Leczenie chorób nerek: w jaki sposób tlenek azotu (NO) automatycznie reguluje czynność nerek?

Więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Część Ⅰ: Sygnalizacja tlenku azotu w regulacji nerek i zdrowiu kardiometabolicznym

Mattias Carlström

Częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia, oraz zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2 (T2DM), wzrasta na całym świecie. Zaburzenia te są ściśle związane z rozwojem i progresjąchoroba nerek, co znacznie zwiększa zachorowalność i śmiertelność pacjentów. Wynikające z tego społeczne obciążenie ekonomiczne jest ogromne i pilnie potrzebne jest dalsze zrozumienie podstawowych mechanizmów patofizjologicznych, aby umożliwić opracowanie nowatorskich profilaktycznych i terapeutycznych strategii żywieniowych i farmakologicznych. Thenerka, fenotypy sercowo-naczyniowe i metaboliczne (tj.choroba nerek, choroba sercowo-naczyniowa i T2DM) są ze sobą powiązane, co sugeruje, że ta triada zaburzeń ma wspólne mechanizmy patologiczne. Dokładne przyczyny tych zaburzeń, interakcje między układami narządów oraz złożone mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw zapoczątkowania, utrzymania i postępu choroby są złożone i nie do końca poznane.

Kliknij, aby uzyskać korzyści zdrowotne w proszku Cistanche i Cistanche na chorobę nerek

Potencjalne mechanizmy, które mogą przyczynić się do rozwojuchoroba nerek, choroba sercowo-naczyniowa i T2DM obejmują hiperglikemię, zmieniony metabolizm lipidów, stan zapalny niskiego stopnia, nadaktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), zwiększoną aktywność nerwów współczulnych i zmienioną mikrobiotę3-6. Ponadto kilka badań sugeruje znaczny wkład zwiększonej generacji reaktywnych form tlenu pochodzących z oksydazy NADPH i mitochondriów (ROS) oraz stresu oksydacyjnego w połączeniu ze zmniejszonymtlenek azotu(NO) bioaktywność i dysfunkcja śródbłonka7-1. NIE (tlenek azotu) jest krótko żyjącą dwuatomową cząsteczką sygnalizacyjną, która wywiera wielorakie wpływ nanerka, funkcje sercowo-naczyniowe i metaboliczne, w tym modulacjanerkowyautoregulacja, transport płynu kanalikowego i elektrolitów, napięcie naczyniowe, ciśnienie krwi, agregacja płytek krwi, aktywacja komórek odpornościowych, homeostaza insulinowo-glukozowa i funkcja mitochondriów. Klasyczny pogląd jest takitlenek azotuukłady syntazy (NOS) są głównym źródłem endogennego NO (tlenek azotu)tworzenie. Istnieje jednak alternatywny szlak, w którym rzekomo obojętne produkty utleniania NO (tlenek azotu), to znaczy nieorganiczne azotany i azotyny ulegają seryjnej redukcji, tworząc NO i inne blisko spokrewnione bioaktywne związki tlenku azotu-1.

Ważna rola NO (tlenek azotu)w regulacjinerka, funkcje sercowo-naczyniowe i metaboliczne w zdrowiu i chorobie doprowadziły do ​​znacznego zainteresowania identyfikacją metod terapeutycznego modulowania NO (tlenek azotu)bioaktywność. W tym Przeglądzie omawiam fizjologiczne role NO (tlenek azotu), bezpośrednie i pośrednie skutki, przez które wpływa ta cząsteczkanerkafunkcjonowaći jego związek z powikłaniami kardiometabolicznymi. Podkreślam również nowatorskie podejścia do przywracania NO (tlenek azotu)homeostaza podczas niedoboru NOS z naciskiem na alternatywny azotan-azotyn-NO (tlenek azotu)ścieżkę, którą można wzmocnić poprzez spożycie diety, szczególnie poprzez spożywanie zielonych warzyw liściastych.

Regulują i poprawiają pracę nerek: tlenek azotu (NO) i cistanche

Klasyczne NO (tlenek azotu)systemy syntezy

NIE (tlenek azotu)jest endogennie wytwarzany przez liczne komórki w organizmie za pośrednictwem trzech różnych systemów NOS (RYS.1)1-1. Neuronal NOS (nNOS; znany również jako NOS1) i śródbłonkowy NOS (eNOS; znany również jako NOS3) ulegają konstytutywnej ekspresji, podczas gdy indukowalny NOS (iNOS; znany również jako NOS2) jest głównie związany ze stanami zapalnymi6,17.L-arginina, molekularnie tlen, NADPH i tetrahydrobiopteryna(BH) są równie ważnymi substratami lub kofaktorami, które prowadzą do równomolowej generacji NO (tlenek azotu)i L-cytrulina18,19. W śródbłonku NO . pochodzące z eNOS (tlenek azotu)odgrywa kluczową rolę w regulacji przepływu krwi i utrzymaniu integralności śródbłonka. Aktywność eNOS i nNOS reguluje wewnątrzkomórkowy wapń, który aktywuje kalmodulinę. Z kolei kalmodulina wiąże i zwiększa aktywność enzymu NOS. W wyniku tego procesu powstaje NO (tlenek azotu)pośredniczy aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) i zwiększone tworzenie cyklicznego GMP(cGMP), który aktywuje kinazy białkowe zależne od cGMP. Ten szlak sygnałowy NO-sGC-cGMP pośredniczy w wielu skutkach NO (tlenek azotu)bioaktywność na funkcje sercowo-naczyniowe, B i metaboliczne20. Jednak inne bioaktywne formy tlenku azotu utworzone w reakcjach NO (tlenek azotu)może indukować inne ważne fizjologiczne szlaki przekazywania sygnałów, w tym potranslacyjne modyfikacje białek, niezależne od sygnalizacji cGMP 21-23 (Fig. 1). Te bioaktywne gatunki tlenku azotu obejmują mobilny nitrozyl-hem (hem-NO (tlenek azotu))2, kompleksy dinitrozylironowe²5, S-nitrozotiole,ndwutlenek azotu（NO）7, trójtlenek diazotu, nitrozosiarczki8, nitroksyl i peroksyazotyn3. Utlenianie NO (tlenek azotu)w celu wytworzenia bardziej stabilnych anionów azotyn i azotan dostarcza również bardziej odległy NO (tlenek azotu)-podobna bioaktywność.

NOS jest również modulowany przez złożone modyfikacje potranslacyjne, w tym acylację, nitrozylację, fosforylację, acetylację, glikozylację i glutationylację w różnych miejscach, a także przez interakcje białko-białko i regulację lokalizacji subkomórkowej, które mogą zwiększać lub zmniejszać ich aktywność enzymatyczną { {2}}. Ostre zmiany aktywności nNOS i eNOS w układzie naczyniowym inerkasą modulowane głównie przez mechanizmy posttranslacyjne, podczas gdy przewlekłe zmiany w syntezie NOS są regulowane przez zmienioną transkrypcję i translację eNOS lub nNOS183435. Aktywacja iNOS wiąże się z procesami zapalnymi i prowadzi do znacznie wyższych poziomów NO (tlenek azotu)niż te, które są wytwarzane przez konstytutywną aktywację innych izoform NOS. Wynikający z tego ostry wzrost NO (tlenek azotu)mają korzystne działanie przeciwdrobnoustrojowe przeciwko bakteriom, wirusom i grzybom. Jednak indukcja iNOS jest również związana z przewlekłym stanem zapalnym niskiego stopnia w układzie sercowo-naczyniowym, metabolicznym inerka zaburzenia*.

Generalnie uważa się, że konstytutywne układy NOS są głównym źródłem endogennego NO (tlenek azotu)produkcja i sygnalizacja w normalnych, zdrowych warunkach, ale często są dysfunkcyjne w stanach patologicznych, w tym zaburzeniach sercowo-naczyniowych ichroniczny nerkachoroba(PChN)7,8. Ta dysfunkcja jest związana z redukcją NO (tlenek azotu)bioaktywność. Mechanizmy przyczyniające się do redukcji NO (tlenek azotu)tworzenie i upośledzenie sygnalizacji są wieloczynnikowe i obejmują zmniejszoną ekspresję NOS, ograniczoną dostępność substratu, rozprzęganie NOS, podwyższone poziomy endogennych inhibitorów NOS, takich jak asymetryczna dimetyloarginina i upośledzenie sygnalizacji w stanach stresu oksydacyjnego z powodu bezpośredniego wymiatania przez ROS lub utleniania grupy hemu w sGC（Fe² do Fe plus ), co czyni go niewrażliwym na aktywację przez NO9,9.

Rys. 1|Szlak NoS i potencjalny wpływ No na funkcje sercowo-naczyniowe, nerkowe i metaboliczne.

Tlenek azotu(NO) jest endogennie tworzony przez trzy różne izoformy syntazy tlenku azotu (NOS): neuronalny NOS (nNOS), indukowalny (iNOS) i śródbłonkowy NOS (eNOS). Aktywność tych enzymów jest zależna od tlenu i wymaga l-argininy oraz kilku kofaktorów (kalmoduliny, fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH), tetrahydrobiopteryny (BH4), dinukleotydu flawinoadeninowego (FAD) i mononukleotydu flawiny (FMN)). NIE (tlenek azotu)wiąże się ze zredukowanym miejscem hemu (Fe2plus) rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), co aktywuje ten enzym, prowadząc do powstania cyklicznego GMP (cGMP) drugiego przekaźnika z GTP. NIE (tlenek azotu)jest krótko żyjącą cząsteczką, która jest utleniana we krwi i tkankach do azotynów (NO3−), azotanów (NO2−) i innych bioaktywnych form azotu. NIE (tlenek azotu)bioaktywność wiąże się z licznymi korzystnymi skutkami w układzie sercowo-naczyniowym,nerkowyi układy metaboliczne, głównie poprzez mechanizmy zależne od cGMP, chociaż opisano również mechanizmy niezależne od cGMP. Mechanizmy te są wieloczynnikowe i obejmują modulację funkcji białek i komórek odpornościowych, zmniejszenie sygnalizacji angiotensyny II (Ang II), stres oksydacyjny i aktywność nerwów współczulnych oraz modulację funkcji mitochondriów. GFR, współczynnik filtracji kłębuszkowej.

Ekspresja izoform NOS w nerkach

Ekspresja wszystkich trzech NOSizoform i sGC została zgłoszona wnerka, chociaż istnieją pewne rozbieżności dotyczące poziomów ekspresji wzdłuż nefronu przy porównywaniu danych z badań na ludziach i zwierzętach. Ponadto warianty splicingowe nNOS i iNOS40,41 mogą wpływać na ich aktywność i funkcję. W macula densa warianty splicingowe (izoformy a, y i y) mają istotny wpływ na funkcję nNOS, modulując w ten sposób sekrecję reniny i mechanizmy autoregulacyjne.

Ekspresja nNOS w plamce żółtej i eNOS wnerkaunaczynienie zostało konsekwentnie udokumentowane; niektóre, ale nie wszystkie badania wykazały również ekspresję eNOS w komórkach nabłonka kanalików. U normalnego, zdrowego człowiekanerkapróbki tkanek, ekspresję białka nNOS i mRNA wykryto w większości segmentów nefronu, w tym w plamce gęstej, kanaliku proksymalnym, grubej odnodze wstępującej (TAL) pętli Henlego, kanaliku dystalnym i przewodzie zbiorczym. eNOS był wyrażany tylko w śródbłonku, a iNOS nie został wykryty w żadnym z testowanych segmentów. Stwierdzono, że ekspresja NOS, która została potwierdzona badaniami aktywności enzymów, jest ogólnie wyższa w korze niż w rdzeniu. Dane z Atlasu białek ludzkich potwierdzają te ustalenia, wskazując, że nNOS ulega ekspresji w kanalikach korowych, ale nie w kłębuszkach, oraz że eNOS ulega ekspresji w kłębuszkach, ale nie w kanalikach. Ponadto iNOS jest wyrażany na niskim poziomie w kanalikach, ale nie w kłębuszkach. Czy konstytutywna ekspresja iNOS ma funkcjonalną rolę u zdrowychnerkajest kontrowersyjna, ale wiele dowodów wskazuje na zwiększoną ekspresję i aktywność iNOS w stanach patologicznych związanych ze stanem zapalnym, takich jak uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI)4, niedrożność moczowodów4, endotoksemia lub posocznica wywołana lipopolisacharydami oraz CKD47,48

Azotan-azotyn-NO (tlenek azotu)ścieżka

Reakcje redoks z innymi rodnikami i metalami przejściowymi, takimi jak te w białkach hemu, szybko metabolizują NO (tlenek azotu)(t~0.05-1 s) w celu utworzenia innych, bardziej stabilnych form tlenku azotu, w tym azotynów i azotanów051. Ponieważ te aniony są wydalane głównie przeznerki, suma ich całkowitego wydalania z moczem (nazywanego NOx) w okresie a24-h była często używana do oszacowania aktywności NOS w całym organizmie. Jednak krążące azotany i azotyny można również przekształcić z powrotem w bioaktywny NO (tlenek azotu)gatunków poprzez endogenną seryjną redukcję, czyli azotan-azotyn-NO (tlenek azotu)ścieżka1-13 (RYS.2).

Co więcej, przyjmowanie pokarmu w znacznym stopniu przyczynia się do tworzenia puli azotanów i azotynów w organizmie-5. Połknięty azotan, który dostanie się do krążenia, jest aktywnie wychwytywany przez gruczoły ślinowe, a następnie zagęszczany i wydalany ze śliną (proces ten określany jest jako krążenie jelitowo-ślinowe azotanów)45. Coraz więcej dowodów wskazuje, że bakterie komensalne w jamie ustnej odgrywają kluczową rolę w pierwszym etapie redukcji azotanów do azotynów34.W środowisku kwaśnym żołądka połknięty azotyn ulega szybkiej protonacji i nieenzymatycznie tworzy NO (tlenek azotu)oraz inne gatunki azotu o właściwościach nitrozujących i nitrujących7. Jednak większość połkniętych azotanów/azotynów jest szybko i wydajnie wchłaniana w układzie pokarmowym i dostaje się do krążenia, gdzie kilka układów nieenzymatycznych (deoksyhemoglobina, oksymioglobina) i enzymatycznych (oksydoreduktaza ksantynowa (XOR), kompleksy mitochondrialne i cytochromy wątrobowe) zredukuj azotyny do NO (tlenek azotu) 859. Azotan i azotyn mogą sygnalizować nie tylko klasyczny szlak NO-sGC-cGMP, ale także mechanizmy działania nitracji i azotanu (yl), w których pośredniczą inne bioaktywne formy azotu, niezależnie od sygnalizacji sGC-cGMP (RYS. 3) . Te bioaktywne formy azotu mogą wpływać na różne funkcje komórkowe poprzez modyfikację białek, lipidów, nukleozydów, metali oraz rotację/transnitrozylację przejścia.

W przeciwieństwie do NOS zależnego od NO (tlenek azotu)generacja, azotan-azotyny-NO (tlenek azotu)szlak jest niezależny od tlenu i nasila się w warunkach niskiego ciśnienia tlenu (tj. niedotlenienia i niedokrwienia) oraz niskiego pH-. Efekt ten można wyjaśnić bardziej wydajną nieenzymatyczną redukcją azotynów przez protonowanie w bardziej kwaśnych warunkach3. W warunkach niedotlenienia zwiększona aktywność enzymów takich jak XOR i tworzenie dezoksyhemoglobiny również przyczyniają się do zwiększenia bioaktywności NO (tlenek azotu)poprzez ułatwienie redukcji azotynów, a potencjalnie również azotanów, do NO (tlenek azotu) 34. Jednak sygnalizacja przez gatunki bioaktywne pochodzące z azotanów i azotynów występuje również podczas normoksji u ludzi, czego dowodem jest obniżenie ciśnienia krwi i rozszerzenie naczyń krwionośnych po leczeniu odpowiednio azotanami i azotynami (omówione poniżej).

Rys. 2|Generowanie bioaktywnego NO (tlenek azotu)u ssaków. Tlenek azotu(NO) jest klasycznie postrzegany jako formowany przez szlak syntazy NO (NOS), ale może być również generowany przez zasadniczo inny mechanizm, szlak azotanowy (NO3−)–azotynowy (NO2−)–NO. W warunkach normalnej prężności tlenu i pH, NO i inne bioaktywne formy azotu są utleniane do nieorganicznych azotynów i azotanów we krwi i tkankach. Krążące NO3− i NO2− można zredukować z powrotem do NO i innych bioaktywnych form azotu poprzez systemy nieenzymatyczne i enzymatyczne. Ta alternatywna droga wytwarzania NO ma szczególne znaczenie podczas niskiego prężności tlenu (tj. niedokrwienia i hipoksji) oraz stanów kwaśnych. Oprócz NO3− pochodzącego z NOS, który powstaje w wyniku utleniania NO, nieorganiczny azotan pokarmowy jest głównym składnikiem puli tego anionu w organizmie. W szczególności zielone warzywa liściaste i buraki zawierają duże ilości nieorganicznych azotanów. Bakterie komensalne jamy ustnej są kluczowe w redukcji NO3− do NO2−, podczas gdy konwersja NO2− do NO zachodzi w środowisku kwaśnym żołądka i krążenia w wyniku działania układów nieenzymatycznych i enzymatycznych (np. deoksyhemoglobina (deoksy -Hb), deoksymioglobina (deoksy-Mb), oksydoreduktaza ksantynowa (XOR) i kompleksy mitochondrialne). eNOS, nabłonkowe NOS; iNOS, indukowany NOD; nNOS, neuronalne NOS.

Rys. 3|Niezależna od cgMp sygnalizacja poprzez bioaktywne formy azotu. Thetlenek azotusystemy syntazy (NOS) i seryjne redukcje azotanów (NO3−) i azotynów (NO2−prowadzą do powstania tlenku azotu (NO•) i innych bioaktywnych związków azotu. Gatunki te mogą podlegać reakcjom nitrowania lub nitrozacji/nitrozylacji niezależnie od cyklicznego GMP (cGMP) sygnalizacja i modyfikacja białek, lipidów, nukleozydów i metali, a także indukowanie transliteracji, która może zmieniać ekspresję genów, sygnalizację receptorów, aktywność enzymatyczną i funkcję mitochondriów oraz wywoływać działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwwłóknieniowe i inotropowe.DNIC, kompleks dinitrozylironu ; eNOS, nabłonkowy NOS; hem-NO, nitrozyl-hem; iNOS, indukowalny NOS; N2O3, trójtlenek diazotu; nNOS, neuronalny NOS; NO2•, azot dwutlenek; ONOO−, peroksyazotyn; SNO, S-nitrozotiole.

Rola NO (tlenek azotu)w autoregulacji nerek

Nerkowymechanizmy autoregulacyjne działają razem, aby utrzymać względnie stały przepływ krwi i współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pomimo różnic wnerkowyciśnienie perfuzji w szerokim zakresie (80-180mmHg). Mechanizmy te mają kluczowe znaczenie dla zapobiegania barotraumie5.

Odpowiedź miogenna i cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne W autoregulacji w dużej mierze pośredniczy odpowiedź miogenna, cewkowe sprzężenie zwrotne pochodzące z plamki densa (TGF) i ich interakcje5. Oba mechanizmy regulują napięcie przedkłębuszkowe głównie poprzez zmiany średnicy tętniczek doprowadzających, które są miejscem efektorowym. Ponadto ton i kurczliwość tętniczek doprowadzających są modulowane przez stężenie i interakcję kilku endogennych substancji wazoaktywnych, w tym NO (tlenek azotu), angiotensyna II(Ang II) i adenozyna w obrębie aparatu przykłębuszkowego, a także przez aktywność współczulnego układu nerwowego-7.

Mechanizmy, które przyczyniają się do odpowiedzi miogennej i TGF oraz ich złożonych interakcji w zdrowiu, nadciśnieniu,choroba nereki cukrzyca wiążą się ze zmianami w NO (tlenek azotu)i sygnalizacja ROS. Miogenny TGF, a także ich interakcje są odpowiedzią modalną i Tiulated przez NOS pochodzące z NOS (tlenek azotu). Wpływ nieselektywnych i selektywnych inhibitorów NOS nanerkowyautoregulację, w której pośredniczą odpowiedzi miogenne i TGF, oceniono w różnych modelach eksperymentalnych. W szczurzenerkiin vivo, początkowy wzrostnerkowyOpór naczyniowy w ciągu pierwszych 5 s po wzroście ciśnienia perfuzyjnego, który odpowiada odpowiedzi miogennej, był znacznie przesadny w warunkach nieselektywnej inhibicji NOS48. Jednakże, nie zaobserwowano większego efektu hamowania NOS w późniejszej fazie (5-25 s) po wzroście ciśnienia perfuzji, odpowiadającej odpowiedzi TGF. W innym badaniu in vivo na szczurach wykazano, że hamowanie NOS zmniejszało przewodnictwo naczyniowe i zwiększało odpowiedź miogenną, o czym świadczy bardziej gwałtowne zmniejszenie przyrostu naczyniowego przyjmowania (w obszarze odpowiadającym odpowiedzi miogennej) i bardziej stroma regresja przyjmowania z częstotliwością. Co więcej, selektywne hamowanie nNOS w plamce żółtej nie wywoływało znacznego skurczu naczyń, ale wzmacniało odpowiedź miogenną, co sugeruje interakcję między dwiema odpowiedziami autoregulacyjnymi. U szczurów wodonerczowychnerkapreparaty pozbawione funkcjonalnego TGE, hamowanie NOS nie miały wpływu na wywołane ciśnieniem zmiany średnicy tętniczek doprowadzających (czyli odpowiedź miogenną). Eksperymenty ex vivo z zastosowaniem izolowanych i perfundowanych pojedynczych tętniczek nie wykazały różnic w odpowiedziach tętniczek po zwiększonym ciśnieniu perfuzji (tj. odpowiedzi miogennej) między naczyniami myszy z nokautem eNOS i kontroli typu dzikiego*. Inne badanie z użyciem preparatów nefronu przyszpikowego perfundowanych krwią in vitro wykazało, że hamowanie nNOS zwiększało tętniczą odpowiedź autoregulacyjną na zwiększone ciśnienie perfuzji7.

Wyniki te wyraźnie wskazują na ważną rolę NO . pochodzącego z NOS (tlenek azotu)wnerkowyautoregulacja. Wkład eNOS w porównaniu z nNOS w modulowaniu odpowiedzi miogennych jest dyskutowany ze względu na różne odkrycia w zależności od warunków eksperymentalnych. Dostępne dane potwierdzają jednak dominującą rolę macula densa NO . pochodzącego z nNOS (tlenek azotu)w tłumieniu szybkości i siły odpowiedzi miogennej5. Dokładne zdarzenia komórkowe, przez które NO (tlenek azotu)osłabia aferentne skurcze komórek mięśni gładkich naczyń tętniczych podczas odpowiedzi miogennych są nie do końca poznane5. NO, cGMP lub jego docelowa kinaza białkowa G (PKG; znana również jako PRKG1) i cykliczny monofosforan adenozyny lub kinaza białkowa A mogą tłumić sygnalizację lub czułość Ca2², a tym samym łagodzić napięcie tętnicze73, poprzez wiele mechanizmów, na przykład poprzez hamowanie sterowane napięciem kanały wapniowe lub przejściowe potencjalne kanały kationowe receptora, poprzez aktywację kanałów potasowych aktywowanych wapniem o dużym przewodnictwie, poprzez hamowanie aktywności cyklazy ADP-rybozylowej, a tym samym prowadząc do zmniejszonej mobilizacji Ca2* za pośrednictwem receptora rianodyny lub interakcji za pośrednictwem NO i/lub zmiatania ROS.

Mechanizmy TGF są w dużej mierze aktywowane przez zwiększone obciążenie kanalików chlorkiem sodu w plamce żółtej, co zwiększa aktywność wierzchołkowego kotransportera Na'-Kt-2Cl (NKCC2; znanego również jako SLC12A1) i z kolei innych transporterów kanalikowych , co prowadzi do wytwarzania i/lub metabolizmu ATP oraz tworzenia adenozyny. Wynikająca z tego aktywacja receptorów adenozynowych A (REFS3,74) i/lub purynergicznych P (REF7) na sąsiednich komórkach mięśni gładkich naczyń stymuluje zależną od wapnia sygnalizację i skurcz tętniczek doprowadzających 76 (Fig. 4). Dostępne dowody sugerują, że nNOS jest w dużej mierze wyrażany w komórkach plamki gęstej i odgrywa funkcjonalną rolę w regulacji TGF i przynajmniej krótkoterminowej regulacji homeostazy objętości. Wczesne badania in vivo na szczurach dotyczące mikronakłuwania wykazały, że miejscowe hamowanie farmakologiczne NOS w plamce żółtej było związane ze zmniejszonym ciśnieniem w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych, co wskazuje na uczuloną i przesadną odpowiedź TGF. To zmniejszenie kłębuszkowego ciśnienia włośniczkowego po zahamowaniu NOS zostało zniesione przez jednoczesne podanie kanalikowe blokera NKCC2 furosemidu. Kolejne badania przy użyciu różnych podejść (na przykład preparaty JGA z podwójną mikroperfuzją ex vivo i transgeniczne myszy z nokautem nNOS0) dostarczyły dalszych dowodów na to, że nNOS tłumi odpowiedzi TGF. Zaburzona funkcja nNOS w plamce żółtej powiązano z nadciśnieniem,nerkachorobai cukrzyca 81. Wczesne badania eksperymentalne wykazały, że szczury z samoistnym nadciśnieniem i szczep szczurów Milan z nadciśnieniem mają nieprawidłową funkcję nNOS i że przewlekłe hamowanie nNOS zwiększa wrażliwość na TGF, zmniejsza GFR oraz wydalanie soli i wody, a następnie prowadzi do nadciśnienia. Chociaż nNOS jest wyrażany w człowiekunerka3, jego funkcjonalna rola podczasnerkowyautoregulacja w zdrowiu i chorobie jest nadal w dużej mierze niezbadaną dziedziną.

Ogólnie rzecz biorąc, fizjologiczne znaczenie interakcji między mechanizmami naczyniowymi i kanalikowymi, które pośredniczą w autoregulacji wnerkaPozostaje nieuchwytny. Na interakcje te wpływa równowaga dodatnich i ujemnych modulatorów napięcia naczynioruchowego tętniczek doprowadzających, które mogą być generowane przez plamkę gęstą i komórki kanalików. NIE (tlenek azotu)wpływynerkowyodpowiedź miogenna i TGF oraz ich interakcje, ale główne źródło NO (tlenek azotu)pokolenie jest nadal przedmiotem dyskusji.

Przepływ krwi w rdzeniu kręgowym i ciśnienie natriurezanerkardzeń jest perfundowany z tętniczek korowych i układu naczyń włosowatych vasa recta nefronów przyszpikowych. Pomiar przepływu krwi w jamie szpikowej jest znacznie bardziej złożony niż pomiar korowego przepływu krwi, co może częściowo wyjaśniać zmienne wyniki dotyczące skuteczności autoregulacji rdzenia kręgowego w różnych badaniach i gatunkach. Zstępujące naczynia krwionośne są otoczone kurczliwymi pericytami, które mogą generować odpowiedź miogenną8. Opisano różne odpowiedzi autoregulacyjne w ludzkich zewnętrznych naczyniach rdzeniowych zstępujących odbytnicy o różnych średnicach. W segmentach o dużej średnicy zaobserwowano skurcze w odpowiedzi na zwiększone ciśnienie w świetle, podczas gdy NO (tlenek azotu)istotną zmianę zaobserwowano u osób o małej średnicy. To samo badanie wykazało zależne od stężenia zwężenie zstępujących naczyń odbytniczych w odpowiedzi na Ang II. Wykazano również, że hamowanie NOS wywołuje zwężenie wyizolowanego szczura zstępującego vasa recta; to zwężenie naczyń może być odwrócone przez NO (tlenek azotu)dawcy lub przez farmakologiczne hamowanie stresu oksydacyjnego za pomocą inhibitora NOX lub mimetyka dysmutazy ponadtlenkowej87.

Środki parakrynne, w tym NO (tlenek azotu), prostaglandyny i ATP zostały zaproponowane do modulowania autoregulacyjnych i ciśnieniowych odpowiedzi natriuretycznych rdzenia kręgowego. W preparatach nefronu przyszpikowego szczurów zahamowanie nNOS plamki gęstej prowadziło do znacznego nasilenia skurczu miogennych tętniczek doprowadzających w odpowiedzi na zwiększone ciśnienie perfuzji1,889. Natomiast stymulacja NO (tlenek azotu)wytwarzanie w tych preparatach nefronowych tłumiło wywołany ciśnieniem skurcz tętnicy promieniowej korowej i tętniczek doprowadzających poprzez zmniejszenie odpowiedzi autoregulacyjnych.

Istnieją dwie główne hipotezy dotyczące interakcji międzynerkowyautoregulacja i natriureza ciśnieniowa w odpowiedzi na wzrostnerkowyciśnienie perfuzyjne z doskonałą autoregulacją korowego przepływu krwi w obecności lub braku skutecznej autoregulacji przepływu krwi w rdzeniu kręgowym. Główna różnica między tymi hipotezami dotyczy czynnika(ów) pośredniczącego(ych) i względnego znaczenia pierwotnej zmiany wnerkowykorowy NO (tlenek azotu)pokolenie w porównaniu z pierwotną zmianą w przepływie krwi w rdzeniu. Ogólnie nachylenie odpowiedzi natriuretycznej na zwiększonenerkowyciśnienie perfuzji jest osłabione przez hamowanie NOS. Ponadto zwiększona aktywność RAAS, aktywność nerwów współczulnych i nadmierne tworzenie ROS, zwłaszcza wnerkardzeń, może hamować natriurezę uciskową.

Nieprawidłowe NIE (tlenek azotu)homeostaza połączona ze wzrostem Ang I i ROS oraz anomalnanerkowyautoregulacja (albo zwiększona aktywność przyczyniająca się do nadciśnienia, albo zmniejszona aktywność w stanie przewlekłym) została wykazana w eksperymentalnych modelach nadciśnienia (na przykład szczur z nadciśnieniem spontanicznym, szczep szczura z nadciśnieniem Milan, szczur wrażliwy na sól Dahl, nadciśnienie nerkowo-naczyniowe Goldblatta, Nadciśnienie wywołane Ang II, nadciśnienie solne DOCA, brązowy szczur norweski), PChN (na przykład obniżonanerkowymodele masowe) i T2DM (na przykład otyły szczur Zucker z cukrzycą i przewlekła dieta wysokotłuszczowa). Łącznie badania te sugerują, że zwiększonanerkowyautoregulacja (w szczególności TGF) może przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia, natomiast zmniejszonanerkowyautoregulacja może prowadzić zarówno do nefropatii wywołanych nadciśnieniem, jak i cukrzycą.

Rys. 4|efekty No (tlenek azotu)na transportery sodu w nefronie.

Tlenek azotu(NO) jest ogólnie uważany za hamujący reabsorpcję kanalikową sodu wzdłuż nefronu. Jednak różne wyniki uzyskano w stanach ostrych i przewlekłych, w różnych warunkach doświadczalnych (in vivo versus ex vivo lub in vitro) oraz na różnych gatunkach. Co więcej, skutki NO (tlenek azotu)wydaje się, że postępowanie z sodem kanalikowym (Na plus ) zależy od aktywności hormonalnej, szczególnie poprzez interakcję z układem renina-angiotensyna-aldosteron. W kanaliku proksymalnym neuronalny NO (tlenek azotu)Doniesiono, że NO pochodzące z syntazy (nNOS) i śródbłonkowego NOS (eNOS) hamują podstawno-boczną pompę sodowo-potasową (Na plus /K plus -ATPaza) i wierzchołkowy wymiennik sód/wodór 3 (NHE3), a także modulują aktywność podstawnobocznego kotransportera Na plus /HCO3−. W grubym odnodze wstępującej (TAL) pętli Henlego NO . pochodzące z eNOS (tlenek azotu)hamuje NHE3 i może również hamować wierzchołkowy Na plus -K plus -2Cl−kotransporter (NKCC2). NO pochodzący z eNOS hamuje również NKCC2 w komórkach plamki żółtej. Aktywacja nNOS w plamce żółtej może hamować sygnalizację parakrynną za pośrednictwem trójfosforanu adenozyny (ATP) i adenozyny (ADO), która stanowi część mechanizmu zwrotnego kanalików nerkowych po aktywacji receptorów purynergicznych P2 i/lub adenozynowych A1 zlokalizowanych na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych w tętniczka doprowadzająca. Ekspresję nNOS wykazano w kanaliku dystalnym, ale potencjalny wpływ NO (tlenek azotu)dotyczące konkretnych transporterów w tym segmencie nefronu (na przykład kotransportera Na plus /Cl−) nie są obecnie jasne. Wreszcie, w zbieraniu komórek kanałowych, NO . pochodzące z nNOS (tlenek azotu)może hamować nabłonkowy kanał sodowy (ENaC).

KLIKNIJ TUTAJ, ABY CZĘŚCIĆ Ⅱ