statystyki podsumowujące GWAS dotyczące CKD i eGFR, które wygenerowano przy użyciu danych UK Biobank i CKDGen, są dostępne w bazie danych MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) i na stronie internetowej CKDGen (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/). Dostęp do wyników GWAS z HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank i Japan-Kidney Biobank/ToMMo można uzyskać na żądanie posiadaczy danych. Skrypt analityczny analizy MR przeprowadzonej w tym badaniu jest dostępny za pośrednictwem repozytorium GitHub pakietu R „TwoSampleMR” (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Rycina 1 Projekt badania transetnicznego badania z randomizacją mendlowską dotyczącego przewlekłej choroby nerek

Projekt badania

Nasze badanie składało się z czterech komponentów (ryc. 1). Najpierw zidentyfikowaliśmy 45 czynników ryzyka PChN, eksplorując PubMed. Po drugie, osobno oszacowaliśmy wpływ tych czynników ryzyka na CKD i eGFR w CKDGen, 8 UK Biobank, 9 Badanie HUNT, 10 Biobank Japan, 11 China Kadoorie Biobank 12 i konsorcjum Japan-Kidney-Biobank/ToMMo. Po trzecie, oceniliśmy wyniki w oparciu o siłę i spójność dowodów w zakresie metod MR i poszczególnych badań. Na koniec przeprowadziliśmy szeroko zakrojone analizy uzupełniające, aby potwierdzić ustalenia dotyczące fenotypów ciśnienia krwi, glikemii i lipidów we krwi w przewlekłej chorobie nerek. Na koniec przeprowadzono nieliniową MR w celu oszacowania optymalnego BMI i poziomu glukozy na czczo w celu zmniejszenia ryzyka PChN w badaniu UK Biobank i HUNT.

Wybór czynników ryzyka Czynniki ryzyka PChN zidentyfikowano na podstawie przeglądu literatury przy użyciu narzędzia MELODI-Presto13,14 w celu przeszukania bazy danych PubMed (uwaga dodatkowa S1, dostępna jako dane uzupełniające w Internecie IJE). Zidentyfikowaliśmy 45 czynników ryzyka PChN, w tym fenotypy ciśnienia krwi, fenotypy glikemii, fenotypy lipidów, otyłość, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, zaburzenia snu, kamica nerkowa, kwas moczowy w surowicy, choroba wieńcowa, gęstość mineralna kości, homocysteina, białko C-reaktywne , fenotypy mikroelementów (metale i witaminy w surowicy), odwodnienie i fenotypy tarczycy. Przeszukując największe dostępne GWAS (zapewniając minimalne nakładanie się próbek na próbki wynikowe), wyodrębniliśmy warianty genetyczne powiązane ze wszystkimi 45 czynnikami ryzyka z europejskich badań przodków i wyodrębniliśmy 17 z 45 czynników ryzyka z badań przodków w Azji Wschodniej (tabela uzupełniająca S1 i tabela uzupełniająca Uwaga S1, dostępna jako dane dodatkowe w IJE online). Aby wybrać niezależne warianty genetyczne, znaczący polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) obejmujący cały genom pogrupowano według nierównowagi połączeń (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Związek wariantów genetycznych z CKD i eGFR

W brytyjskim Biobank9, badaniu HUNT10 i chińskim Kadoorie Biobank12, przewlekłą chorobę nerek zdefiniowano zgodnie z 10. wersją Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD). Przypadki PChN zdefiniowano jako uczestników z kodem ICD 10 N18. Uczestnicy z jakimkolwiek rodzajem choroby nerek (N00 do N29) zostali wykluczeni z kontroli, aby zmniejszyć możliwość włączenia przypadków PChN do grupy kontrolnej. W konsorcjum Japan-Kidney-Biobank/ToMMo CKD zdefiniowano jako eGFR wynoszący<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Analiza statystyczna

MR to metoda zmiennej instrumentalnej, która wykorzystuje warianty genetyczne jako instrumenty do testowania związków przyczynowych między ekspozycją (np. BMI) a wynikiem (np. CKD) i wymaga spełnienia trzech podstawowych założeń (rysunek uzupełniający S1 i uwaga dodatkowa S3, dostępne jako Dane uzupełniające w IJE online). W przypadku ekspozycji binarnych [np. cukrzycy typu 2 (T2D)] przeliczyliśmy iloraz szans (OR) [mnożąc log(OR) przez log (2) (równy 0,693), a następnie potęgując], aby otrzymać reprezentują OR wyniku na podwojenie szans podatności na ekspozycję.16,17

Oszacowania MR dla każdego czynnika ryzyka określono za pomocą analizy ważonej odwrotną wariancją (MR-IVW), która wykorzystuje podejście metaanalizy efektów losowych w celu połączenia szacunków współczynnika Walda18 efektu przyczynowego uzyskanego z każdego z testowanych SNP. W celu sprawdzenia podstawowych założeń MR przeprowadzono zestaw analiz wrażliwości, w tym MR-Eggera,19 medianę ważoną MR,20 estymator trybu MR21 i test heterogeniczności22. Zbadaliśmy również możliwość odwrotnej przyczynowości przy użyciu dwukierunkowego MR23 i zastosowaliśmy wielowymiarowe analizy MR skorelowanych fenotypów (uwaga dodatkowa S4, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online). Do uwzględnienia wielu testów zastosowano konserwatywny próg skorygowany metodą Bonferroniego (a 1,11 ± 10–3, ponieważ oceniano 45 czynników ryzyka). Dodatkowa uwaga S5 (dostępna jako dane dodatkowe w IJE online) przedstawia oszacowanie wytrzymałości instrumentu20 i obliczenia mocy.24,25 Analizy MR i czułości przeprowadzono przy użyciu pakietu TwoSampleMR.26

Podejmować właściwe kroki

Analizy MR Aby potwierdzić różne wzorce przyczynowe ciśnienia krwi u różnych przodków, przeprowadziliśmy zestaw analiz uzupełniających: (i) w celu oszacowania potencjalnego wpływu wielkości instrumentu i wynikającej z tego mocy analiz MR, przeprowadziliśmy nowatorskie wschodnioazjatyckie analizy GWAS nadciśnienie (N przypadków ¼ 40 318, N kontroli¼ 60 323),ciśnienie skurczowe(SBP),rozkurczowe ciśnienie krwi(DBP) iciśnienie pulsu(PP) w 100 641 uczestnikach China Kadoorie Biobank. Wyodrębniając instrumenty genetyczne z dobrze zasilanych GWAS, dodatkowo zwiększyliśmy siłę instrumentu (statystyki F) nadciśnienia z 275,19 do 330,85 (tabela uzupełniająca S3, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online). Wykorzystując te dane jako instrumenty, przeprowadziliśmy walidację MR pomiędzy fenotypami ciśnienia krwi a PChN w trzech badaniach wschodnioazjatyckich; (ii) w przypadku europejskich instrumentów SBP i DBP sprawdziliśmy, czy ich powiązania genetyczne zostały zreplikowane we wschodnioazjatyckich GWAS.27 Następnie wykorzystaliśmy zreplikowane SNP SBP i DBP (tabela uzupełniająca S5, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online), aby przeprowadzić drugą walidację MR (oznaczoną jako wariant europejski – analiza efektu wschodnioazjatyckiego); (iii) porównaliśmy kierunek efektu i niejednorodność skutków genetycznych nadciśnienia u Europejczyków i mieszkańców Azji Wschodniej, stosując test Z dla par i przeprowadziliśmy analizę czułości MR w celu usunięcia niejednorodnych instrumentów.

Aby lepiej zrozumieć mechanizmy przyczynowe łączące T2D z przewlekłą chorobą nerek, przeprowadzono cztery dodatkowe analizy MR: (i) zweryfikowaliśmy wpływ ośmiu fenotypów glikemii na przewlekłą chorobę nerek, stosując filtrowanie Steigera28 i radialną MR;29 (ii) rozważyliśmy wpływ podatności genetycznej w przypadku cukrzycy typu 1 (T1D)30 (tabela uzupełniająca S2, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online) na PChN; (iii) uczestników z pomiarami eGFR podzielono na populacje z cukrzycą (N ¼ 11 529) i populacje bez cukrzycy (N ¼ 118 460)31 i przeprowadziliśmy analizy MR T2D i pięciu fenotypów glikemii eGFR w tych grupach dwie subpopulacje; (iv) retinopatię cukrzycową uwzględniono jako pozytywny wynik kontroli w celu walidacji podejścia analitycznego. Jako ekspozycję wykorzystano instrumenty do pomiaru T2D i fenotypów glikemii, podczas gdy dane dotyczące CKD z CKDGen, UK Biobank i HUNT, a także dane dotyczące retinopatii cukrzycowej z brytyjskiego wydania Biobank SAIGE32 wykorzystano jako wyniki (tabela uzupełniająca S4, dostępna jako dane uzupełniające pod adresem IJE w Internecie).

Aby potwierdzić wyniki badania MR lipidów w przewlekłej chorobie nerek, przeprowadzono następujące analizy: (i) w celu potwierdzenia wyników badania MR cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) u mieszkańców Azji Wschodniej przeprowadziliśmy ten sam wariant europejski – analizę efektu w Azji Wschodniej w celu zwiększenia mocy ustaleń MR (dane HDL-C od Spracklen i wsp. 33) (tabela uzupełniająca S5, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online); (ii) zbadaliśmy niezależny wpływ HDL-C i apolipoproteiny AI na przewlekłą chorobę nerek, stosując wielozmienny model MR (uwaga dodatkowa S4, dostępna jako dane uzupełniające w Internecie IJE); (iii) oszacowaliśmy wpływ poziomów krążącego białka przenoszącego ester cholesterylu34 na CKD (tabela uzupełniająca S2, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online); (iv) biorąc pod uwagę, że poziomy lipoprotein(a) dla ustalonej wielkości izoformy apolipoproteiny(a) mogą się różnić, oszacowaliśmy wpływ wielkości izoformy apolipoproteiny(a) na przewlekłą chorobę nerek [powtórzenia lipoproteiny(a) KIV2 i izoformy białka apolipoproteiny(a) dane dotyczące rozmiaru od Saleheen i wsp. 35] (Tabela uzupełniająca S2, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online).

Wreszcie w przypadku BMI i glukozy na czczo zastosowano podejście wielomianów ułamkowych36–38 w celu oszacowania nieliniowego kształtu związku między tymi czynnikami ryzykaPChNwykorzystując dane z brytyjskiego Biobanku i HUNT (uwaga dodatkowa S6, dostępna jako dane uzupełniające w IJE online).

Ocena dowodów MR

Poprzednie badania sugerowały, że progi wartości P nie powinny być jedynymi kryteriami definiującymi „istotność”.39,40,41 Dlatego też oceniliśmy dowody dotyczące MR, stosując trzy kryteria: (i) siła dowodów MR: czy oszacowanie MR-IVW każdego czynnika ryzyka przekroczyło próg wartości P skorygowany metodą Bonferroniego (P < 1,1 10–3) w co najmniej jednym badaniu i przekroczyło próg replikacji (P < 0,05) w co najmniej jednym innym badaniu; (ii) dopasowanie założeń MR: czy szacunki MR dla każdego czynnika ryzyka wykazały ten sam kierunek efektu we wszystkich analizach wrażliwości MR i wykazały ograniczony wpływ plejotropii poziomej przy użyciu składnika przechwytującego MR-Eggera i testu heterogeniczności; (iii) czy kierunek wpływu MR każdego czynnika ryzyka na PChN był spójny w wielu badaniach. Rysunek 1 przedstawia, w jaki sposób dowody dotyczące MR zostały ocenione oddzielnie u Europejczyków i mieszkańców Azji Wschodniej: „Wiarygodne dowody” odnoszą się do czynników ryzyka, które spełniły wszystkie trzy kryteria, natomiast „Słabe dowody” odnoszą się do czynników ryzyka, które nie spełniają wszystkich kryteriów (np. MR szacunki z mocnymi dowodami MR, ale z niespójną kierunkowością).

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

POBIERZ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK