Leczenie chorób nerek: mezenchymalne komórki macierzyste i pęcherzyki zewnątrzkomórkowe
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
CZĘŚĆ Ⅱ:Mezenchymalne komórki macierzyste i pęcherzyki zewnątrzkomórkowe w terapii chorób nerek
Yuling Huang i Lina Yang
Abstrakcyjny
Choroby nerekstanowią zagrożenie dla zdrowia ludzi ze względu na ich rosnącą zapadalność i śmiertelność. W badaniach przedklinicznych i klinicznych uznano, żemezenchymalne komórki macierzyste(MSC) są skuteczne i bezpieczne w leczeniu chorób nerek. MSC(mezenchymalne komórki macierzyste) pełnią swoją rolę głównie poprzez wydzielanie czynników troficznych i dostarczaniepęcherzyki zewnątrzkomórkowe(EV). Materiały genetyczne i białka zawarte w pojazdach EV pochodzących z MSC(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe) (MSC-EV), jako ważny środek komunikacji komórkowej, stały się przedmiotem badań nad celowaną terapią chorób nerek. Obecnie pojazdy MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)wykazali wyraźne działanie terapeutyczne na ostre uszkodzenie nerek (AKI), przewlekłą chorobę nerek (CKD), nefropatię cukrzycową (DN) i miażdżycową chorobę nerek (ARVD); jednak ich rola w przeszczepionej nerce pozostaje kontrowersyjna. Niniejszy przegląd podsumowuje mechanizmy, dzięki którym pojazdy MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)leczy te choroby na modelach zwierzęcych i proponuje pewne problemy, oczekując ułatwienia odpowiedniej przyszłej praktyki klinicznej.
Słowa kluczowe: choroby nerek, mezenchymalne komórki macierzyste, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe
kulturystyka cistanchewfunkcja nerki
KLIKNIJ TUTAJ, ABY CZĘŚCIĆ Ⅰ
MSC-EV a choroby nerek
MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i AKL
AKI występuje powszechnie u pacjentów w stanie krytycznym, nawet śmiertelność tych pacjentów z AKI, którzy nie są na oddziale intensywnej terapii, wynosi aż 10-20 procent [45]. Wciąż brakuje konkretnych i skutecznych terapii AKI, a przeszczep komórek macierzystych jest obiecujący. Liczne eksperymenty potwierdziły korzyści płynące z MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w leczeniu AKI oraz wiele metod wzmacniających działanie MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)pojawiły się w ostatnich latach. Na przykład stwierdzono, że I-17A jest w stanie zwiększyć procent Treg poprzez ścieżkę COX-2/PGE2 i symulować funkcję immunosupresji MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)[46]; przez powlekanie MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)z przeciwciałami skierowanymi przeciwko cząsteczce uszkodzenia nerek-1, zatrzymywanie MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w niedokrwionej nerce jest przedłużone [47]; w mysim modelu AKI indukowanej cisplatyną, MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)są wstrzykiwane bezpośrednio do aorty przy użyciu minimalnie inwazyjnej techniki, co poprawia efektywne wykorzystanie MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste) [48].
W miarę postępu badań dowody wskazują, że pojazdy MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)odgrywają główną rolę w leczeniu AKI. MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może łagodzić AKI poprzez hamowanie utleniania, apoptozy i stanów zapalnych oraz regulowanie angiogenezy, cyklu komórkowego, regeneracji, autofagii i proliferacji [49-54](ryc. 2). Jednak w przypadku AK z różnymi patogenami substancje sygnałowe przeniesione z MSC.EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)do komórek docelowych wykazują swoje unikalne cechy. Główne patogenezy AKI to toksyczność nerkowa leków, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI) spowodowane przeszczepem oraz posocznica. Odpowiednio, eksperymentalne modele AKI są indukowane głównie przez cisplatynę, gentamycynę, parakwat, niedokrwienie-reperfuzję (I/R) przez zamknięcie jednostronnych lub obustronnych tętnic nerkowych oraz posocznicę wywołaną przez podwiązanie i nakłucie kątnicy (CLP). Mechanizmy MSC-EV w różnych modelach AKI w tym przeglądzie podsumowano w Tabeli 1.
cistanche amazonwnerka
Uszkodzenie nerek wywołane przez I/R
I/R jest powszechną patogenezą AK. W badaniach na zwierzętach modele I/R są na ogół tworzone przez zamknięcie jednostronnych lub obustronnych tętnic i żył nerkowych, a następnie zapewnienie dopływu tlenu. Poprzednie badania wykazały, że huMSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może łagodzić IRI nerek u szczurów niezależnie od efektu pobudzania angiogenezy indukowanej przez czynnik indukowany hipoksją-1 [49]. MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może również hamować makrofagi w modelu I/R różnymi szlakami, aby złagodzić AKI. W eksperymentach przeprowadzonych przez Zou i wsp., MVs pochodzące z ludzkich galaretek MSC Whartona(mezenchymalne komórki macierzyste)(hWJMSCs) hamują ekspresję nerkowej chemokiny CX3CL1 przez miR-15a/15b/16 i zmniejszają liczbę CD68 plus makrofagi [55]. Shen i in. stwierdzili, że receptor CC chemokiny -2 wyrażony na BMMSC-Exos hamuje rekrutację i aktywację CCL2 dla makrofagów, działając jako przynęta wiążąca lig- i CL2 [56].
Apoptoza jest ściśle związana z IRI. Gu i in. zweryfikował, poprzez eksperymenty in vivo i in vitro, że EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)pochodzące z hWJMSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)(hWJMSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)) zmniejszają apoptozę komórek nabłonka kanalików nerkowych (TEC) poprzez hamowanie rozszczepiania mitochondriów za pomocą miR-30 [57]. Ponadto Li i in. stwierdził, że MSC-Exo spowalnia progresję IRI poprzez hamowanie ekspresji czynników zapalnych (IL-6, TNF- , NF-kappa B i IFN-y) oraz czynników związanych z apoptozą (kaspaza-9, cięta kaspaza-3, Bax i Bcl-2)[50].
Skutecznym środkiem łagodzenia I/R jest antyoksydacja. Zhang i in. ujawnił, że hWJMSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)odgrywają swoje działanie antyoksydacyjne poprzez aktywację czynnika jądrowego – erytroidalnego 2-czynnika Nrf2/ARE [57]. Następnie eksperymenty Cao et al. wykazał, że pojazdy BMMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)aktywują szlak sygnałowy Keapl-Nrf2 w TEC poprzez przenoszenie miRNA-200a-3p, modulując w ten sposób mitochondria, aby odgrywały rolę antyoksydacyjną [51].
Modele AKI wywołane przez leki są na ogół tworzone przez indukcję cisplatyny. Stosując model AKI indukowanej cisplatyną, Bruno et al. odkryli, że BMMSC-MV chronią nerki poprzez indukcję ekspresji genów antyapoptotycznych (Bcl-XL, Bcl2 i BIRC8) w TEC i hamowanie ekspresji genów proapoptotycznych (Caspl, Casp8 i LTA) [58]. Zhou i in. doszli do wniosku, że huMSC-Exos może stymulować proliferację nefrocytów in vivo i in vitro poprzez indukcję fosforylacji i aktywacji pozakomórkowego szlaku kinazy regulowanej (ERK) 1/2 [52].de Almeida et al. podkreślił rolę ADMSC-MV w regulacji uszkodzonych komórek i specyficznej sieci miRNA-mRNA. Na przykład miR-141 celuje w Uk2, aby regulować autofagię, a miR-377 celuje w Cull, aby modulować cykl komórkowy [53]. Wang i in. odkryli, że wstępne przetwarzanie huMSC-Exo może zapobiegać indukowanej cisplatyną toksyczności nerek in vivo i in vitro poprzez aktywację autofagii [59]. Jia i in. przeprowadziła dwa badania i zidentyfikowała 14-3-3 jako nowy mechanizm autofagii aktywowany przez huMSC-Exos: 14-3-3 działa na ATG16L, który aktywuje autofagię i tym samym zapobiega AKI wywołanej cisplatyną [60, 61]. Ullaha i in. niedawno zaproponował, aby pojazdy BMMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i pulsacyjne skupione ultradźwięki łagodzą indukowane cisplatyną uszkodzenie komórek poprzez hamowanie inflammasomów NLRP3, w których pośredniczy hsp70- [62].
Rys. 2 Funkcjonalne szlaki MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w różnych modelach AKI.MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może łagodzić AKI poprzez hamowanie utleniania, apoptozy i stanów zapalnych oraz regulowanie angiogenezy, cyklu komórkowego, regeneracji, autofagii i proliferacji. MSC(mezenchymalne komórki macierzyste), mezenchymalne komórki macierzyste; EV, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe; AKI, ostre uszkodzenie nerek; I/R, niedokrwienie-reperfuzja; CLP, podwiązanie kątnicy i nakłucieModel AKI indukowanej cisplatyną
Model AKI z powodu miolizy wywołanej przez glicerynę
W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono również modelowi AKI z powodu miolizy indukowanej przez glicerynę. W takim modelu Bruno i in. okazało się, że pojazdy BMMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)(głównie Exos) są wzbogacone w specyficzne mRNA (CCNB1, CDK8 i CDC6), które wpływają na początek i przebieg cykli komórkowych. Wzbogacone miRNA promują proliferację przez czynniki wzrostu (HGF i IGF-1), a zatem łagodzą AKI [63]. Poprzez bioinżynierię Tapparo i in. zwiększone specyficzne miRNA (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p i hsa -miR-486-5p)w BMMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)do symulowania jej proregeneracyjnego działania i łagodzenia uszkodzenia nerek wywołanego przez glicerynę [54].
CLP
Model AKI przygotowany przez CLP symuluje AK związane z sepsą u pacjentów w stanie krytycznym. U myszy z sepsą Zhang i in. wykazali, że huMSC-Exos hamują aktywność NF-KkB poprzez podwyższenie poziomu miR-146b, jednocześnie obniżając ekspresję kinazy związanej z receptorem interleukiny-1 [64]. Podobnie Gao i in. stwierdził, że ADMSC-Exo może regulować NF-kB poprzez szlak sygnałowy SIRT1, hamując w ten sposób zapalenie AKI związanej z sepsą [65].
Tabela 1 Funkcjonalne szlaki MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w różnych modelach AKI
MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i CKD
Istnieją nowe dowody świadczące o tym, że w wielu przypadkach AKI może przekształcić się w CKD [66]. Szacuje się, że po rozwinięciu się AKI dodatkowe ryzyko zachorowania na schyłkową chorobę nerek i PChN zwiększa się odpowiednio o 0.4 i 10 przypadków rocznie na 100 pacjentów z AKI [67]. PChN charakteryzuje się postępującym nieodwracalnym zwłóknieniem miąższu nerki. Wiele chorób może przekształcić się w PChN, w tym AKI, cukrzycę, miażdżycę i zespoły nerczycowe. Uzyskano liczne dowody dotyczące leczenia PChN za pomocą MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w badaniach przed- i poklinicznych. W ostatnich badaniach stwierdzono, że wstępne kondycjonowanie melatoniną zwiększa zdolność leczenia MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)w transplantacji autologicznej i allogenicznej [68,69]. W badaniu klinicznym obejmującym 18-miesiąc obserwacji siedmiu kwalifikujących się pacjentów z PChN, autologiczne MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)okazały się bezpieczne i tolerowane u pacjentów z CKD [70]. Naukowcy odkryli następnie, że kondycjonowane podłoże huMSC łagodzi zwłóknienie wywołane jednostronną niedrożnością moczowodu (UUO) przez proliferację i antyapoptozę [71]. Do chwili obecnej wiele badań przedklinicznych dowiodło, że pojazdy MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)są skuteczne w leczeniu PChN.
W mysim modelu przewlekłej toksyczności nerek wywołanej cyklosporyną kondycjonowane podłoże zubożone w EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i pojazdy elektryczne(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może poprawić rokowanie chorób nerek [72]. W modelu nefropatii kwasu arystolochowego MSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)znacznie zmniejszają ekspresję genów profibrogennych, takich jak -SMA, TGF 1 i Collar [73]. W modelu UUO Wang i wsp. odkryli, że BMMSC-Exos łagodzi włóknienie śródmiąższowe nerek poprzez hamowanie TGF- 1 za pomocą miRNA -let7c [74]. Ostatnio niektórzy badacze odkryli (w modelu mysim), że huMSC-Exos łagodzi włóknienie śródmiąższowe nerek poprzez hamowanie szlaku P38MAPK/ERK, w którym pośredniczy ROS [75]. Chen i in. zaproponowali, że ADMSC-Exos modyfikowany glejowym czynnikiem neurotroficznym stymuluje naczynia włosowate okołonaczyniowe w włóknieniu kanalikowo-śródmiąższowym poprzez aktywację szlaku SIRT1/eNOS [76]. Ponadto wcześniejsze badania sugerowały również, że ADMSC-Exos reguluje w górę ekspresję czynnika transkrypcyjnego Sox9 TEC, a potomstwo komórek Sox9 plus ułatwia regenerację kanalików nerkowych, a nie transformację włóknistą, spowalniając w ten sposób przejście AKI-CKD [17,77 ].
maca ginseng cistanche w nerkach
MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i DN
DN jest główną patogenezą ESRD. Istnieje wiele badań wskazujących, że przeszczep MSC może spowolnić postęp DN. W randomizowanym kontrolowanym badaniu stwierdzono, że stosowanie mezenchymalnych komórek prekursorowych u osób z cukrzycą typu 2 jest bezpieczne i wykonalne [78]; jednak występują problemy z odrzuceniem immunologicznym w przeszczepach allogenicznych i uszkodzenia wywołane hiperglikemią w autologicznych MSC(mezenchymalne komórki macierzyste). Aby rozwiązać te problemy, Nagaishi i in. w innowacyjny sposób wykorzystali supernatant ekstraktu z galaretki Whartona do poprawy morfologii, zdolności proliferacji i zdolności mobilizacji komórek BMMSC pochodzenia cukrzycowego, co umożliwia skuteczne przeszczepienie autologiczne [79]. Ostatnio niektórzy badacze podjęli również próbę wspólnej hodowli MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)z makrofagami otrzewnowymi [80] oraz do modyfikacji MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)z enzymem konwertującym angiotensynę 2 [81] w celu poprawy zdolności leczenia MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)dla DN.
Mechanizm MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), jako nowy sposób leczenia DN, jest stale badany. Gallo i in. odkryli, że MSC/komórki macierzyste ludzkiej wątroby (HLSC)-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może chronić komórki mezangialne przed uszkodzeniami wywołanymi hiperglikemią poprzez transfer miR-222 [82]. Hiperglikemia może również bezpośrednio wywoływać uszkodzenie podocytów. Zmiany patologiczne podocytów są ściśle związane z progresją DN. MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)są w stanie chronić podocyty i inne komórki nerkowe na różne sposoby, w tym przeciw apoptozie, przeciw zwłóknieniu i działaniu pro-autofagicznym, traktując w ten sposób DN (ryc. 3). Duan i in. wykazali, że Exo wyizolowany z kondycjonowanej pożywki ludzkich komórek macierzystych pochodzących z moczu hamuje ekspresję VEGFA i apoptozę podocytów przez miRNA-16-5p, odciążając tym samym DN [83]. Duan i wsp. udowodnili, że ADSC-EV miRNA-26a-5p hamuje wywołaną hiperglikemią apoptozę podocytów u myszy poprzez regulację w dół szlaków sygnałowych TLR4 i NF-KB/VEGFA [84] . Przeciwwłóknienie jest również głównym mechanizmem przywoływanym w leczeniu DN za pomocą MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe). Zhong i in. donieśli, że MSC-MV są zdolne do tłumienia inhibitorów cyklu komórkowego P15 i P19 in vivo i in vitro poprzez miRNA-45la, wznawiając cykl komórkowy, a tym samym odwracając EMT i zwłóknienie śródmiąższowe [85]. Grange i in. uznał, że pojazdy elektryczne(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)HLSC i MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)może hamować i odwracać progresję zwłóknienia kłębuszkowego i kanalikowo-śródmiąższowego w mysich modelach DN poprzez regulację w dół genu związanego z włóknieniem Serpiala, ligandu FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, kolagenu typu I i ślimaka [86]. Jin i in. zweryfikowali, że ADMS C-Exo osłabia EMT podocytów poprzez tłumienie transkrypcji genetycznej ZEB2 przez miRNA-215-5p [87]. Autofagia została ostatnio uznana za mechanizm opóźniający DN. Ebrahim i wsp. potwierdzili, że MSC-Exos wzmacniają autofagię, a następnie spowalniają progresję DN poprzez szlak sygnałowy mTOR [88]. Jin i in. wykazali ponadto, że ADMSC-Exo może hamować szlak sygnałowy Smadl/mTOR przez miRNA-486, który promuje autofagię i hamuje apoptozę w podocytach, łagodząc w ten sposób objawy DN [89]. Szczegóły wyżej wymienionych prób podsumowano w Tabeli 2.
MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i miażdżycowe choroby nerkowo-naczyniowe
Miażdżyca tętnic jest główną przyczyną zwężenia tętnicy nerkowej. Miażdżycowa choroba nerkowo-naczyniowa (ARVD) może indukować przewlekłe niedokrwienie nerek i dalej prowadzić do zwłóknienia, które rozwija ESRD. Przezskórna przezświetlna angioplastyka nerkowa jest powszechną operacją w leczeniu ARVD; jednak trudno jest przywrócić funkcje zanikowej nerki. Eksperymenty na zwierzętach potwierdziły, że połączenie MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)z ARVD w leczeniu miażdżycowego zwężenia tętnicy nerkowej pomaga przywrócić funkcje nerek [90]. Następnie kilka badań klinicznych wykazało bezpieczeństwo infuzji autologicznych ADMSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w leczeniu ARVD [91-93]. Następnie ADMSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)stał się również przedmiotem ostatnich badań. W modelu jednostronnej choroby nerkowo-naczyniowej wikłającej zespół metaboliczny (MetS) Eirin i in. udowodnił, że autologiczne pojazdy ADMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)poprawiają układ mikrokrążenia nerkowego u świń z metabolicznymi chorobami naczyń nerkowych [94]. Poza tym Simeoni i in. dalej zidentyfikował miRNA w MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)jako ważny cel dla ARVD [95].Ponadto MSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)Stwierdzono również, że wzmacnia korzyści Treg przez TGF- w tym, a zatem poprawia funkcje nerek ze zwężeniem tętnicy nerkowej w modelu MetS plus RAS [96]. Autologiczne pojazdy ADMSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)może również pobudzać transformację fenotypów makrofagów z M1 do M2 przez IL-10, tak aby złagodzić zwężenie tętnicy nerkowej [97].
Jednocześnie niektórzy badacze sugerowali, że MSC-Exos może tylko częściowo odciążyć starzejące się nerki wywołane zwężeniem tętnicy nerkowej [98]. MetS są w stanie zmienić ilość ładowania miRNA na EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), zwiększa poziom miRNA związanego ze starzeniem się w pojazdach elektrycznych(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), a nawet ograniczyć korzystanie z pojazdów elektrycznych(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w egzogennej terapii regeneracyjnej poprzez nieprawidłową transkrypcję [99-101]. Zhao i wsp. odkryli, że autologiczne ADMSC(mezenchymalne komórki macierzyste)mogą lepiej zachować mikrokrążenie dzięki badaniom porównawczym, podczas gdy ADMSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)osiągają lepsze wyniki w utrzymaniu nienaruszonych nefrocytów i zmniejszaniu martwicy [102]. Podsumowując, wartość aplikacji MSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w leczeniu ARVD pozostaje kwestią sporną, a dalsze badania są uzasadnione, aby ujawnić ich skuteczność.
Rys. 3 Funkcjonalne szlaki MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w DN.MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)są w stanie chronić podocyty i inne komórki różnymi sposobami, włączając w to działanie przeciwapoptotyczne, przeciwwłókniające i pro-autofagiczne, traktując w ten sposób DN. MSC(mezenchymalne komórki macierzyste), mezenchymalne komórki macierzyste; pojazdy elektryczne(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)pęcherzyki zewnątrzkomórkowe; DN, nefropatia cukrzycowa
MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)i przeszczep nerki
Przeszczep nerki jest preferowaną metodą leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Niedobór narządów dawców i okres półtrwania przeszczepu ograniczają terapię [4]. Ponadto, AKI wywołane niedokrwieniem jest szeroko obserwowane w przeszczepieniu nerki ze względu na czas dostępny dla rozwoju niedokrwienia, biorąc pod uwagę opóźnienie między przyłączeniem nerki od dawcy do niedokrwienia reperfuzyjnego w receptorach [103].
Jest to również główna przyczyna opóźnionych funkcji przeszczepu. Aby rozwiązać te problemy, trwają badania nad statycznym przechowywaniem w chłodni, hipotermiczną perfuzją maszynową (HMP) oraz kilkoma nowymi kandydatami na leki ukierunkowane na niedokrwienie i reperfuzję [104]. Praca del Rio et al. zweryfikowali, że HMP i normotermiczna perfuzja regionalna są lepsze niż statyczne przechowywanie w chłodni [105]. Ponadto badacze poświęcają się znalezieniu innych skutecznych sposobów uzupełnienia obecnych technik.
Badanie z udziałem 105 chińskich pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymali autologiczne MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w reperfuzji przeszczepionej nerki sugeruje, że stosowanie MSCs jest wykonalne i bezpieczne(mezenchymalne komórki macierzyste)w transplantacji nerki [106]; jednak podobne badanie przeprowadzone przez inny zespół badawczy wykazało niedawno, że pooperacyjne powikłania przeszczepu nerki, powikłania infekcyjne, funkcje nerek, częstość odrzucania i czas przeżycia nie wykazują różnic statystycznych w porównaniu z grupą kontrolną 1- rok obserwacji[107]. Dlatego ochronne działanie MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w przeszczepionych nerkach pozostaje kwestią sporną. Gregorini i wsp. udowodnili, że dodanie MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)/EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)do roztworu Belzera w okresie HMP może chronić nerkę przed uszkodzeniem niedokrwiennym, zachowując mechanizm enzymatyczny niezbędny dla żywotności komórek [108]. Eksperymenty przeprowadzone przez Kocha i wsp. wykazały, że MSC-EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)do pewnego stopnia regulują immunoreakcję na allogeniczne przeszczepy nerki [109]. Znacząco różni się od tego, ustanawiając szczurzy model heterotopowego przeszczepu nerki, Jose Ramirez-Bajo et al. odkryli, że autologiczne MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)wydłużają czas przeżycia przeszczepów i osobników w szczurzym modelu odrzucenia nerki, podczas gdy EVs(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)nie [110]. Ten temat jest rzadko badany i konieczne są dalsze badania, zanim można będzie wyciągnąć wnioski.
Tabela 2 Funkcjonalne szlaki MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w modelach DN
Problemy i perspektywy
W poprzednich badaniach MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)okazały się odgrywać pozytywną rolę w leczeniu różnych chorób nerek. Na przykład, MSC-CM łagodzi eksperymentalne przeciwkłębuszkowe zapalenie kłębuszków nerkowych błony podstawnej dzięki działaniu przeciwzapalnemu, w którym pośredniczą makrofagi M2 [111]. W toczniu rumieniowatym układowym (SLE), allogeniczny przeszczep MSC łagodzi uszkodzenie nerek [112]. Badania kliniczne pokazują również, że leczenie pacjentów z SLE z allogenicznymi MSC jest zarówno bezpieczne, jak i wykonalne(mezenchymalne komórki macierzyste)od zdrowych dawców [113]. W modelu zespołu nerczycowego indukowanego przez Adriamycynę MSCs(mezenchymalne komórki macierzyste)głównie odgrywają swoją rolę w naprawie nerek poprzez regulację stanu zapalnego [114]. Ponadto zdrowi dawcy i pacjenci z idiopatycznym zespołem nerczycowym (INS) nie wykazują wyraźnych różnic w funkcjach i morfologii MSC(mezenchymalne komórki macierzyste), co wskazuje, że MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)może być stosowany do leczenia INS komórkami autologicznymi [115]. Leczenie MSC wywiera korzystny wpływ na gAN poprzez mechanizm parakrynny, który moduluje równowagę cytokiny Th1/Th2 [116]. W szczurzym modelu kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego przez anty-Thyl.1-, wstępnie kondycjonowane niedotlenieniem MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)zmniejszają apoptozę kłębuszkową, autofagię i stan zapalny poprzez transdukcję sygnału HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)złagodzić nadciśnienie nerkowe i poprawić czynność nerek w 2-nerce,1-modelu klipsowym [118]. Podczas leczenia przeciwciał przeciwko zapaleniu naczyń związanym z przeciwciałami przeciw cytoplazmie neutrofili [119] i autosomalnie dominującej wielotorbielowatości nerek [120] za pomocą autologicznych mezenchymalnych komórek zrębu nie zaobserwowano klinicznie żadnych działań niepożądanych ani ciężkich zdarzeń niepożądanych. Istniejące badania sugerują również, że MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)prawdopodobnie złagodzić ogniskowe odcinkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych przez IL-22 [121].
Podsumowując, zarówno modele zwierzęce, jak i badania kliniczne dostarczyły wielu dowodów na potencjał MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)w leczeniu chorób nerek; jednak niewiele jest badań dotyczących leczenia wyżej wymienionych chorób za pomocą pojazdów MSC-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), który pozostaje do zbadania. Jest to możliwe, ponieważ separacja, oczyszczanie i masowa produkcja pojazdów elektrycznych(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)pozostać wyzwaniem; ponadto mechanizm, za pomocą którego pojazdy MSC-EV leczą choroby nerek, nie został wyjaśniony. Ponadto biorąc pod uwagę optymalne źródło, odpowiednią dawkę i właściwą drogę podania EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe), konieczne jest podjęcie dalszych badań w celu oceny skuteczności zastosowania pojazdów MSC-EV w klinicznym leczeniu chorób nerek.
cistanche wirkungwnerka
Wniosek
W tym przeglądzie podsumowaliśmy ostatnie postępy w zakresie złożonych i krytycznych skutków MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)w chorobach nerek, w tym AKI, CKD, DN, ARVD, przeszczepieniu nerek. Wiele artykułów potwierdza, że MSC może skorzystać na większości chorób nerek(mezenchymalne komórki macierzyste)-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe); jednak skutki przeszczepu nerki są nadal kontrowersyjne. Chociaż MSC(mezenchymalne komórki macierzyste)-EV(pęcherzyki zewnątrzkomórkowe)izolowane z różnych źródeł są bardzo obiecujące jako środki terapeutyczne w chorobach nerek w badaniach na zwierzętach i badaniach przedklinicznych, konieczne są dalsze badania, ponieważ w chwili obecnej opisano tylko kilka prac klinicznych.
Bibliografia
Fraser SDS, Roderick PJ. Choroba nerek w badaniu Global Burden of Disease 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Cierń AR. Małe naczynia, duża rola: mikrokrążenie nerkowe i progresja uszkodzenia nerek. Nadciśnienie.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. Raport roczny Europejskiego Towarzystwa Dializacyjnego i Transplantacyjnego (ERA-EDTA) 2015: podsumowanie. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. Teraźniejszość i przyszłość niedoboru narządów do przeszczepu: niektóre potencjalne środki zaradcze. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Badania kliniczne zmezenchymalne komórki macierzyste: aktualizacja. Przeszczep komórek. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Ludzkie mezenchymalne pęcherzyki macierzyste pochodzące z komórek macierzystych pępowiny: nowy paradygmat terapeutyczny. Fizjol komórki J. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Mezenchymalne komórki macierzysteznajdują się w 7d praktycznie we wszystkich poporodowych narządach i tkankach. J Komórka Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ,Benhaim P,Lorenz HP, Hedrick MH.Multilineage komórki z ludzkiej tkanki tłuszczowej: implikacje dla terapii komórkowych. Tkanka inż. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Mezenchymalne komórki progenitorowe w ludzkiej krwi pępowinowej.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.1365-2141.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE i in. Izolacjamezenchymalne komórki macierzystepochodzenia płodowego lub matczynego z ludzkiego łożyska. Komórki macierzyste.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S,Liu G, ShiY,Wu R, Yang B, He T, Fan Y,Lu X,Zhou X,Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y.Wielopotencjalne różnicowanie ludzkich komórek macierzystych pochodzących z moczu: potencjał terapeutyczny zastosowania w urologii. Komórki macierzyste.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Terapia mezenchymalna komórkami zrębu: wyzwania translacyjne do zastosowania klinicznego. Przód Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.