Witamina D i nerka: dwóch graczy, jedna konsola
Oct 27, 2023
1. Wstęp
Określenie „witamina D” odnosi się do grupy rozpuszczalnych w tłuszczach, związków steroidowych kluczowych dla wchłaniania jelitowego oraz regulacji metabolizmu wapnia i fosforanów [1]. Najważniejszymi izoformami w fizjologii człowieka są ergokalcyferol (witamina D2) i cholekalcyferol (witamina D3), znane również jako kamień nazębny; podczas gdy pierwszy jest syntetyzowany wyłącznie w roślinach i grzybach (spożycie), drugi jest zarówno egzogenny, jak i wytwarzany endogennie w wyniku fotolizy 7-dehydrocholesterolu przez promieniowanie UVB w skórze [2]. Kalcyole ulegają dwuetapowej hydroksylacji, aby przekształcić się w biologicznie aktywną formę kalcytriol. Po pierwsze, 25-hydroksylaza witaminy D w wątrobie pośredniczy w przemianie D2/D3 w 25(OH)D (kalcydiol), wymierną postać najczęściej stosowaną do oznaczania poziomu witaminy D w surowicy i definiuje się ją jako postać natywną . Następnym krokiem jest hydroksylacja na węglu 1 wproksymalna nerkakanaliku tworząc kalcytriol, określany również jako 1,25-dihydroksywitamina D [1,25(OH)2D]. Stężenie 1,25(OH)2D w surowicy dostarcza niewiele informacji na temat poziomu witaminy D i zwykle jest w normie lub nawet podwyższone, gdy nadczynność przytarczyc jest powiązana z nadczynnością przytarczyc.niedobór witaminy D [3].
KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DLANIEDOBÓR WITAMINY D
1,25(OH)2D dociera do narządów docelowych poprzez białko wiążące witaminę D (VDBP) w krążeniu ogólnoustrojowym, a następnie wiąże się z lokalnym receptorem witaminy D (VDR). Wiadomo, że VDR należy do szerokiej grupy jądrowych czynników transkrypcyjnych aktywowanych ligandami i może pochwalić się niemal wszechobecną i zależną od tkanki ekspresją w komórkach jądrzastych [4]. Oprócz wyzwalania wchłaniania, wydalania i mobilizacji zarówno wapnia, jak i fosforu, witamina D pełni także kilka funkcji nieosteogennych i niekalcemicznych, odgrywając w ten sposób kluczową rolę w zdrowiu pozaszkieletowym [3].
Aby uniknąć zatrucia, kalcydiol i kalcytriol są ściśle regulowane przez 25(OH)D 24- hydroksylazę (CYP24A1), która jest głównym enzymem inaktywującym witaminę D w przypadku obu związków [5]. Ponadto hormon przytarczyc (PTH) i czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) również regulują metabolizm witaminy D. PTH jest wytwarzany przez przytarczyce wtórnie do niskiego poziomu wapnia w surowicy; stymuluje obrót kostny i zwiększa poziom 1,25(OH)2D w wyniku indukcji ekspresji w nerkach zaangażowanego cytochromu tochromu (CYP27B1). Zamiast tego FGF23 jest wytwarzany przez osteoblasty i osteoklasty w odpowiedzi na wysoki poziom fosforanów i kalcytriolu w surowicy i zmniejsza produkcję kalcytriolu poprzez hamowanie CYP27B1 w nerkach [6,7]. Na rycinie 1 główne działanie ogólnoustrojowe 1,25(OH)2D ar
Witamina D w homeostazie kości
Witamina D ma bezpośrednią i pośrednią kontrolę nad tworzeniem macierzy kostnej, ponieważ jej główną funkcją fizjologiczną jest modulacja wchłaniania lub wchłaniania zwrotnego wapnia i fosforu na różnych poziomach. W tym przypadku duże znaczenie mają nerki: po przefiltrowaniu wapnia i fosforu nieorganicznego do puryn, 1,25(OH)2D wraz z PTH reguluje ich wchłanianie zwrotne przez różne kanały i transportery w dystalnych odcinkach kanalików [8]. W warunkach prawidłowej czynności nerek około 98% przefiltrowanego wapnia stanowiwchłaniany ponownie w nerkach; w kanalikach bliższych, gdzie diuretyki tiazydowe, 1,25(OH)2D i PTH nie mają wpływu, zależne od Na mechanizmy parakomórkowe pośredniczą w wychwycie 50–60% całkowitego ładunku wapnia. Pętla zstępująca i cienka, wstępująca odnoga pętli Henlego odgrywają jedynie niewielką rolę w homeostazie wapnia. Z drugiej strony znaczny procent ponownego wychwytu przefiltrowanego minerału występuje w grubej kończynie wstępującej (20%), kanaliku dystalnym (10–15%),
zależne i pośredniczone przez nabłonkowe kanały wapniowe, kalbindynę i błonę komórkową Ca2+ ATPazę (ATP2B1) [9–11]. Kolejną ważną funkcją witaminy D jest zwiększenie wchłaniania zwrotnego wapnia i fosforu w jelitach. Świadczy o tym rzeczywiście duży wpływ witaminy D na ilość wchłanianego wapnia w jelitach: przy niedoborze 25(OH)D tylko 10–20% wapnia z diety dostaje się ostatecznie do krwioobiegu, podczas gdy odpowiedni poziom prohormonu poprawia wchłanianie do 30–40% [12,13]. Wiele bezpośrednich skutków działania witaminy D na tkankę szkieletową nie jest w pełni poznanych. Istnieje jednak wiele dowodów sugerujących, że witamina D bierze udział w odkładaniu się tkanki kostnej.
Inną ważną funkcją witaminy D jest zwiększenie wchłaniania zwrotnego wapnia i fosforu w jelitach. Rzeczywiście widać to po ogromnym wpływie witaminy D na ilość wchłanianego wapnia w jelitach: przy niedoborze 25(OH)D tylko 10-20% wapnia z diety ostatecznie trafia do krwioobiegu, podczas gdy odpowiedni poziom prohormonu poprawia się absorpcja do 30-40%(12,13). Wiele bezpośrednich skutków działania witaminy D na tkankę szkieletową nie jest w pełni poznanych. Jednakże istnieje duża ilość dowodów sugerujących, że udział witaminy D w odkładaniu i przebudowie tkanki kostnej przejawia się nie tylko poprzez regulację poziomu Ca/P w surowicy przy ścisłej koordynacji z PTH, ale także poprzez bezpośredni wpływ na komórki kostne wyrażający VDR, osteoblasty i osteoklasty (14). Mimo że wiele lat temu opisano 1a-hydroksylację (OH)D do 125(OH)D w komórkach kostnych, odkrycie jej autokrynnego/parakrynnego działania na dojrzewanie i proliferację osteoblastów i osteoklastów nastąpiło stosunkowo niedawno [15]. Udowodniono, że 1,25(OH)2D sprzyja ekspresji RANKL, osteokalcyny i osteopontyny, związanych z dojrzewaniem i mineralizacją osteoblastów. Co więcej, 1,25(OH)2D kontroluje również nadaktywną aktywność resorpcyjną osteoklastów i zwiększa ekspresję FGF23 i sklerostyny poprzez VDR [16].
3. Witamina D w przewlekłej chorobie nerek i schyłkowej chorobie nerek
Pacjenci zprzewlekłą chorobę nerekCzęściej występuje choroba nerek (CKD) i schyłkowa niewydolność nerek (ESRD).poważny niedobór witaminy Di niewystarczalność w porównaniu dozdrowa populacja. Różne definicjeniedobór witaminy Di niedociągnięcia zostały przedstawione w ciągu ostatnich kilku lat, co doprowadziło do niejednorodnych wytycznych, zakresów i wartości granicznych. Jednakże większość klinicystów odwołuje się do zaleceń Endocrine Society, gdzie stężenie 25(OH)D < 20 ng/ml definiuje się jako niedobór, stężenie pomiędzy 21 a 29 ng/ml jako niedobór, a stężenie w surowicy > 30 ng/ml jako prawidłowe/ wystarczalność [16]. Biorąc pod uwagę poważne ograniczenia dietetyczne u osób z zaburzeniami czynności nerek oraz obecność chorób współistniejących, które mogą mieć wpływ na hospitalizację i mobilność (prowadząc do mniejszej ekspozycji na słońce), pacjenci z PChN często wymagają suplementacji witaminy D, głównie cholekalcyferolu i suplementów na bazie kalcyfediolu [17]. Co więcej, 1 -hydroksylacja 25(OH)D jest upośledzona z powodu uszkodzenia tkanki nerkowej. Powstała hipokalcemia i hiperfosfatemia, wtórne do niewydolności nerek, prowadzą do wtórnej nadczynności przytarczyc i zwiększonego stężenia w surowicy hiperfosfaturycznego, pochodzącego od osteocytów czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) [18]. PTH i FGF23 mają przeciwny wpływ na regulację 1 -hydroksylazy: podczas gdy PTH wzmaga jej ekspresję, aby odwrócić tendencję utraty wapnia, FGF23, który jest wywoływany przez retencję fosforanów, hamuje ekspresję 1 -hydroksylazy w nerkach [7]. Długotrwały niedobór 25(OH)D i 1,25(OH)2D oraz wtórna nadczynność przytarczyc powodują szerokie spektrum uszkodzeń kości, powszechnie spotykanych w populacji osób z przewlekłą chorobą nerek/ESRD, znanych jako przewlekła choroba nerek – zaburzenia mineralne i kostne (CKD- MBD) [19].
4. Witamina D i CKD-MBD
Przedłużający się niedobór 25(OH)D i 1,25(OH)2D powoduje spadek gęstości mineralnej kości i postępującą utratę masy kostnej, obarczając pacjenta szeroką gamą schorzeń kostnych, większym ryzykiem złamań patologicznych, znaczną zachorowalnością i śmiertelnością i ostatecznie zwiększone koszty opieki zdrowotnej [20,21].
W praktyce klinicznej do określenia chorób kości związanych z PChN stosuje się wiele oznaczeń, które można podsumować trzema podstawowymi jednostkami patologicznymi: osteoporozą, CKD-MBD i osteodystrofią nerkową [22].
Osteoporozę definiuje się jako ogólnoustrojową chorobę szkieletu, w której wytrzymałość i odporność kości są zmniejszone, w związku z czym u pacjentów dotkniętych tą chorobą występuje zwiększone ryzyko złamań ze względu na zmniejszenie gęstości masy kostnej (BMD, ilość minerałów na centymetr kwadratowy wyrażona w g/ cm2) i jakość kości (BQ, kompleksowe badanie mikroarchitektury, mineralizacji, obrotu i akumulacji mikropęknięć) [23–28]. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) „osteoporozę definiuje się jako BMD leżącą o 2,5 odchylenia standardowego lub więcej poniżej średniej wartości dla młodych zdrowych kobiet (wskaźnik T < −2,5 SD)”. Drugi, wyższy próg, mieszczący się w przedziale od -1 do -2,5 SD, opisuje „niską masę kostną” lub osteopenię [23].
CKD-MBD to ogólnoustrojowe zaburzenie metabolizmu minerałów, zapoczątkowane retencją fosforu i podwyższonym poziomem FGF23 i PTH, powodujące szkodliwe odbicie w integralności szkieletu. Choroba charakteryzuje się zmianami głównych biomarkerów CKD-MBD (wapnia, fosforu, witaminy D i PTH) związanymi z nieprawidłowościami w zakresie obrotu, mineralizacji i objętości kości (TMV); zwapnienia pozaszkieletowe; i miażdżyca [29]. Na rycinie 2 schematycznie przedstawiono patogenezę CKD-MBD.
Rycina 2. Patogeneza CKD-MBD i jej główne skutki ogólnoustrojowe. FGF23, czynnik wzrostu fibroblastów 23; P, fosfor; PTH, hormon przytarczyc; Ca, wapń
Wreszcie określenie „osteodystrofia nerkowa” opisuje różne obrazy morfologiczne chorób kości, które można zdiagnozować w PChN na podstawie biopsji kości [30], zgodnie z klasyfikacją TMV. W tym przypadku dominuje kość korowa [22]. Osteitis fibrosa cystica jest główną chorobą wśród tych schorzeń szkieletu i charakteryzuje się wysokim obrotem kostnym, który powoduje wytwarzanie kości włóknistej zamiast opornej kości blaszkowej, co wynika z wysokiego stężenia PTH w surowicy [22]. Odwrotnie, w adynamicznej chorobie kości powszechny jest niski obrót kostny, spowodowany zmniejszoną aktywnością osteoblastów i osteoklastów. W konsekwencji zdolność kości do uwalniania lub magazynowania wapnia jest upośledzona, co powoduje szerokie wahania poziomu wapnia [24,25
Fizjologiczne stężenie 25(OH)D ma działanie hamujące na transkrypcję PTH [28]. We wtórnej nadczynności przytarczyc 25(OH)D działa synergicznie z 1,25(OH)2D na produkcję PTH [28].
Niedobór witaminy D (zarówno 25(OH)D, jak i 1,25(OH)2D) jest bardzo powszechny w populacji chorych na PChN. Wcześniejsza analiza przekrojowa 825 pacjentów z HD wykazała, że 78% kohorty miało niedobór witaminy D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Niektóre badania wykazały związek między wolnym 25(OH)D a spadkiem PTH w surowicy [31]. Niemniej jednak niektórzy nie doszli do takich wniosków [32]. W rzeczywistości nadal nie jest pewne, czy poziomy 25(OH)D mogą odpowiadać całkowitemu, biologicznie aktywnej witaminie D. W rzeczywistości suplementy zarówno cholekalcyferolu, jak i kalcyfediolu skutecznie zwiększają całkowity i wolny poziom 25(OH)D i są wiąże się ze spadkiem poziomu PTH w surowicy [33]. U pacjentów z PChN suplementacja cholekalcyferolem wykazała istotny wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy i spadek poziomu PTH w porównaniu z placebo [34]. Niedawno Westerberg doniósł, że duże dawki cholekalcyferolu (8000 j.m./dobę) u pacjentów w 3.–4. stadium PChN zapobiegają rozwojowi wtórnej nadczynności przytarczyc, nie zwiększając ryzyka hiperkalcemii i hiperfosfatemii [35].
Wytyczne KDIGO CKD-MBD z 2017 r. sugerują, że niedobór witaminy D należy uzupełniać w przypadku, gdy CKD w stadiach 3–5a i u pacjentów niedializowanych ma postępujący lub utrzymujący się wysoki poziom PTH [19]. Podawanie witaminy D można uznać za terapię uzupełniającą w profilaktyce wtórnej nadczynności przytarczyc ze względu na częste występowanie niedoborów witaminy D w populacji ogólnej i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Co więcej, witamina D ma wiele efektów plejotropowych i ogólnoustrojowych, jak opisano powyżej. Chociaż więcej dowodów potwierdza korzyści płynące z rozpoczęcia suplementacji witaminą D w celu ograniczenia rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc, skuteczność podawania witaminy D w tym celu nadal wymaga udowodnienia większej liczby randomizowanych, kontrolowanych badań.
5. Efekt terapii witaminą D
Ze względu na długą żywotność kompleksu 25(OH)D i białka wiążącego witaminę D (15 dni), codzienne, cotygodniowe lub miesięczne schematy podawania mogą być skuteczne w przywracaniu poziomu 25(OH)D [18,36,37] .
Obecnie nie ma aktualnych dowodów na to, że w przypadku przewlekłej choroby nerek preferowana jest jedna postać witaminy D w porównaniu z inną, ani nie znaleziono dowodów analizujących korzyści wynikające z łączenia składników odżywczych (ergokalcyferolu, cholekalcyferolu i kalcyfediolu) i aktywowanej witaminy D (VDRA, kalcytriol i parykalcytol) [14]. Najnowsze doniesienia wskazują, że u pacjentów z PChN odżywcze formy witaminy D mają słabą skuteczność obniżania PTH, a suplementacja witaminą D jest gorsza w leczeniu nadczynności przytarczyc niż VDRA, szczególnie u pacjentów dializowanych [14,27]. Jednakże suplementacja cholekalcyferolu u pacjentów dializowanych powoduje wzrost zarówno stężenia 25(OH)D, jak i 1,25(OH)2D, co sugeruje, że aktywność pozanerkowa może być u tych pacjentów istotna [14]. Efekty te zależą od dawki witaminy D, rodzaju związków witaminy D, czasu trwania badania i badanej populacji
Kandula i in. podają, że witamina D w żywieniu prowadzi do zwiększenia stężenia 25(OH)D bez wpływu na stężenie wapnia i fosforu, natomiast powoduje obniżenie poziomu PTH w surowicy (spadek o 41%), głównie u pacjentów dializowanych [38–40]. Jean i in. opisali pozytywny wpływ systematycznej suplementacji 25(OH)D w okresie przeddializowym na profilaktykę wtórnej nadczynności przytarczyc (SHPT) [41].
Jeśli chodzi o metabolizm minerałów, witamina D wykazuje wielorakie skutki, które obejmują postęp niewydolności nerek i choroby układu krążenia. Wydaje się, że podawanie cholekalcyferolu w dużych dawkach poprawia parametry sercowo-naczyniowe i śródbłonkowe u dzieci z przewlekłą chorobą nerek, mierzone na podstawie rozszerzenia zależnego od przepływu, sztywności tętnic oraz osoczowej dawki homocysteiny i von Willebranda [42]. Niemniej jednak Karakas i in. potwierdzili, że podawanie cholekalcyferolu poprawiło odsetek rozstrzeni zależnej od przepływu u pacjentów przewlekle dializowanych [43].
U pacjentów z przewlekłą chorobą cukrzycową stosujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę opisano zmniejszenie białkomoczu poprzez dodanie natywnej witaminy D [44]. RCT przeprowadzone przez Meirelessa i in. odkryli, że cholekalcyferol promuje zwiększenie ekspresji CYP27B1 i VDR w monocytach oraz zmniejsza poziomy IL-6 i białka C-reaktywnego w surowicy [45]. W niedawnej metaanalizie Mann i in. nie udało się wykazać istotnego wpływu suplementacji witaminą D na śmiertelność [46].
W 2014 r. analiza Cochrane wykazała pewne dowody na to, że witamina D może zmniejszać śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i śmiertelność z powodu nowotworów u osób w podeszłym wieku. Suplementacja witaminy D nie miała statystycznie istotnego wpływu na zwiększone wydalanie wapnia z moczem, niewydolność nerek, nowotwory oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe, żołądkowo-jelitowe, psychiczne i skórne [47].
Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kup więcej szczegółów specyfikacji:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
