Komórki T CD8 plus naciekające nowotwór Skuteczność przeciwnowotworowa i wyczerpanie: wgląd molekularny, część 2

Czynniki metaboliczne regulujące naciekanie komórek T CD8 plus w nowotworach

Metabolizm to suma reakcji biochemicznych zachodzących w żywych komórkach, które dostarczają energii niezbędnej do ważnych procesów komórkowych. Metabolizm komórkowy umożliwia komórkom T pozyskiwanie i wykorzystywanie energii niezbędnej do ich przeżycia, proliferacji i funkcjonowania. Zmiana metabolizmu w TME znacząco wpływa na przeżycie TIL i odpowiedzi przeciwnowotworowe. Podobnie przeżycie i funkcja efektorowa komórek T CD8 plus naciekających guz są bezpośrednio związane z czynnikami metabolicznymi w TME [167-169]. W aktywowanych limfocytach T przeprogramowanie metaboliczne indukuje przepływ glikolityczny oraz produkcję mleczanu, lipidów i białek [170]. Jednak upośledzony metabolizm glukozy jest głównym problemem, który niekorzystnie wpływa na komórki T CD8 plus naciekające nowotwór. Efektorowe limfocyty T wymagają zdrowego metabolizmu glukozy; jednak brak niezbędnych składników odżywczych i innych czynników upośledza metabolizm glukozy w komórkach T CD8 plus naciekających nowotwór.

W szczególności przeprogramowanie metaboliczne może poprawić funkcje odpornościowe organizmu. Po pierwsze, wzmacnia naturalną odporność. Naturalna odporność odnosi się do mechanizmów obronnych organizmu, które chronią nas przed drobnoustrojami i innymi patogenami. Poprzez odpowiednią dietę i ćwiczenia możemy wzmocnić naszą naturalną odporność i uodpornić nasz organizm na wirusy i bakterie.

Po drugie, przeprogramowanie metaboliczne może zwiększyć odporność nabytą. Odporność nabyta odnosi się do odpowiedzi immunologicznej organizmu na określony patogen. Kiedy organizm jest wystawiony na działanie patogenu, odporność nabyta rozwija odporność na ten patogen, unikając w ten sposób choroby. Odporność adaptacyjna jest wzmacniana poprzez odpowiednią dietę i ćwiczenia, dzięki czemu organizm jest bardziej zdolny do obrony przed patogenami i ich niszczenia.

Ponadto przeprogramowanie metaboliczne może również zmniejszyć reakcje zapalne. Reakcja zapalna to reakcja stresowa układu odpornościowego organizmu na bodziec. Kiedy organizm jest stymulowany przez infekcję lub uraz, endogenne mediatory wyzwalają odpowiedź zapalną komórek odpornościowych w celu zniszczenia patogenów i przyspieszenia gojenia się ran. Jednak długotrwałe przewlekłe zapalenie może zwiększać ryzyko chorób, takich jak choroby serca, cukrzyca i rak. Poprzez odpowiednią dietę i ćwiczenia możemy zmniejszyć stany zapalne, a tym samym zmniejszyć ryzyko chorób przewlekłych.

Podsumowując, przeprogramowanie metaboliczne może znacząco poprawić odporność organizmu, prowadząc do lepszego zdrowia i samopoczucia. Mam nadzieję, że każdy może zwrócić uwagę na swój styl życia i przeprowadzić odpowiednie przeprogramowanie metaboliczne zgodnie ze swoimi warunkami, aby stworzyć zdrowsze życie. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ Cistanche jest bogaty w różnorodne substancje przeciwutleniające, takie jak witamina C, witamina C, karotenoidy itp. Składniki te mogą wychwytywać wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny. Stymulują i poprawiają odporność układu odpornościowego.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

W raku jasnokomórkowym nerki (ccRCC) komórki T CD8 plus naciekające guz są obfite. Jednak ich funkcje efektorowe są niewystarczające z powodu zaburzonego metabolizmu. Dalsze analizy sugerowały, że komórki T CD8 plus naciekające guz w ccRCC nie były w stanie wychwycić glukozy do glikolizy. W rezultacie mitochondria w komórkach T CD8 plus były pofragmentowane, hiperpolaryzowane i niezdolne do generowania silnych reaktywnych form tlenu (ROS) z powodu hamowania mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej 2 (SOD2) [171]. W przypadku czerniaków ludzkich i mysich donoszono również o niewydolności metabolizmu glikolizy i fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) w limfocytach T CD8 plus naciekających nowotwór [168].

Szybko proliferujące komórki nowotworowe zużywają większość składników odżywczych i dlatego tworzą środowisko o niewystarczającej ilości składników odżywczych dla komórek T CD8 plus naciekających nowotwór. W pro-TME naciekające limfocyty T CD8 plus również nie mają lub mają dysfunkcyjną aktywność enzymów metabolicznych. Na przykład w czerniaku komórki T CD8 plus naciekające nowotwór miały obniżoną aktywność enzymów szlaku glikolitycznego, ENOLASE 1 (tj. alfa-enolazy) i fosfoenolopirogronianu (PEP) [168]. ENOLASE 1 jest enzymem upstream odpowiedzialnym za produkcję PEP w szlaku glikolitycznym. Ponadto PEP jest substratem do syntezy pirogronianu w glikolizie. Dlatego, gdy aktywność ENOLASE1 jest niska, dostarczanie pirogronianu zwiększa funkcję efektorową limfocytów T CD8 plus poprzez regulację w górę glikolizy. Pirogronian bierze udział w reakcjach glikolizy i OXPHOS; dlatego dostarczanie pirogronianu zwiększa funkcję komórek T CD8 plus naciekających nowotwór [168]. Aktywny metabolizm PEP promuje jon wapnia (Ca2 plus ) – czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T 1 (NFATc1) sygnalizujący indukcję funkcji efektorowej limfocytów T [172].

Badania molekularne na modelu czerniaka wykazały, że PEP zmniejsza aktywność sarco/ER Ca2 plus - ATPazy w celu promowania sygnalizacji Ca2 plus -NFATc1 w limfocytach T [172]. Terapeutycznie karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa 1 została ukierunkowana na zwiększenie fosfoenolopirogronianu w komórkach T w celu zwiększenia funkcji efektorowej komórek T CD8 plus [172]. Odbiegający od normy wzrost glikolitycznego enzymu utrzymującego bramkę, kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 1 (PDK1), został zgłoszony jako proguzowy i niekorzystnie regulujący przeżycie i funkcje efektorowe komórek T CD8 plus naciekających nowotwór [169]. W raku jajnika PDK1 reguluje PD-L1 poprzez aktywację aktywności JNK. Nadekspresja PDK1 może wzmacniać oś PD{19}}–PD-L1 w komórkach T CD8 plus i osłabiać jej funkcję efektorową [169]. Biorąc pod uwagę kluczową rolę metabolizmu glukozy w funkcji limfocytów T CD8 plus naciekających guz, zaproponowano kilka bezpośrednich lub pośrednich podejść do przywrócenia prawidłowego metabolizmu glukozy w komórkach T CD8 plus naciekających guz. Jako przykład sugerowano, że octan, anion kwasu monokarboksylowego, przezwycięża ograniczony metabolizm glukozy w komórkach T CD8 plus naciekających nowotwór [173]. Donoszono również o pozytywnym wpływie leczenia octanem na metabolizm acetylo-koenzymu A (acetylo-CoA), lipogenezę i acetylację białek [173, 174].

Aminokwasy odgrywają kluczową rolę w różnicowaniu i funkcjach komórek T. Na przykład metabolizm glutaminy, aminokwasu β, odgrywa rolę regulacyjną w skutecznej immunoterapii adopcyjnej [175]. Badanie z wykorzystaniem mysiego modelu zaszczepionego nowotworem wykazało, że adopcyjny transfer limfocytów T CD8 plus z osłabionym metabolizmem glutaminy sprzyja regresji nowotworu i całkowitemu przeżyciu. Osłabienie metabolizmu glutaminy indukowało proliferację i przeżycie limfocytów T CD8 plus poprzez obniżenie ekspresji PD{5}} na limfocytach T CD8 plus [175]. Inny aminokwas, L-arginina, poprawia metabolizm limfocytów T, infiltrację guza i przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną [176,177]. W badaniu, w którym komórki czerniaka B16 wykazujące ekspresję albuminy jaja kurzego zostały wszczepione ortotopowo myszom C57BL/6, adopcyjny transfer komórek T OT -1 traktowanych largininą (swoistych dla antygenu albuminy jaja kurzego) znacząco indukował odpowiedzi przeciwnowotworowe i zwiększał przeżywalność myszy [ 177]. Ogólnie DC biorą udział w odpowiedziach przeciwnowotworowych; jednak w badaniu modelu raka sutka BALB / NeuT fenotyp (tj. MHC II plus / CD11b plus / CD11chigh) DC naciekających guz (tj. TIDC) zadecydował o supresji odpowiedzi przeciwnowotworowych za pośrednictwem komórek CD8 plus T [176]. Co ciekawe, metabolizm arginazy przez L-argininę reguluje funkcję i przeżycie limfocytów T CD8 plus za pośrednictwem TIDC [176]. Oprócz glutaminy i L-argininy, kilka innych aminokwasów jest również zaangażowanych w regulację funkcji limfocytów T CD8 plus naciekających nowotwór. Dlatego dokładna ocena tych aminokwasów w ramach TME mogłaby pomóc w opracowaniu strategii skutecznej immunoterapii nowotworów.

Katabolizm kwasów tłuszczowych odgrywa znaczącą rolę w funkcji efektorowej limfocytów T CD8 plus naciekających nowotwór i przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem limfocytów T [178]. W mysim modelu czerniaka, z powodu współistniejących stanów hipoglikemii i niedotlenienia w guzach, ekspresja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-) i katabolizm kwasów tłuszczowych wzrosła w komórkach T CD8 plus naciekających guz [178]. Aby przetrwać w niedotlenionym TME, naciekające guz limfocyty T CD8 plus przystosowują się do zwiększenia czynników transkrypcyjnych czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF), w szczególności HIF-1, ale nie HIF-2 [179]. Nukleozyd, adenozyna, jest składnikiem DNA i RNA. Co ciekawe, jego akumulacja bierze udział we wzroście i progresji nowotworu oraz upośledza funkcję efektorową limfocytów T CD8 plus. Dalsza analiza wykazała, że ​​adenozyna osłabia wytwarzanie komórek T pamięci centralnej poprzez szlak, w którym pośredniczy receptor A2A w komórkach T obwodowych i naciekających guz [180]. Oprócz czynników metabolicznych omówionych wcześniej, dodatkowe czynniki metaboliczne regulują przeżycie i funkcję limfocytów T CD8 plus naciekających nowotwór. Szczegółowe zrozumienie wszystkich tych czynników metabolicznych może pomóc w przywróceniu funkcji przeciwnowotworowych komórek T CD8 plus naciekających nowotwór.

Agoniści receptorów Toll-podobnych w immunoterapii nowotworów

TLR są zaangażowane w regulację aktywacji immunologicznej po zetknięciu się z patogenami. TLR mogą działać jako naturalne modulatory odporności, dlatego ich potencjał można wykorzystać w immunoterapii nowotworów [181]. TLR rozpoznają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), które są wyrażane przez patogeny, a także związane z endogennymi wzorcami molekularnymi związanymi z uszkodzeniami (DAMP), które są uwalniane z umierających i zestresowanych komórek [182]. Biorąc pod uwagę immunostymulujący charakter TLR, agoniści TLR są zaangażowani w immunoterapię raka w celu zwiększenia odporności gospodarza na nowotwory [183]. Doniesiono, że agoniści TLR promują aktywację komórek odpornościowych w TME oraz osłabiają tolerancję i sygnalizację hamującą układ odpornościowy [184]. Rola kilku receptorów TLR, w tym ligandów TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 i TLR9, jest dobrze ugruntowana w zwiększaniu skuteczności przeciwnowotworowej limfocytów T CD8 plus [185-190]. TLR1/2 i 7 zmniejszają ekspresję PD1 na komórkach T CD8 plus, prowadząc do zwiększonej skuteczności przeciwnowotworowej i supresji nowotworu [185]. Funkcja regulacyjna TLR1/2 została opisana w 4-1zależnej od BB aktywacji limfocytów T CD8 plus i odpowiedziach przeciwnowotworowych [191]. Agonista TLR1/2, diplodok, poprawił skuteczność przeciwnowotworowych limfocytów T CD8 plus podczas immunoterapii raka opartej na anty-PD-L{35}} [192]. W mysim modelu białaczki drobnocząsteczkowy agonista 23 (SMU-Z1) indukował TLR2 poprzez połączenie z TLR1, co promowało proliferację limfocytów T CD8 plus [193]. Ten agonista TLR2 był również związany z ludzkim fenotypem DC CD141 plus, wymaganym do indukowania efektów przeciwnowotworowych przez limfocyty T CD8 plus [194]. Donoszono również, że agoniści TLR3 poprawiają funkcję efektorową limfocytów T CD8 plus wraz z immunoterapią raka, w której pośredniczą przeciwciała [186].

Nieodwracalne wyczerpanie komórek T jest związane z niepowodzeniem inhibitorów punktów kontrolnych. Celowanie w oś CD40-TLR4 przywróciło funkcję efektorową limfocytów T w przedklinicznym modelu raka [195]. Doniesiono, że agoniści TLR4 i inne leki przeciwnowotworowe skutecznie promują skuteczność przeciwnowotworową komórek T CD8 plus [187, 196]. CBLB502, agonista TLR5, promował odpowiedzi przeciwnowotworowe za pośrednictwem limfocytów T CD8 plus w modelach przeszczep przeciw guzowi [197]. W przedklinicznych modelach in vivo z przerzutami do okrężnicy i sutka agoniści TLR5 wykazywali specyficzną dla narządu funkcję immunoadiuwantową niezależną od antygenów nowotworowych [188]. Leczenie donowotworowe agonistą TLR7 promowało makrofagi M1 w TME i indukowało funkcję efektorową limfocytów T CD8 plus poprzez zwiększenie ekspresji IFN [198]. Agonista TLR7/8 (tj. MEDI9197) promował zlokalizowane efekty, co prowadziło do wzmocnienia funkcji efektorowej limfocytów T CD8 plus i efektów przeciwnowotworowych [199]. Bispecyficzny agonista TLR7/8 został opisany w modelach czerniaka, pęcherza i raka RCC. Dwuswoisty agonista TLR7/8 zwiększał aktywację DC i ekspansję w węzłach chłonnych, prowadząc do zwiększonego pobudzania i ekspansji cytotoksycznych limfocytów T CD8 plus [200]. Doniesiono, że TLR9 reguluje akumulację, dojrzewanie i migrację węzłów chłonnych DC komórek nowotworowych obciążonych antygenem, które ostatecznie rozszerzają cytotoksyczne limfocyty T CD8 plus, prowadząc do zwiększonego zabijania komórek nowotworowych [201]. Łącznie wyniki te sugerują, że agoniści TLR są potencjalnymi narzędziami terapeutycznymi do zwiększania skuteczności przeciwnowotworowej w immunoterapii nowotworów.

STING w immunoterapii nowotworów

Stymulator genów interferonu (STING) jest wewnątrzkomórkowym receptorem retikulum endoplazmatycznego (ER), który ma kluczowe znaczenie dla reakcji immunologicznych, w których pośredniczy DNA [202]. Jest to również cytozolowy szlak wykrywający DNA. Czujnikiem DNA w cytosolu jest cykliczna syntaza GMP-AMP (cGAS), która aktywuje wrodzony układ odpornościowy głównie poprzez ekspresję IFN-1 [203]. Indukowana przez STING produkcja IFN{7}} promuje aktywację DC, która ostatecznie aktywuje limfocyty T CD8 plus przeciwko antygenom nowotworowym [204]. Zróżnicowana ekspresja STING została opisana w CRC. Wyższą ekspresję STING obserwuje się we wczesnych stadiach raka i wiąże się to z wyższym naciekiem guza przez limfocyty T CD8 plus. Wyższa ekspresja STING w CRC jest również związana ze zwiększonym całkowitym przeżyciem u pacjentów z rakiem. Natomiast niższa ekspresja STING wiąże się z mniejszą infiltracją i krótszym przeżyciem pacjentów [205]. Cykliczne dinukleotydy (CDN) są agonistami STING, które mogą indukować odpowiedź immunologiczną [206]. W badaniu in vivo guzy raka okrężnicy leczone agonistą STING wykazały zmniejszoną masę guza i zwiększoną ekspresję ICOS i IFN na limfocytach T CD8 plus [205]. STING moduluje również skuteczność leków chemioterapeutycznych. Na przykład w modelach TNBC z niedoborem BRCA skuteczność inhibitorów PARP{16}} była zależna od działania przeciwnowotworowego CD8 i limfocytów T za pośrednictwem STING [207]. Połączona skuteczność immunoterapii opartej na STING z blokadą VEGFR2, PD{21}} i CTLA{22}} dała obiecujące wyniki w leczeniu raka poprzez poprawę populacji i funkcji limfocytów T CD8 plus IFN plus [208].

Oprócz środków immunoterapeutycznych obiecujące wyniki dają agoniści STING i inne leki chemioterapeutyczne. Na przykład w przedklinicznym modelu nowotworu in vivo skojarzone leczenie inhibitorem STAT3 i agonistą STING promowało naciek limfocytów T CD8 plus oraz zmniejszało ilość Treg i MDSC w TME, prowadząc do odpowiedzi przeciwnowotworowej [209]. CDN mają pewne ograniczenia, w tym bariery w dostarczaniu leków i ich szybkim usuwaniu; w związku z tym zgłoszono również ulepszoną wersję sieci CDN. Nanocząsteczki aktywujące STING (STINGNP) wraz z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego zwiększają sygnalizację STING w TME i wartowniczych węzłach chłonnych, prowadząc do wzmocnienia mikrośrodowisk immunogennych i przeciwnowotworowych [206]. Pojawiająca się i obiecująca rola agonistów STING może mieć obiecującą przyszłość w poprawie funkcji efektorowych limfocytów T CD8 plus, prowadząc do silnej odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Uwagi końcowe

Podsumowując, wywołane rakiem środowiska immunosupresyjne u gospodarza i TME są kluczowymi przyczynami niepowodzenia wielu leków przeciwnowotworowych, a następnie lekooporności. Obecne podejście do leczenia raka opiera się na leczeniu komórek nowotworowych w celu wywołania ich śmierci. Jednak odkrycie inhibitorów punktów kontrolnych i ich skuteczności zmusiło nas do rozważenia odporności nowotworu na skuteczny plan leczenia. Pojawiające się trendy sugerują, że celowanie w nowotwory i układ odpornościowy daje obiecujące wyniki terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku raka hematologicznego; jednak nadal oczekuje się wyników kilku trwających badań klinicznych u pacjentów z litymi nowotworami złośliwymi. Plastyczność TME indukowana środkiem chemioterapeutycznym ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi przeciwnowotworowych, w których pośredniczą limfocyty T CD8 plus, a zatem jasne zrozumienie wywołanych lekami zmian w TME będzie niezbędne do przezwyciężenia lekooporności. Dlatego podstawowa wiedza na temat wywołanych przez leki przeciwnowotworowe zmian w cytokinach/chemokinach, kinazach białkowych i czynnikach metabolicznych w TME będzie niezbędna do przywrócenia odpowiedzi przeciwnowotworowej, w której pośredniczą limfocyty T CD8 plus.

Podziękowanie

Autorzy dziękują Enrico Benedettiemu za zapewnienie dostępu do zasobów departamentu i wsparcie finansowe, Arnav Rana za zredagowanie manuskryptu i wsparcie finansowe z Department of Surgery, Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) i National Cancer Institute Award (CA 216410) dla ARBR jest wspierany przez NCI Award (CA 219764) i Veterans Affairs Merit Award (BX003296).

Biografie autorów

Sandeep Kumar

Sandeep Kumar ma szerokie doświadczenie w dziedzinie immunologii i biologii raka, ze specjalnym szkoleniem i doświadczeniem w odpowiedziach przeciwnowotworowych, w których pośredniczą limfocyty T. Podczas stażu podoktoranckiego w Roswell Park Cancer Institute dr Kumar badał rolę cytokin/chemokin związanych z opornością na apoptozę w komórkach nowotworowych. Obecnie dr Kumar bada rolę różnych członków rodziny MAPK w górę iw dół w biologii limfocytów T oraz implikacje tych odkryć dla immunoterapii raka piersi i trzustki.

Basabi Rana

Basabi Rana uzyskała tytuł doktora biochemii na Uniwersytecie w Kalkucie (obecnie Kalkuta) oraz odbyła staż podoktorancki w Boston University School of Medicine. Pracowała intensywnie nad wyjaśnieniem mechanizmów sygnalizacyjnych, które rządzą sygnalizacją WNT/-katenina oraz nad wpływem terapii skojarzonych ligandem TRAIL-PPAR na złagodzenie oporności. Obecne badania w jej laboratorium koncentrują się na zrozumieniu mechanizmów sygnalizacji oporności na terapię i opracowaniu strategii ich przezwyciężenia, ze szczególnym naciskiem na oporność na sorafenib w raku wątrobowokomórkowym.

Ajay Rana

Ajay Rana ukończył doktorat. Doktorat z biochemii w Indyjskim Instytucie Biologii Chemicznej oraz szkolenie podoktoranckie w Harvard Medical School w zakresie sygnalizacji komórkowej i biologii raka. Dr Rana jest dobrze znana w dziedzinie sygnalizacji komórkowej i raka piersi. Obecnie jego laboratorium koncentruje się na wyznaczaniu MAPK i innych pokrewnych białek w raku piersi, trzustki i wątroby, ze szczególnym naciskiem na identyfikację terapii celowanych opartych na mechanizmach.

Sunila K. Singha

Sunil Singh otrzymał tytuł doktora. w naukach przyrodniczych na Uniwersytecie Jawaharlala Nehru w New Delhi w Indiach. Obecnie zajmuje się badaniem funkcji regulacyjnej upstream regulatorów MAPK w nowotworach trzustki i piersi.

Bibliografia

1. Vacchelli E. i in. (2016) Trial Watch – immunostymulacja cytokinami w terapii przeciwnowotworowej. Onkoimmunologia 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J i in. (2014) Lenalidomid indukuje degradację IKZF1 i IKZF3. Onkoimmunologia 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC i in. (2017) Odrębne mechanizmy komórkowe leżą u podstaw blokady punktów kontrolnych anty-CTLA{3}} i anty-PD{5}}. Cela 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI i Desai A (2016) Ścieżki CTLA{2}} i PD{3}}: podobieństwa, różnice i implikacje ich hamowania. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA i in. (2018) Terapie anty-PD{3}} i anty-CTLA-4 w leczeniu raka: mechanizmy działania, skuteczność i ograniczenia. Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS i in. (2019) Nisza wewnątrz guza utrzymuje i różnicuje podobne do macierzystych limfocyty T CD8. Natura 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. Syn SM i in. (2020) Wyraźne mikrośrodowiska immunologiczne guza w zmianach pierwotnych i przerzutowych u pacjentów z rakiem żołądka. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA i in. (2018) Nowotwory z zapaleniem limfocytów T a nowotwory bez zapalenia limfocytów T: ramy koncepcyjne do opracowywania leków immunoterapeutycznych na raka i wyboru terapii skojarzonej. Rak Immunol Res 6, 990-1000 [PubMed: 30181337]

9. Gajewski TF i in. (2017) Cele immunoterapii raka oparte na zrozumieniu mikrośrodowiska guza z zapaleniem komórek T w porównaniu z mikrośrodowiskiem guza bez zapalenia komórek T. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA i in. (2016) Brak immunoedycji w mysim raku trzustki odwrócony za pomocą neoantygenu. JCI Insight 1, e88328

11. Chen DS i Mellman I (2017) Elementy odporności na raka i nastawa odporności na raka. Natura 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D i in. (2018) Kształtowanie fenotypu komórek zrębu w mikrośrodowisku guza płuca. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT i in. (2018) Dekonstrukcja mikrośrodowiska guza przerzutowego ujawnia powszechną odpowiedź macierzy w ludzkich nowotworach. Rak Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Valentijn LJ i in. (2012) Funkcjonalny podpis MYCN przewiduje wynik nerwiaka niedojrzałego niezależnie od amplifikacji MYCN. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. Relacja T i in. (2018) Dostarczanie do guza mezenchymalnych komórek zrębowych wydzielających interferon gamma repolaryzuje makrofagi związane z nowotworem i hamuje proliferację nerwiaka niedojrzałego in vivo. Komórki macierzyste 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com