Witamina D, starzenie się komórek i przewlekłe choroby nerek: czego brakuje w równaniu? Ⅱ

3. CKD i starzenie się komórek

Ostatnie badania przedkliniczne wykazały ważną rolę komórkowych i molekularnych mechanizmów związanych ze starzeniem się w naturalnym procesie starzenia,AKoraz w przejściu z AKI do CKD [2,38–41]. U myszy C57BL/6 naturalne starzenie charakteryzowało się zmniejszoną ekspresją i aktywacją genu KlothoDDRw nerkach już po 12 miesiącach. Co więcej, w nerkach 18-miesięcznych myszy zaobserwowano przedłużoną DDR i trwałe zatrzymanie cyklu komórkowego związane z naciekiem komórek zapalnych i dalszą obniżoną regulacją Klotho. Odkrycia te wskazują na wczesne zmiany w nerkach związane ze starzeniem się, poprzedzające dysfunkcję nerek, które zaobserwowano u 18-miesięcznych myszy [39]. Zaproponowano, że regulacja równowagi redoks jest kluczowym mechanizmem zaangażowanym we wczesną aktywację starzenia się komórek w uszkodzeniu nerek. Wytwarzanie ROS i naciek komórek zapalnych nerek są wywoływane ostrym uszkodzeniem kanalików wywołanym lekiem nefrotoksycznym lub uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (IRI). Ponieważ części uszkodzonych komórek nabłonka kanalików nie podlegają skutecznej naprawie DNA ani apoptozie, starzeją się w przedwczesnym wieku (3 miesiące), podobnie jak w przypadku naturalnie starzejących się myszy [40,41]. Jednakże, gdy starsze myszy poddaje się AKI, wszystkie te procesy i mechanizmy ulegają wzmocnieniu [41]. Co więcej, u naturalnie starzejących się myszy wczesna aktywacja starzenia obserwowana po 12 miesiącach była związana z brakiem równowagi redoks, deregulacją czynnika jądrowego (pochodzącego z erytroidów 2) podobnego do 2 (Nrf2), zwiększoną peroksydacją lipidów i zapaleniem nerek [39]. Nrf2 jest głównym regulatorem indukowalnych odpowiedzi antyoksydacyjnych, które mogą łagodzić uszkodzenia komórkowe spowodowane stresem oksydacyjnym [42]. Badania przedkliniczne w różnych modelach AKI opisały aktywację wczesnego starzenia się komórek, w tym zwiększenie ekspresji p21. Co więcej, leczenie inhibitorem p53 w IRI wykazało znaczenie zatrzymania cyklu komórkowego G1 w przejściu AKI do CKD i progresji zwłóknienia [38–41]. Nadal potrzebne są przyszłe badania, aby odkryć komórkowe i molekularne mechanizmy zaangażowane w uszkodzenie i naprawę nerek, w tym w niepowodzenie procesu naprawy.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY OTRZYMAĆ WYSOKIEJ JAKOŚCI 25% CISTANCHE ECHINAKOZYDU DLAZACHOWANIE FUNKCJI NEREK 

Co ciekawe, kontrolowana eliminacja starzejących się komórek („senoterapia”) wydłuża długość życia w zdrowiu i jest z tym powiązanazachowana funkcja nerek[43]. Inny potencjalny mechanizm powiązany z uszkodzeniem nerek może wynikać z wtórnego starzenia się spowodowanego indukcją SASP przez uszkodzone komórki kanalików. Niedawne badania ukierunkowane na składniki SASP wykazały działanie ochronne na nerki. W tym sensie badania IRI na myszach z delecją CCN2-wykazały, że CCN2 jest częścią sekretomu SASP, która może również sama powodować starzenie się. W hodowanych mysich komórkach nabłonka kanalików stymulacja CCN2 indukowała starzejący się fenotyp komórkowy [38]. Ponadto w przeszczepach ludzkich nerek wykazano zwiększoną ilość białek związanych z CCA związaną ze zwiększeniem poziomu białka CCN2, co potwierdza kliniczne znaczenie badań na myszach [38]. Jednakże konieczne są dodatkowe badania przedkliniczne, aby ocenić, w jakim stopniu ukierunkowanie na starzenie się w PChN lub przeszczepach nerki zmniejsza zwłóknienie i poprawia czynność nerek i przeżycie przeszczepu.

4. Witamina D, starzenie się i PChN

Defekty szlaku witaminy D mogą powodowaćzakłócać pracę nerekaktywować ten hormon [44]. Co więcej, niski poziom witaminy D zaobserwowano w stanach takich jak przedwczesne starzenie się i przewlekła choroba nerek, co może mieć wpływ na postęp choroby i wyniki leczenia pacjentów. Pomimo tych dowodów wiele pytań w tej dziedzinie bez odpowiedzi nadal wymaga dalszych badań, aby w pełni zrozumieć wpływ niedoboru witaminy D i defektów w szlaku witaminy D na zdrowie człowieka. Tutaj pokrótce dokonujemy przeglądu głównych mechanizmów działania witaminy D i jego związku ze starzeniem się, regulacją układu odpornościowego i uszkodzeniem nerek.

4.1. Synteza witaminy D i mechanizmy działania

Główna krążąca postać witaminy D, 25-dihydroksywitamina D3 (25(OH)VD3), jest syntetyzowana w wątrobie z witaminy D3 (VD3), co jest wynikiem konwersji 7-dehydrocholesterolu w skórze. VD3 można również pozyskać z diety. Enzym 25-dihydroksywitamina D3–1 -hydroksylaza katalizuje jej przemianę do 1,25(OH)2VD3, zwanego także kalcytriolem lub 1,25D, najaktywniejszego natywnego metabolitu witaminy D i silnego hormonu steroidowego [45 ] Enzym ten ulega ekspresji w dużych ilościach w mitochondriachkomórki kanalików proksymalnych nerek, ale można go również znaleźć w różnych tkankach, w tym w układzie odpornościowym. Dlatego wiele typów komórek może lokalnie wytwarzać 1,25D i może wykazywać funkcje autokrynne lub parakrynne, co wyjaśnia jego właściwości plejotropowe [46]. Z drugiej strony 1,25D jest inaktywowany głównie wnerki i jelitaprzez enzym 24-hydroksylazę witaminy D [47]. Niedobór witaminy D jest związany z niewystarczającą ekspozycją na słońce i często występuje zimą oraz u osób starszych, a także powoduje szereg chorób [14–20]. Co ciekawe, suplementację witaminą D należy rozważyć zawsze, gdy występuje niedobór lub niedobór witaminy D, tj. gdy poziom 25-OH-witaminy D w surowicy jest niższy niż 30 ng/ml [48].

Witamina D pełni swoje funkcje poprzez receptor witaminy D (VDR) [44]. VDR należy do nadrodziny receptorów jądrowych i po związaniu 1,25D zachowuje się jak czynnik transkrypcyjny specyficznych genów zaliczanych do pierwotnych i wtórnych genów docelowych [49,50]. Pierwotne geny docelowe składają się głównie z czynników transkrypcyjnych bezpośrednio regulowanych przez VDR aktywowany 1,25(OH)2VD3-. Kontrolują ekspresję drugorzędowych genów docelowych, które są w przeważającej mierze obniżone: w ten sposób modulowane są niektóre przeciwzapalne działania witaminy D [51]. Zatem wiązanie 1,25D z VDR reguluje transkrypcję genów kontrolujących homeostazę minerałów i zdrowie szkieletu, ale także genów regulujących układ odpornościowy, nerkowy ifunkcje układu krążenia[43]. VDR ulega ekspresji w wielu typach komórek, dlatego wszechobecna ekspresja VDR może wyjaśniać szeroki zakres działania witaminy D, poza jej klasycznym działaniem na metabolizm wapnia [52], w tym wytwarzanie krwiotwórczych komórek macierzystych, regulację układu odpornościowego, cykl komórkowy i różne procesy metaboliczne funkcje [53–55].

Witamina D może również aktywować inne receptory błonowe, takie jak białko wiążące steroidy 1,25D(3)-MARRS, zwane także ERp57/GRp58 [56,57]. Receptor ten pośredniczy w działaniach niegenomowych związanych z szybką sygnalizacją inicjowaną przez błonę [57]. W komórkach jelitowych 1,25D3-MARRS pośredniczy w wchłanianiu wapnia [58,59] i fosforanów [60] poprzez szybką stymulację ich transportu. Rolę 1,25D3-MARRS badano najszerzej w przypadku raka [61–63], który jest powiązany z zewnątrzkomórkową i wewnątrzkomórkową aktywnością redoks oraz sekwestracją STAT3 [64]. W przypadku nerek dane są skąpe. Zwiększone poziomy ERp57 w moczu obserwowano we wczesnych stadiach pacjentów z PChN i korelowano z nasileniem zwłóknienia nerek [65], co zaobserwowano w eksperymentalnym zwłóknieniu nerek [65]. Jednakże badania in vitro przeprowadzone na hodowanych komórkach nabłonka kanalików wykazały, że w działaniu przeciwzapalnym agonisty VDR, parykalcytolu, w tym aktywacji NF-κB2, nie pośredniczy MARRS/ERp57 [66]. Odkrycia te sugerują, że potrzebne są dalsze badania w celu określenia roli 1,25D3-MARRS w działaniu witaminy D w nerkach.

4.2. Witamina D jako czynnik przeciwstarzeniowy

Niektóre nieklasyczne działania witaminy D mogą przeciwdziałać oznakom starzenia [6,7] (ryc. 1). Doświadczenia in vitro wykazały, że 1,25D zmniejsza szkodliwy wpływ progeryny na stabilność genomu. Progeryna jest zmutowaną formą genu LMNA ulegającą ekspresji w zespole progerii, która hamuje RAD51, prowadząc do aktywacji kaskady cGAS/STING/IFN i niestabilności DNA. Witamina D zapobiega utracie RAD51, ograniczając w ten sposób niekorzystne skutki progeryny [67]. Co więcej, krótsza oczekiwana długość życia związana z niższym poziomem witaminy D może być powiązana z długością telomerów. Badania kliniczne pokazują, że poziom lub spożycie witaminy D jest powiązane z dłuższą długością telomerów leukocytów lub aktywnością telomerazy [68]. W tym kontekście zaproponowano metylację DNA przy określonych dinukleotydach CpG jako biomarker starzenia biologicznego [69]. Dwa badania na ludziach wykazały, że poziom witaminy D lub suplementacja witaminą D są powiązane z niższym wiekiem epigenetycznym i niższym ryzykiem śmiertelności [70,71].

Rycina 1. Plejotropowe działanie witaminy D związane ze starzeniem się komórek. 1,25D przeciwdziała wpływowi progeryny na stabilność DNA, pomaga regulować wiek epigenetyczny, utrzymuje homeostazę białek, zachowuje długość telomerów, reguluje transkrypcję genów i redukuje stres oksydacyjny poprzez regulację genów prooksydacyjnych i przeciwutleniających

Kolejną cechą starzenia się jest utrata proteostazy [7]. Suplementacja witaminą D sprzyja homeostazie białek i wydłuża żywotność C. elegans poprzez indukowanie ekspresji genów docelowych genów ksenobiotycznych i czynników odpowiedzi na stres oksydacyjny (SKN-1) typu Nrf2- (72Regulacja tego szlaku została potwierdzono również u ssaków: u myszy 10(OH)azy, 1,25duplikowanej ekspresji Nrf2, zmniejszonych ROS, zmniejszonych uszkodzeń DNA, sygnalizacji starzenia się komórek p16/Rb i p53/p21 oraz SASP oraz zwiększonej proliferacji i długości życia komórek (73) .

Ponadto defekty genetyczne w genach szlaku witaminy D są powiązane z przedwczesnym starzeniem się. Na przykład myszy z nokautem VDR (KO) wykazują fenotyp starzenia się [74]. Myszy VDR KO leczone dietą bogatą w wapń, wysoką zawartość fosforanów i wysoką zawartość laktozy miały krótszą oczekiwaną długość życia, mniejszy rozmiar, łysienie i zmiany w architekturze skóry [74]. Myszy VDR KO mogą również wykazywać zmienione wydzielanie insuliny [75], nieprawidłowości kardiologiczne [76], nieprawidłowe zachowanie motoryczne [77] i inne cechy przypominające przedwczesne starzenie się. Myszy 1 (OH)azy KO wykazują zmniejszoną długość życia, którą można odwrócić za pomocą egzogennego 1,25D [73]. Co ciekawe, defekty genów witaminy D są powiązane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym. U myszy 1 (OH)azy KO poziomy ROS były znacząco zwiększone w kilku tkankach, a ekspresja dysmutazy ponadtlenkowej 2 i peroksyredoksyny I została zmniejszona w skórze i wątrobie [73.

4.3. Witamina D i układ odpornościowy

Wśród nieklasycznych działań witaminy D, działanie przeciwzapalne może mieć znaczenie w modulowaniu starzenia, ponieważ ogólnoustrojowy stan zapalny jest czynnikiem prognostycznym śmiertelności u osób starszych [78,79]. Jak niedawno omówiono, 1,25D może regulować układ odpornościowy, zmniejszając stan zapalny i stymulując tolerancję [10,11] Monocyty i makrofagi mogą wytwarzać 1,25D, co zwiększa ich działanie przeciwdrobnoustrojowe poprzez stymulację katelicydyny LL-37 [80– 83]. Z drugiej strony podawanie witaminy D hamowało indukowaną przez LPS produkcję cytokin w monocytach i makrofagach poprzez mechanizm, w którym pośredniczy zwiększenie aktywności fosfatazy MAPK-1, a następnie inaktywacja p38 i JNK [84]. Dodatkowo 1,25D hamował sygnalizację NF-κB poprzez regulację w górę docelowych genów VDR, takich jak THBD [85] i LILRB4 [86). Co ciekawe, lokalnie aktywowany 1,25D może również wpływać na zmiany fenotypowe w różnych typach komórek odpornościowych. 1,25D hamuje proliferację limfocytów T, moduluje wytwarzanie cytokin [87,88] i indukuje regulatorowe komórki T poprzez modulację szlaku VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (ryc. 2). Analogi VDR tłumiły różnicowanie Th17 in vitro poprzez regulację STAT3 i RORgt, dwóch kluczowych czynników transkrypcyjnych regulujących ten proces [90]. Ponadto witamina D moduluje dojrzewanie i funkcjonowanie komórek dendrytycznych [91]. 1,25D stymuluje także cytokinę przeciwzapalną, interleukinę-10 u pacjentów słabych, w stanie przed zespołem kruchym i sprawnych [92].

Rysunek 2. Witamina D i komórki T. 1,25(OH)2VD3 prowadzi do wzrostu ekspresji PLC- 1 i TGF- 1, co ostatecznie skutkuje indukcją ekspresji FOXP3 i różnicowaniem naiwnych limfocytów T do limfocytów T regulatorowych (Treg

4.4. Inne cele związane ze starzeniem się witaminy D

Klotho jest białkiem przeciwstarzeniowym, wytwarzanym głównie w kanalikach nerkowych [93]. Dane przedkliniczne wykazały, że 1,25D zwiększa transkrypcję genu Klotho w nerkach [94]. W monocytach Klotho zapobiegał aktywacji aparatu Golgiego i odpowiedzi na stres siateczki śródplazmatycznej poprzez zwiększenie ekspresji CREB34L, TFE3, ATF6 i IRE1, hamując ekspresję genów składników SASP [95]. Pod tym względem Klotho ma również działanie przeciwzapalne poprzez regulację czynników pro- i przeciwzapalnych, z których niektóre są składnikami SASP, w komórkach hodowlanych i in vivo [96,97]. Wykazano, że Klotho zmniejsza stres oksydacyjny w układzie sercowo-naczyniowym i starzenie się naczyń [98,99] oraz moduluje szlak sygnałowy inflamasomów w komórkach beta trzustki i w kardiomiopatii cukrzycowej [100–103]. Wszystkie te dane potwierdzają, że regulacja Klotho może być kolejnym potencjalnym mechanizmem zaangażowanym w przeciwstarzeniowe działanie witaminy D.

Sirtuiny (SIRT) to grupa enzymów, które modulują proces starzenia [104,105]. Białka te opierają się na dinukleotydzie nikotynamidoadeninowym (NAD+), który może modyfikować białka potranslacyjne [106]. Sirtuina-1 (SIRT1) zlokalizowana jest głównie w jądrze, reguluje ekspresję genów i deacetyluje wewnątrzkomórkowe białka sygnalizacyjne, w tym histony [107]. Białko to wiąże się z długowiecznością i ma negatywny wpływ regulacyjny na sygnalizację NF-κB [108,109]. Ponadto aktywacja SIRT1 zapobiegała starzeniu się śródbłonka poprzez deacetylację PGC-1, aktywację PPAR i regulację w dół wytwarzania ROS za pośrednictwem oksydazy NADPH i inaktywacji NO [110]. Co więcej, SIRT1 spowalniał zwapnienie naczyń poprzez modulowanie biodostępności i starzenia się śródbłonkowego NO, procesy te przywracane były poprzez leczenie witaminą D [111].W starzejących się nerkach, ekspresja SIRT1 była zmniejszona i powiązana ze zmianami w ekspresji innych cząsteczek docelowych, w tym PGC-1 /receptor związany z estrogenem-1 (ERR-1 ), PPAR , Klotho i HIF{{ 5}} [112,113]. Jednakże potrzebne są przyszłe badania, aby dokładniej wykazać korzystny wpływ ukierunkowania sirtuin na starzenie się człowieka.

4,5. Witamina D i PChN

Endokrynny 1,25(OH)2VD3 jest wytwarzany głównie w mitochondriach komórek kanalików bliższych. W PChN uszkodzenie komórek kanalików bliższych ogranicza biodostępność 1,25D ze względu na stopniowy spadekzdolność nerekdo wytwarzania 1 -hydroksylazy, jak wspomniano powyżej, przyczyniając się w ten sposób do klinicznych objawów tej choroby (Rysunek 3). Utrata produkcji 1,25D jest kluczową przyczyną choroby mineralnej i kostnej PChN (CKD MBD), która jest przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc. Uzupełnianie witaminy D, kalcytriol i aktywatory VDR, takie jak parykalcytol, od dawna są stosowane w zapobieganiu lub leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc. Dodatkowo nowsze dane ujawniły funkcję aktywacji VDRzdrowie nerek i układu krążenia[44,45]. Poziomy 25-hydroksywitaminy D [25(OH) D] w surowicy pomiędzy 20 a 30 ng/ml uważa się za niewystarczające i<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Rysunek 3. Witamina D i nerki. W odpowiedzi na uszkodzenie dysfunkcja mitochondriów w komórkach nabłonka kanalików zmniejsza się 1 25D z powodu niższej aktywacji. Dodatkowo niedobór witaminy D przyczynia się do postępu uszkodzenia nerek.

4.5.1. Aktywacja receptora witaminy D i nerka eksperymentalna

Uszkodzenia W badaniach przedklinicznych leczenie agonistami receptora witaminy D (VDRA) wykazało działanie renoprotekcyjne, w tym działanie przeciwzapalne (116,117). Jednym z najczęściej badanych VDRA jest syntetyczny analog witaminy D, parykalcytol (19-nor-1,25-hydroksywitamina D(2)). W nefropatii wywołanej cyklosporyną A parykalcytol łagodził dysfunkcję nerek i zmniejszał naciek monocytów/makrofagów, nadekspresję cytokin zapalnych w nerkach poprzez hamowanie szlaków sygnałowych kinaz białkowych aktywowanych mitogenami.118,119. W przypadku IRI nerek u myszy, parykalcytol zmniejszony naciek komórek zapalnych i wytwarzanie cytokin poprzez zwiększenie ekspresji COX-2 i PGE2.120. W tym modelu hamowanie aktywacji receptora Toll-podobnego 4 (TLR4) jest również zaangażowane w przeciwzapalne działanie parykalcytolu [121 W modelu jednostronnej niedrożności moczowodu (UUO) u myszy parykalcytol zmniejszał naciek limfocytów T i makrofagów oraz ekspresję RANTES i TNF-alfa w zatkanych nerkach.122 Co więcej, w eksperymentalnej nefropatii cukrzycowej indukowanej streptozotocyną w szczury leczenie kalcytriolem lub parykalcytolem zmniejszyło ekspresję IL-6, białka chemoatraktanta monocytów (MCP)-1 i IL-18 w nerkach, bez istotnego pogorszenia czynności nerek lub albuminurii [123] . W mysim modelu ogniskowej segmentowej stwardnienia kłębuszków nerkowych indukowanego przez adriamycynę, VDRA zmniejszały uszkodzenie podocytów i białkomocz poprzez blokowanie sygnalizacji Wnt/-katenina [124]. 22-oksa-kalcytriol zmniejszał uszkodzenie podocytów, ograniczając zatarcie wyrostków stóp i zwiększając ekspresję nefryny, CD2AP i podocyny [125]. Kalcytriol zmniejszał ekspresję kanału kationowego potencjału przejściowego receptora podocytów C6 (TRPC6) [126]. Co więcej, połączenie VDRA z blokadą układu renina–angiotensyna zmniejszyło albuminurię i uszkodzenie podocytów [127]. W nefropatii cukrzycowej wywołanej streptozotocyną u myszy, jednoczesne podawanie analogu witaminy dokserkalcyferolu i antagonisty AT1 losartanu było najskuteczniejszą interwencją mającą na celu zmniejszenie albuminurii, zachowanie struktury bariery filtracji kłębuszkowej i zmniejszenie stwardnienia kłębuszków [128]. Podobne wyniki zaobserwowano u chorych na cukrzycę myszy Lprdb/db leczonych losartanem i parykalcytolem [129]. Wszystkie te dane przedkliniczne wyraźnie wskazują na przeciwzapalne działanie VDRA w przypadku uszkodzenia nerek.

Szlak NF-κB jest jednym z najważniejszych szlaków sygnalizacyjnych zaangażowanych w regulację stanu zapalnego i funkcji odpornościowych [130]. W niektórych badaniach zaproponowano, że parykalcytol może blokować aktywację NF-κB (ryc. 4) [123]. Co ciekawe, w modelu UUO parykalcytol hamuje naciek zapalny nerek i ekspresję RANTES poprzez promowanie sekwestracji sygnalizacji NF-κB za pośrednictwem VDR [122]. Aktywację kanonicznego szlaku NF-κB1 powiązano z regulacją genów prozapalnych [122]. W szczególności udowodniono, że fosforylacja p65 na Ser536, późniejsza translokacja aktywnego kompleksu p65–NF-κB do jądra, a następnie wiązanie ze specyficznymi promotorami regulują transkrypcję genów prozapalnych, w tym MCP-1 i RANTES [121]. Aktywację niekanonicznego szlaku NF-κB2 powiązano ostatnio także z uszkodzeniem nerek [66]. Szlak ten jest regulowany przez czynniki związane z receptorem TNF (TRAF) i kinazę indukującą NF-κB (NIK). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczenie parykalcytolem przywróciło poziom krążącego TRAF3, hamując niekanoniczny szlak NF-κB2 i zmniejszając zapalenie nerek [66]. W AKI indukowanej IRI parykalcytol zmniejszał odpowiedź zapalną poprzez tłumienie szlaku sygnałowego TLR4- NF-κB i zmniejszanie ekspresji cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i MCP-1 [ 131]. Jak wspomniano wcześniej, w przypadku przewlekłej choroby nerek Klotho jest regulowany w dół. W połączonym szczurzym modelu przewlekłej choroby nerek z niedoborem witaminy D leczenie parykalcytolem nie spowodowało zmiany stężenia Klotho w surowicy, ale złagodziło uszkodzenie nerek i naczyń [132]. W eksperymentalnych modelach przewlekłej choroby nerek diety ubogie w witaminę D powodują zwłóknienie nerek związane z EMT za pośrednictwem TGF-/Smad2/3- [133]. Przeprowadzono badania na myszach z niedoborem genu VDR w celu oceny roli VDR w działaniu VDRA [66, 134–136]. W UUO zmiany w nerkach zaostrzają się u myszy z niedoborem VDR [137]. W tym modelu parykalcytol hamował markery zwłóknienia nerek, takie jak TGF-beta1 [138]. Co więcej, podawanie kwaśnej alfa{{51}glikoproteiny (AGP), kolejnej cząsteczki kalcytriolu, osłabiało zwłóknienie i stan zapalny w modelu UUO [139]. Nrf2 jest ważnym czynnikiem transkrypcyjnym zaangażowanym w obronę antyoksydacyjną poprzez regulację późniejszej ekspresji genów enzymów antyoksydacyjnych, takich jak oksygenaza hemowa-1 (HO-1). W modelu AKI indukowanej cisplatyną parykalcitol wywiera działanie ochronne na renoprotekcję nerek, zmniejszając uszkodzenie oksydacyjne nerek i stan zapalny poprzez sygnalizację Nrf2/HO-1 [140]. W tym sensie wykazano, że SIRT1 łagodzi uszkodzenie nerek wywołane IR poprzez aktywację szlaków antyoksydacyjnych, takich jak sygnalizacja Nrf2/HO-1 [141]. SIRT1 może również zapewniać działanie ochronne przed uszkodzeniem kanalików śródmiąższowych poprzez deacetylację HIF-1 [113]. Co więcej, redukcja podocytów SIRT1 przyspiesza uszkodzenie nerek [142]. Co ciekawe, w niewielu badaniach oceniano, czy VDRA mogą modulować uszkodzenie nerek związane ze starzeniem się. W tym sensie, w modelu AKI indukowanej kontrastem u szczurów, parykalcitol łagodził uszkodzenie nerek poprzez zmniejszenie apoptotycznej śmierci komórek, mitofagii i obniżenie poziomu markerów starzenia p16 i -galaktozydazy [143]. Brak VDR w podocytach zwiększa ekspresję p53, prowadząc do zwiększonej transkrypcji Agt i AT1R, które aktywują szlak RAS poprzez regulację w dół SIRT1 [144]. Jak wspomniano wcześniej, wiele składników SASP jest regulowanych przez czynnik transkrypcyjny NF-κB [33–35]. Dlatego też hamujący wpływ na aktywację szlaku NF-κB opisany w niektórych badaniach w odpowiedzi na parykalcytol sugeruje, że parykalcytol może hamować wtórne starzenie się, chociaż potrzebne są dalsze badania.

Rycina 4. Witamina D i starzenie się komórek w nerkach. Proponowane mechanizmy reakcji na uraz; dysfunkcja mitochondriów w komórkach nabłonka kanalików zmniejsza się 1 25D z powodu niższej aktywacji. Dodatkowo niedobór witaminy D przyczynia się do postępu uszkodzenia nerek.

4.5.2. Aktywacja receptora witaminy D i choroby nerek u ludzi

Wiele badań obserwacyjnych podkreśla związek między stężeniem 25(OH)D a chorobami układu krążenia, miażdżycą, nadciśnieniem tętniczym i chorobami serca u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i osób w podeszłym wieku.145 Niedobór witaminy D był niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca lub bez niej ([146-149]. Zasugerowano, że sezonowe wahania śmiertelności (tj. zmniejszenie liczby zgonów związanych z CVD latem i zwiększenie liczby zgonów zimą) mogą być powiązane z niższym poziomem witaminy D we krwi zimą [ 150. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych VDRA powiązano z niższym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej, niezależnie od stężenia PTH [20,151,152].

Kliniczny wpływ suplementacji witaminą D na choroby nerek lub układu krążenia poza CKD-MBD jest przedmiotem debaty wśród badaczy. Przegląd przeprowadzony przez Chun Hu i wsp. [153] wykazał, że dowody nie są wystarczające, aby poprzeć tezę, że witamina D poprawia czynność naczyń i zmniejsza stan zapalny u takich pacjentów. Z drugiej strony Ding Dou i wsp. [154] uważali, że Korzyści ze stosowania suplementacji witaminą D mogą się różnić w zależności od dawki i stopnia zaawansowania choroby. Tymczasem i wsp. [155] opisali pozytywne wyniki krótkoterminowych interwencji witaminą D w zakresie poprawy funkcji śródbłonka. Jednakże dwie prace przeglądowe ( 156,157] zgodzili się, że suplementacja witaminą D nie wpływa pozytywnie na czynność i strukturę serca. Niedawna metaanaliza wykazała również, że parykalcytol zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale nie chroni czynności nerek (157.

Różne cechy pacjenta, w tym zmienne, takie jak wcześniejsze występowanie niedoboru witaminy D, spożycie soli w diecie lub inne cechy, mogą wyjaśniać niespójność niektórych danych [158-160). Oprócz wpływu na samą chorobę nerek lub układu krążenia, suplementacja witaminą D może złagodzić niektóre patologie związane z PChN. Na przykład przegląd systematyczny z 2019 r. wykazał, że prawidłowy lub wysoki poziom 25(OH)D i stosowanie suplementów wiązało się z niższym ryzykiem złożonej infekcji u pacjentów poddawanych długotrwałej dializie [161]. Inne badanie opublikowane w tym samym roku wykazało, że leczenie witaminą D poprawia poziom glukozy na czczo, HOMA-IR, trójglicerydów i cholesterolu u pacjentów z PChN [162]. Odkrycia te mogą wpłynąć na możliwy związek między poziomem witaminy D a śmiertelnością u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W tym względzie istnieją dowody na to, że wysoki poziom witaminy D wiąże się z niższym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [163], chociaż inni autorzy twierdzą, że dowody są niewystarczające, aby to potwierdzić [164].

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop