Regulowanie w górę telomerazy i supresory nowotworów: koncentracja na interwencjach przeciwstarzeniowych Część 1

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

STRESZCZENIE CT:Większość populacji ludzkich przechodzi przemiany demograficzne pod względem struktury wiekowej. To przejście znajduje odzwierciedlenie w przewlekłych chorobach niezakaźnych, które są jednymi z głównych czynników obciążających chorobę. Biorąc pod uwagę, że proces starzenia jest głównym czynnikiem ryzyka takich stanów, zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw starzenia się i chorób związanych z wiekiem ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii wpływających na zdrowie ludzkie na poziomie populacji i/lub na poziomie indywidualnym. Wykazano, że dwa różne aspekty procesu starzenia (mianowicie skracanie telomerów i akumulacja uszkodzeń DNA) oddziałują pozytywnie wpływając na medianę przeżycia myszy. Jednak strategie mające na celu przełożenie takiej wiedzy na rzeczywiste korzyści dla zdrowia człowieka nie zostały jeszcze omówione. W tym manuskrypcie przedstawiamy potencjalne narażenia, które są odpowiednie dla interwencji na poziomie populacji i kontekstualizujemy role populacji (w oparciu o ekspozycje behawioralne) i na poziomie indywidualnym (w oparciu o podawanie małych cząsteczek) interwencje przeciwstarzeniowe na różnych poziomach choroby zapobieganie. Sugerujemy ekspozycje, takie jak umiarkowane spożycie wina. zmniejszenie spożycia kalorii i aktywny tryb życia jest potencjalnie przydatne w prewencji pierwotnej i pierwotnej, podczas gdy małe cząsteczki, które aktywują odpowiedź telomerazy i/lub supresji guza, są bardziej odpowiednie do prewencji wtórnej i trzeciorzędowej (chociaż ważne w prewencji pierwotnej w określonych podgrupach populacji). Wskazujemy również na potrzebę zbadania wpływu różnych kombinacji tych ekspozycji na starzenie się i choroby związane z wiekiem w dobrze przeprowadzonych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach i proponujemy randomizację Mendlowską jako cenną alternatywę gromadzenia informacji w populacjach ludzkich na temat skutków potencjalne interwencje przeciwstarzeniowe.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Słowa kluczowe:Starzenie się, telomeraza, supresja guza, interwencje na poziomie populacji, poziomy zapobiegania chorobom

Upośledzenia i choroby związane z wiekiem należą obecnie do najczęstszych przyczyn zachorowalności i umieralności na całym świecie. Choroby takie jak choroby układu krążenia, nowotwory i cukrzyca stanowią znaczną część obciążenia chorobami w większości krajów, ponieważ struktura wiekowa populacji ludzkich uległa zmianie i nadal się zmienia w kierunku wzrostu odsetka osób starszych (jako konsekwencja wydłużenia średniej długości życia i spadku współczynnika dzietności)[1]. Chociaż nie jest jedynym czynnikiem ryzyka wystąpienia takich stanów, sam proces starzenia jest podstawową i najbardziej przewidywalną przyczyną upośledzeń, które występują u osób starszych. Dlatego też interwencje ukierunkowane na mechanizmy leżące u podstaw fizjologicznego procesu starzenia są obiecujące w leczeniu i (przynajmniej częściowej) profilaktyce chorób związanych z wiekiem.Istnieje kilka mechanizmów, które powodują lub sprzyjają starzeniu się, które ostatnio zostały włączone jako przyczyny wieloczynnikowego procesu zwanego starzeniem się. W związku z tym proponowane oznaki starzenia są mechanizmami, które działają przede wszystkim na poziomie molekularnym lub komórkowym, powodując starzenie się na poziomie organizmu poprzez skumulowane efekty każdego indywidualnego czynnika, a także raczej złożoną wzajemną zależność między dwoma lub więcej z nich [2 ].wzrost penisa cistanchePomimo rozpoznania złożoności i wieloczynnikowego charakteru procesu starzenia w obecnym rozumieniu, niniejszy manuskrypt skupi się na biologii telomerów, a dokładniej na współzależności między długością telomerów a odpowiedziami supresji guza w odniesieniu do funkcji dorosłych komórek macierzystych (ASC). Uzasadnia to fakt, że biologia telomerów należy do najlepiej poznanych i najlepiej zbadanych mechanizmów starzenia, o czym świadczy przyznanie w 2009 r. Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii odkrywcom telomerazy [3]. Ponadto brane są pod uwagę dwie inne cechy charakterystyczne starzenia, a także ich wzajemne oddziaływanie: akumulacja uszkodzeń DNA (tu omówiona w odniesieniu do odpowiedzi supresji guza) i wyczerpanie ASC; w ten sposób zajęto się przynajmniej częścią złożonej interakcji między różnymi przyczynowymi czynnikami starzenia.

Telomery, supresja guza i ASC w starzeniu się i raku: przegląd

Telomery to bogate w guaninę (5' TTAGGGG 3') powtórzenia DNA w tandemie zlokalizowane na końcach chromosomów eukariotycznych w połączeniu z kompleksem białkowym zwanym schroniną [4]. Integralność telomerów jest niezbędna, aby zapobiec rozpoznaniu końców chromosomów jako pęknięć dwuniciowego DNA i ich fuzji [5]. Ze względu na niezdolność maszynerii komórkowej do replikacji samych końców chromosomów liniowych (tj. problem replikacji końców) [6] oraz inne zjawiska, takie jak stres oksydacyjny [7], telomery ulegają skróceniu po każdym podziale komórki. W niektórych typach komórek – w tym embrionalnych komórkach macierzystych, germinalnych komórkach macierzystych i ASC – aktywność kompleksu rybonukleoproteinowego zwanego telomerazą przeciwdziała skracaniu telomerów poprzez wydłużanie tych struktur poprzez odwrotną transkrypcję de novo [8, 9]. Telomeraza składa się głównie z dwóch podjednostek: odwrotnej transkryptazy telomerazy (kodowanej przez TERT -EntrezGene ID:7015), której ekspresja jest głównym czynnikiem ograniczającym szybkość aktywności telomerazy (ponieważ drugi składnik występuje na różnych poziomach w kilku tkankach) . Ta podjednostka katalizuje reakcję w oparciu o matrycę RNA o nazwie składnik telomerazy RNA (kodowany przez TERC-EntrezGene ID:7012). Dysfunkcja telomerów (spowodowana postępującym skracaniem telomerów lub odsłanianiem telomerów) wyzwala odpowiedzi supresyjne guza (apoptozę i/lub starzenie), ograniczając w ten sposób żywotność komórek. W ASC poziomy telomerazy są wystarczające jedynie do opóźnienia skracania telomerów [10], co powoduje, że ASC ostatecznie osiągają z czasem stan krytycznej długości telomerów. Biorąc pod uwagę fundamentalną rolę ASC w utrzymaniu homeostazy organizmu poprzez promowanie samoodnowy tkanek, skracanie telomerów odgrywa główną rolę w starzeniu się organizmu i chorobach związanych z wiekiem poprzez ograniczanie żywotności ASC.Korzyści z salsy cistancheRzeczywiście, eleganckie badanie z użyciem myszy transgenicznych wykazało, że usunięcie starzejących się [tj. komórek p16(Ink4a)-dodatnich] może wydłużyć okres zdrowia nie tylko poprzez zapobieganie lub opóźnianie dysfunkcji tkanek, ale także poprzez łagodzenie już ustalonych dysfunkcji związanych z wiekiem [11].

Udowodniono, że w wielu stanach związanych z wiekiem dysfunkcja telomerów jest ważnym czynnikiem sprawczym. Rzeczywiście, zbiór zaburzeń związanych z telomerami, określanych ostatnio jako „zespoły telomerowe”, został zaproponowany jako ważny dla zrozumienia chorób związanych z wiekiem [12]. W związku z tym należy zauważyć, że biologia telomerów również odgrywa kluczową rolę w raku. Niestabilność genomowa spowodowana dysfunkcją telomerów silnie predysponuje do akumulacji mutacji, a w konsekwencji do nabywania cech onkogennych [13]. Co więcej, aktywność telomerazy jest głównym mechanizmem unieśmiertelniania guzów (obecna w około 85% -90% raków u ludzi)[14,15], a zatem jest wysoce rozpowszechnionym biomarkerem raka. W rzeczywistości zarówno dysfunkcja telomerów, jak i aktywność telomerazy są uważane za dwie cechy charakterystyczne nowotworu [16]. Dlatego ekspozycja ilustruje współzależność między biologią telomerów a supresją guza w upośledzeniach związanych z wiekiem (zwłaszcza w odniesieniu do niewydolności samoodnowy tkanek) i raku, ze zdolnością maszynerii tłumienia guza do wykrywania krytycznie skróconych telomerów odgrywających kluczową rolę w " równowaga” między tymi dwoma stanami związanymi z wiekiem w odniesieniu do dysfunkcji telomerów. Takie wzajemne oddziaływanie zostało omówione bardziej szczegółowo w innym miejscu w kontekście wrodzonej dyskeratozy (zespołu telomerów)[17].

Długość telomerów i supresja guza: potencjalne działanie przeciwstarzeniowe

Jeden z najwcześniejszych poglądów, że końce chromosomów są w jakiś sposób związane ze zdolnością komórek do dzielenia się in vitro, został sformalizowany w teorii starzenia się in vitro opublikowanej ponad 30 lat temu [18]. Wśród najwcześniejszych solidnych dowodów eksperymentalnych na rolę telomerów w starzeniu można przytoczyć badania in vitro ludzkich fibroblastów, które wykazały, że skracanie telomerów występuje podczas seryjnych pasaży [19] i że początkowa długość telomerów wskazuje na zdolność do replikacji in vitro [20]. ]. Należy zauważyć, że do tego czasu rola supresji nowotworu w indukowaniu starzenia się zależnego od skracania telomerów (co, jak wykazano, zależy od białek punktów kontrolnych uszkodzenia DNA, takich jak suchasp53 i RB kodowanych przez TP53 i RB1; EntrezGene ID: 7157 i 5925) były już rozpoznawane [21].cistanche tubulosa dawkowanie redditNastępnie wykazano, że wprowadzenie ekspresji TERT przywraca aktywność telomerazy i wydłuża żywotność (jednocześnie z dłuższymi telomerami, energicznym podziałem komórek i zmniejszoną starzeniem) normalnych komórek ludzkich in vitro [22-24].

Chociaż można by przytoczyć kilka badań o różnym charakterze, dwa przełomowe badania na myszach dostarczyły bezcennych dowodów istotnych dla tej dyskusji. Jeden z nich wykorzystał elegancką strategię inżynierii genetycznej, która umożliwiła indukowaną reaktywację TERT u myszy późnej generacji pozbawionych telomerazy (tj. zwierząt z niedoborem telomerów), aby wykazać, że telomeraza może odwrócić związane z wiekiem zwyrodnienie tkanek w kilku narządach (np. jądrach). , śledziona i jelita), w szczególności tkanka nerwowa (która jest uważana za tkankę o niskim obrocie)[25]. Drugie badanie łączyło konstytutywną ekspresję TERT w tkankach nabłonkowych (tj. pod kontrolą promotora KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) i zwiększoną ekspresję (pod ich normalną regulacją) genów supresji nowotworu [mianowicie, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029)-kodujący białka p16 i Arf- i TP53], co dało długowieczne myszy odporne na raka zwane SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Myszy te wykorzystano do oceny długowieczności telomerazy w środowisku opornym na raka (co jest ważne, biorąc pod uwagę ryzyko raka związane z konstytutywną aktywnością telomerazy). Zarówno u myszy ogółem, jak i myszy wolnych od raka, wyraźny wpływ telomerazy na wydłużenie mediany przeżycia zaobserwowano [26]. Co więcej, ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że zwiększona ekspresja genów supresji nowotworu u myszy okazała się już chronić przed starzeniem się [27], co jest zgodne z poglądem, że supresory nowotworu hamują proliferację ASC (co opóźnia ich wyczerpanie) i udowodniono, że zmniejszają lub zapobiegają akumulacji ASC z uszkodzeniem DNA [28].

Oprócz faktu, że badanie myszy SUPER-M stanowiło duży wkład w zrozumienie supresji telomerazy i guza w starzeniu i nowotworach, bardziej szczegółowa obserwacja wyników mediany przeżycia (przedstawiona w kolejnej publikacji [29]) ujawnia że telomeraza i supresja nowotworu są modyfikatorami działania wzajemnie zarówno u zwierząt całkowitych, jak i wolnych od raka (Tabela 1). Rzeczywiście, taką modyfikację efektu można było już wykryć, porównując średnie różnice przeżywalności TgTERT-Sp53 z myszami odpornymi na raka SUPER-M, przy czym ostatnia wykazywała znacznie większą różnicę (a następnie silniejszy efekt telomerazy) niż pierwsza .ile wziąć cistancheJednak na podstawie tabeli 1 można również zauważyć, że to samo występuje w przypadku supresji nowotworu (tj. ma znacznie większy wpływ na medianę przeżycia, gdy występuje jednocześnie z konstytutywną aktywnością telomerazy w nabłonku).

Co ważne, wartości w tabeli 1 wskazują również [chociaż mediana przeżycia u myszy SUPER-M (w porównaniu z myszami Sp53) była większa dla zwierząt wolnych od raka], że dodanie TgTERT na tle odpornym na raka ma podobne, jeśli nie nieco wyższe efekty na ogólną medianę przeżycia. Taka obserwacja pozwala spekulować, że w połączeniu z opornością na raka, wzrost aktywności telomerazy (przynajmniej) nie zwiększa ryzyka raka, a może nawet mieć niewielkie działanie przeciwnowotworowe. Z drugiej strony, obserwowane różnice w medianie przeżycia zwierząt całkowitych i wolnych od raka przy porównywaniu myszy SUPER-M i Sp53 mogą po prostu wskazywać, że taki wzrost długości życia implikuje, że rak jest ważną przyczyną śmierci nawet w tle telomerazy i regulacja w górę supresji guza. Takie uzasadnienie jest zgodne z wieloczynnikową naturą raka (z wieloma cechami charakterystycznymi innymi niż dysfunkcja telomerów i uszkodzenie DNA/akumulacja mutacji)[16] oraz pogląd, że onkogenna aktywacja telomerazy jest powszechnie uważana za stosunkowo późne zdarzenie w karcynogenezie, prawdopodobnie występujące konsekwencją niestabilności genomowej spowodowanej np. dysfunkcją telomerów [13].

Ten artykuł pochodzi z Aging and Disease • Tom 5, Numer 1, luty 2014