Witamina D i nerka: dwóch graczy, jedna konsola Ⅱ

6. Witamina D i przeszczep nerek

U biorców przeszczepu nerki przyczyny zmienionego metabolizmu witaminy D, określane zarówno jako niedobór 25(OH)D, jak i obniżony poziom 1,25(OH)2D, są nadal niejasne. Chociaż przywrócenie funkcji nerek powoduje powrót wielu zmian mocznicowych, metabolizm witaminy D zwykle pozostaje niezrównoważony i suboptymalny [48].

Jak zaobserwowano u pacjentów z CKD/ESRD, niedobór witaminy D stanowi czynnik wyzwalający CKD-MBD i wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi ze względu na upośledzenie jej działania plejotropowego, szczególnie tych obejmujących nerki i układ sercowo-naczyniowy [16,37, 43]. Niedobór witaminy D wiąże się z pogorszeniem czynności nerek i gorszymi długoterminowymi wynikami klinicznymi [49], co może wynikać z częstszego występowania epizodów odrzucenia i wystąpienia białkomoczu [50]. Filipow i in. wykazali, że niski poziom witaminy D skutkuje większym białkomoczem po przeszczepieniu nerki [51]. Możliwe mechanizmy antyproteinuryczne witaminy D obejmują hamowanie układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS), inaktywację czynnika jądrowego κB (NFKB1), supresję szlaku Wnt/katenina (WNT1/CTNNB1) i regulację w górę białek szczelinowo-przeponowych. Jednak jak dotąd nie ma mocnych dowodów na korzystny wpływ terapii witaminą D jako czynnika modyfikującego przebieg choroby w zakresie białkomoczu, zwłóknienia śródmiąższowego/zaniku kanalików (IF/TA) lub funkcji przeszczepu [48,52].

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DLAPACJENCI PO PRZESZCZEPIENIU nerki

W przypadku przeszczepów nerek konieczna jest trwająca całe życie terapia immunosupresyjna, aby zapobiec odrzuceniu alloprzeszczepu i może być jedną z przyczyn CKD-MBD: wiele badań wykazało, że inhibitory kalcyneuryny i steroidy mają negatywny wpływ na układ witaminy D i metabolizm kości [53] , natomiast syrolimus został opisany jako lek oszczędzający kości, nie powodujący skutków ubocznych dla układu kostnego [54].

Tabela 1 podsumowuje główne badania dotyczące wpływu suplementacji 25(OH)D u pacjentów z nerkami.

7. Immunomodulacyjne działanie witaminy D

Klasyczne funkcje witaminy D to regulacja gospodarki wapniowej w kościach i homeostaza mineralna [55]. Ponadto VDR ulega ekspresji w komórkach układu odpornościowego, takich jak makrofagi, komórki dendrytyczne, limfocyty B i T oraz neutrofile. Sugeruje to, że witamina D może odgrywać ważną rolę w regulacji układu odpornościowego [56,57]. Ostatnio niektóre badania wykazały, że 1,25(OH)2D reguluje zarówno odporność nabytą, jak i wrodzoną, ale w przeciwnych kierunkach. W rzeczywistości 1,25(OH)2D hamuje nabytą odpowiedź immunologiczną i wzmacnia wrodzoną odpowiedź immunologiczną [58]. Wcześniej niektóre badania wykazały zależną od witaminy D aktywność przeciwdrobnoustrojową [59]. W szczególności kalcytriol może zmniejszać ekspresję cząsteczek MHC klasy II, a także cząsteczek kostymulujących (CD80, CD86), co również skutkuje spadkiem wydzielania IL-12 [60]. Chena i in. badali wpływ podawania 25(OH)D na wrodzone komórki odpornościowe. Stwierdzili zwiększoną produkcję IL-1beta i IL-8 zarówno przez neutrofile, jak i makrofagi, podczas gdy zdolność fagocytarna tych komórek była stłumiona [61]. Co więcej, immunomodulujące działanie witaminy D i jej analogów zostało dobrze scharakteryzowane w komórkach dendrytycznych: komórki te są komórkami prezentującymi antygen, które stymulują limfocyty poprzez prezentację antygenu. Griffin i wsp. wykazali silne, zależne od witaminy D hamowanie dojrzewania, różnicowania i przeżycia komórek dendrytycznych [62]. Ponadto w przebiegu procesu zapalnego witamina D silnie hamuje migrację i dojrzewanie komórek dendrytycznych, powodując zmniejszenie prezentacji antygenów i aktywację limfocytów T. Co więcej, produkcja IL-2 spada, podczas gdy ekspresja IL-10 wzrasta, co prowadzi do tłumienia fenotypu pomocniczego T 1 (Th1). Dlatego też, utrzymując komórki dendrytyczne w niedojrzałym fenotypie, witamina D i jej analogi przyczyniają się do indukcji stanu tolerogennego [63,64]. Ponadto witamina D hamuje proliferację komórek B i produkcję immunoglobulin. Hamuje także różnicowanie limfocytów B do komórek plazmatycznych [65,66]. Naiwne komórki B wyrażają bardzo niski poziom VDR. Jednakże aktywacja komórek B indukuje ekspresję VDR. Co więcej, sygnalizacja witaminy D nasila apoptozę aktywowanych komórek B i hamuje tworzenie się komórek B pamięci oraz wydzielanie immunoglobulin IgG i IgM w aktywowanych komórkach B [67].

8. Plejotropowe działanie witaminy D

W ciągu ostatnich kilku lat ujawniono coraz więcej dowodów na wpływ witaminy D na zdrowie układu sercowo-naczyniowego, stan zapalny, raka i postęp PChN. Odkrycie VDR umożliwiło przeprowadzenie wielu badań nad powiązaniem niedoboru witaminy D z chorobami ostrymi i przewlekłymi. Ze względu na szerszą dystrybucję VDR, witamina D wiąże się z kilkoma efektami plejotropowymi: zachowaniem funkcji nerek, regulacją ciśnienia krwi, kontrolą glikemii, regulacją proliferacji komórek, regulacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) i właściwości immunomodulacyjne [68,69].

Witamina D odgrywa kluczową rolę w zdrowiu układu sercowo-naczyniowego, o czym świadczy ekspresja dedykowanego aparatu sygnalizacyjnego na prawie wszystkich poziomach układu sercowo-naczyniowego, tj. komórkach śródbłonka, kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich naczyń [70–73]. Badania eksperymentalne przeprowadzone na myszach z nokautem VDR wykazały dramatyczny wzrost dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego u chorych zwierząt, u których rozwinął się przerost komór, niewydolność serca, nadciśnienie i zwiększenie ekspresji RAAS. Dowody sugerują, że występowanie takich chorób współistniejących ulega złagodzeniu po suplementacji witaminą D [4].

Stwierdzono, że niedobór 25(OH)D wiąże się z przyspieszoną miażdżycą i dysfunkcją śródbłonka u pacjentów z schyłkową niewydolnością nerek, a w konsekwencji wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponadto postawiono hipotezę o zahamowaniu proliferacji kardiomiocytów w przypadku niedoboru witaminy D [74].

W kilku prospektywnych badaniach obserwacyjnych oceniano stężenie 25(OH)D i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, a klinicznymi punktami końcowymi były różne zawały mięśnia sercowego, połączone choroby sercowo-naczyniowe, udar i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych [75]. Do badania Framingham Offspring Study włączono 1739 uczestników, którzy na początku badania byli wolni od CVD. W średnim czasie obserwacji wynoszącym 5 lat niższe stężenie 25(OH)D wiązało się z 1,62-krotnie większym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych [72]. Podobnie badanie Health Professionals Follow-up Study wykazało, że częstość występowania ostrego zawału mięśnia sercowego była 2,42 razy większa u mężczyzn ze stężeniem 25(OH)D < 15 ng/ml w porównaniu z mężczyznami z poziomem powyżej 30 ng/ml [76]. Z drugiej strony badanie NHANES III, które obejmowało dane od ponad 13 300 uczestników obserwowanych przez 8,7 roku, wykazało jedynie tendencję w kierunku zwiększonego ryzyka w najniższym (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/ml) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/ml) [81]. Wreszcie, jeśli dane obserwacyjne dostarczyły dowodów na związek między niskim poziomem 25(OH)D i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, dowody są nadal ograniczone na poparcie poglądu, że wyższe poziomy 25(OH)D są powiązane z podobnym zmniejszeniem ryzyka.

Jeśli chodzi o kontrolę stanu zapalnego, coraz więcej danych wskazuje, że witamina D wywiera działanie przeciwzapalne na wiele sposobów, mianowicie poprzez hamowanie szlaku prostaglandyn, cytokin prozapalnych i NFKB. Ponadto zapewnia ochronę antyoksydacyjną przed ROS, unikając w ten sposób utrwalania odpowiedzi prozapalnych i uszkodzeń DNA [82].

Kolejną funkcją przypisaną witaminie D jest zdolność do promowania różnicowania monocytów w makrofagi, limfocyty i komórki dendrytyczne, które stanowią pierwszą linię obrony wrodzonego układu odpornościowego i kontroli infekcji [83].

W kilku badaniach podkreślono również związek pomiędzy wystarczającym poziomem witaminy D a zapobieganiem nowotworom w przypadku kilku nowotworów, a mianowicie raka prostaty, piersi i jelita grubego. Tę ochronną rolę można wytłumaczyć zależną od witaminy D regulacją w górę inhibitorów kinaz zależnych od cyklin p21 i p27 oraz hamowaniem szlaku wzrostu TGF-/EGFR [84].

Co więcej, wiele badań skupiających się na nefropatiach wykazało, że aktywna witamina D chroni nerki poprzez jej działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne. Wykazano, że kalcytriol ma działanie hamujące na miofibroblasty śródmiąższowe nerek, spowalniając w ten sposób postęp do zwłóknienia śródmiąższowego nerek. Badania eksperymentalne na myszach z nokautem, pozbawionych aktywnych receptorów witaminy D, wykazały podwyższony poziom reniny i angiotensyny II we krwi myszy, co spowodowało znaczny wzrost ciśnienia krwi i w konsekwencji przerost serca [85–88]. Rycina 3 przedstawia schematycznie główne plejotropowe działanie ogólnoustrojowe witaminy D.

Rycina 3. Plejotropowe działanie witaminy D. CkD, przewlekła choroba nerek; EGFR, receptor naskórkowego czynnika wzrostu; ESRD, schyłkowa niewydolność nerek; F/TA, zwłóknienie śródmiąższowe/zanik kanalików;: IL-6, interleukina 6: RAAS, układ renina-angiotensyna-aldosteron; TGF-a, transformujący czynnik wzrostu alfa.

9. Wnioski

Ostatnio intensywnie bada się funkcję witaminy D. Odkrycie VDR może doprowadzić do lepszego zrozumienia związku chorób ostrych i przewlekłych z niedoborem witaminy D. Wyniki badań nad witaminą D są różne w przypadku populacji ogólnej i pacjentów z chorobami nerek. Rozbieżności mogą wynikać z różnic w wyjściowym stężeniu 25(OH) w surowicy, dawkach witaminy D i okresach leczenia, przestrzeganiu suplementacji oraz polimorfizmach genetycznych VDR.89 Dlatego zastosowanie witaminy D w leczeniu i zapobieganiu chorobom jest dalekie od Osiągnięcie tego celu wymaga dalszych badań. Jeśli chodzi o wartości referencyjne witaminy D, jak dotąd nadal nie ma jednoznacznego konsensusu co do wartości referencyjnych statusu witaminy D. Uważa się, że optymalne stężenie 25(OH)D w surowicy prowadzi do do podwyższenia PTlI (90).Pogląd taki wydaje się przestarzały i wynika z częściowej wiedzy na temat biologicznego działania witaminy D. Ponadto należy wziąć pod uwagę biodostępność witaminy D w żywności, istnieje jednak brak danych kinetycznych pozwalających przewidzieć stabilność witaminy D w warunkach przetwarzania przemysłowego (91).

Wkład autora: Konceptualizacja, FZ. i klimatyzacja; metodologia, FZ i MC; oprogramowanie, MC; walidacja, CD, MC i GL.M: analiza formalna, FZ; dochodzenie, AC i MN; zasobyM.DN; weryfikacja danych, FT; napisanie oryginalnego projektu przygotowania, AC i FZ; pisanie recenzji i redakcja, AC, FZ. i MC; wizualizacja, AS i AL.CC; nadzór, CD i GC Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to nie otrzymało finansowania zewnętrznego.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Heaney, RP Witamina D w zdrowiu i chorobie. Clin. J. Am. Towarzystwo Nefrol. 2008, 3, 1535–1541. [Odniesienie]

2. Holick, MF Status witaminy D: pomiar, interpretacja i zastosowanie kliniczne. Anna. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF Wysoka częstość występowania niedoborów witaminy D i konsekwencje dla zdrowia. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderera, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. Witamina D i zdrowie człowieka: wnioski z myszy zerowych z receptorem witaminy D. Endokr. Obj. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]

5. Jones, G.; Prosser, Niemcy; Kaufmann, M. Metabolizm witaminy DJ Lipid Res za pośrednictwem cytochromu P450-. 2014, 55, 13–31. [Odniesienie]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF Receptor jądrowy 4A2 i C/EBP regulują regulację transkrypcji za pośrednictwem hormonu przytarczyc hydroksylazy 25-hydroksywitaminy D3-1 -. Łuk. Biochemia. Biofizyka. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MÓJ; Yamashita, T.; Tenenhouse, Ohio; Portale, AA Fosfor w diecie i surowicy reguluje ekspresję czynnika wzrostu fibroblastów 23 i metabolizm 1,25-dihydroksywitaminy D u myszy. Endokrynologia 2005, 146, 5358–5364. [Odniesienie]

8. Kumar, R.; Tebbena, PJ; Thompson, JR Witamina D i nerki. Łuk. Biochemia. Biofizyka. 2012, 523, 77–86. [Odniesienie]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Utrata masy kostnej w chorobie kamicy wapniowej: Skoncentruj się na hiperkalciurii i czynnikach metabolicznych. J. Nephrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]

10. Friedman, Pensylwania; Gesek, FA Komórkowy transport wapnia w nabłonku nerek: pomiar, mechanizmy i regulacja. Fizjol. Obj. 1995, 75, 429–471. [Odniesienie]