Jaka jest rola limfocytów T CD8 plus w zwłóknieniu nerek?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Mechanizm limfocytów T CD8 plus do redukcji akumulacji miofifibroblastów podczas zwłóknienia nerek

Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An i Yanjun Dong

1. Wstęp

Składa się z reklamy pełnoekranowejzwłóknieniei stwardnienie kłębuszków nerkowych,zwłóknienie nerekjest często obserwowany w końcowej fazie przewlekłej choroby nerek (PChN) i jest uważany za częsty parametr różnych typów PChN. Główne cechy patologiczne i centralne zdarzeniazwłóknienie nerekto aktywacja śródmiąższowych fibroblastów nerkowych i ekspansja miofibroblastów w obturacyjnej chorobie nerek oraz nieprawidłowe i nadmierne odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej, patologie powodujące zniszczenie prawidłowych kanalików nerkowych i struktur śródmiąższowych. Różne bodźce i urazy (w tym Ang I, wysoki poziom glukozy, niedotlenienie, niedokrwienie, endo lub egzogenne nefrotoksyny oraz cząsteczki immunologiczne) mogą indukować uszkodzenie komórek tkankowych i ekspresję odpowiednich produktów molekularnych[1], które są uważane za kluczowe czynniki wyzwalające zapalenie po ostrym uszkodzeniu nerek (AKI) [2]. Po urazie powiązane komórki zapalne są rekrutowane do uszkodzonego miejsca przez gradienty stężeń czynników chemotaktycznych [3], w tym neutrofili, limfocytów, monocytów/makrofagów, komórek dendrytycznych i komórek tucznych. W procesie rekrutacji komórek odpornościowych sprzyja regulacja w górę cząsteczek adhezyjnych wydzielanych przez różne typy komórek w obrębie uszkodzonej nerki [4]. Ta seria zdarzeń wytwarza wysokie stężenie lokalnych cytokin i buduje utrzymujące się mikrośrodowisko zapalne, a następnie pobudza fibroblasty i miofibroblasty do aktywacji i ekspansji, co ostatecznie prowadzi do fibrogenezy nerek i gromadzenia się i odkładania nadmiernej macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Miofibroblasty i fibroblasty są głównymi komórkami efektorowymi do produkcji ECM. ECM to wysoce dynamiczna struktura, która działa jako rusztowanie podporowe dla komórek miąższowych nerek. Równowaga między odkładaniem i degradacją ECMis niezbędna do utrzymania homeostazy tkanek, natomiast załamanie tej równowagi powodujezwłóknienie nerek.

cistanche na sprzedaż

Zapalenie zwykle służy jako proces ochronny, który eliminuje uszkodzenia i wspomaga naprawę nerek. Jednak nierozwiązany stan zapalny indukuje i inicjujezwłóknienie nerek. W odpowiedzi na chemokiny uwalniane przez uszkodzone, rezydentne komórki nerki, heterogeniczne limfocyty T są przyciągane do uszkodzonej nerki w modeluzwłóknienie nerek[5-9]. Do tej pory role limfocytów T były badane wyłącznie przy użyciu różnych technik deplecji [10-13]. Coraz więcej badań wykazało, że limfocyty δT, limfocyty Th17 i limfocyty T CD4 plus wywierają działanie profibrotyczne na uszkodzone nerki [11,14], podczas gdy Tregs chronią nerki przed uszkodzeniem izwłóknienie[15]. Warto zauważyć, że Treg mogą zabijać aktywowane komórki odpornościowe poprzez granzym B lub Fas-FasL[16-18] i kontrolować makrofagi przejścia fenotypowego, aby zapobiegać stanom zapalnym i promować naprawę tkanek [19-21]. RolaCD8 plus limfocyty Tw zapaleniu nerek izwłóknieniejest mniej zdefiniowany. Tutaj pokazujemy, że infiltracjaCD8 plus limfocyty Tistnieje przez cały proces zapalenia nerek izwłóknieniei odgrywa kluczową rolę w regulacji akumulacji miofibroblastów w uszkodzonej nerce.

korzyści dla mężczyzn cistanche

2. Akumulacja miofibroblastów w nerkachZwłóknienie

Miofibroblasty są zaangażowane w liczne choroby zwłóknieniowe i bliznowaciejące po urazie. Wykorzystując transgeniczną mysz reporterową eksprymującą wzmocnione zielone białko fluorescencyjne (GFP), które jest regulowane przez promotor kolagenu typu I alfa 1 (collalal), Lin i in. zidentyfikował pochodzenie komórek wytwarzających collla1-w nerkach. Wyniki wykazały, że komórki wyrażające -SMA stanowiły około 75% komórek GFP-dodatnich [22]. Wykazano zatem, że miofibroblasty są głównym źródłem wytwarzania macierzy zewnątrzkomórkowej w tych zmianach, podczas gdy fibroblasty są również głównym czynnikiem przyczyniającym się do macierzy zewnątrzkomórkowej tkanki łącznej. Inną ważną funkcją miofibroblastów i fibroblastów jest utrzymanie homeostazy macierzy zewnątrzkomórkowej nerki, w której się znajdują. Fibroblasty wytwarzają MMP i TIMP, które regulują degradację i odkładanie ECM. Podczas przebudowy nerek i ustępowania stanu zapalnego ekspresja MMP i TIMP zmienia równowagę, faworyzując odkładanie ECM w stosunku do środowiska degradującego macierz, a następnie miofibroblasty są usuwane przez apoptozę [23]. Pozostałe fibroblasty wykazujące stan spoczynku mogą pochodzić z odwróconych miofibroblastów i fibrocytów krwi obwodowej [24].

Dokładne pochodzenie miofibroblastów podczaszwłóknienie nerekjest bardzo kontrowersyjna. Znaczące badania nad pochodzeniem miofibroblastów podczaszwłóknienie nerekwykorzystał technologie śledzenia linii i lokalizacji markerów i ostatecznie zasugerował, że miofibroblasty mogą pochodzić z różnych komórek progenitorowych (ryc. 1). Obecnie wiele zidentyfikowanych źródeł obejmuje aktywację rezydujących fibroblastów [25, 26], proliferację i/lub różnicowanie pericytów [22]. ,27,28], przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)[29-31], przejście śródbłonkowo-mezenchymalne (Endo-MT)[32,33] oraz komórki pochodzące ze szpiku kostnego [10,34-40 ], których głównym czynnikiem jest aktywacja rezydentnych fibroblastów [26]. Dalsze i klasyczne badanie wykazało, że 35 procent miofibroblastów w modelu jednostronnej niedrożności moczowodu (UUO)zwłóknienie nerekpochodziły ze szpiku kostnego [41]. Ostatnio wykazano, że proporcja ta składa się z różnicowania mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) [42], przejścia fibrocytów do fibroblastów [36, 37] i przejścia makrofagów do miofibroblastów (MMT) [39, 43]. Ponadto istnieje udział EMT (5 procent), Endo-MT (10 procent) i śródmiąższowych fibroblastów (50 procent). Powszechne markery perycytów, takie jak PDGFR- i NG2, nie są całkowicie specyficzne dla pericytów, więc to, czy zidentyfikowane pericyty i fibroblasty śródmiąższowe są tą samą populacją, pozostaje do wyjaśnienia [44]. Ponadto, rezydualne fibroblasty, komórki pochodzące ze szpiku kostnego i pericyty okołonaczyniowe są prawdopodobnie głównymi źródłami aktywowanych fibroblastów i miofibroblastów w ciągu pierwszych godzin po UUO [22], podczas gdy miofibroblasty pochodzące z EMT i Endo-MT nie są uważane do stawienia się do siedmiu dni po UUO. Należy zauważyć, że macierz kolagenowa jest podatna na proteolizę we wczesnym stadiumzwłóknienie nerek. Dlatego na wczesnym etapiezwłóknieniejest odwracalny i zapobiegazwłóknieniemoże być skuteczną częścią leczenia. Inną ważną kwestią jest to, że krioterapia oparta na MSC przyciąga coraz większą uwagę ze względu na zdolność MSC do ochrony przedzwłóknieniew chorobie nerek [45].

Warto zauważyć, że MMT i przejście z fibrocytów do fibroblastów dowodzą, że miofibroblasty przechodzą z komórek pochodzących ze szpiku kostnego. MMT może być kluczowym punktem kontrolnym progresji nieuleczonego zapalenia do patogennej nerkizwłóknienie. Inną ważną kwestią jest przejście z fibrocytów do fibroblastów wzwłóknienie nerekpatogeneza. Od dawna pytaniem w tej dziedzinie jest związek między fibrocytami pochodzącymi ze szpiku kostnego a makrofagami wytwarzającymi kolagen. Ze względu na brak wyłącznych markerów dla tych komórek, identyfikacja fibrocytów z monocytów, makrofagów, fibroblastów i miofibroblastów jest szczególnie problematyczna. Ostatnie obserwacje dostarczają dalszych bodźców do wyjaśnienia, w jaki sposób można odróżnić fibrocyty na podstawie fenotypu Gr1CD115-Collagen It od innych komórek i uważa się, że rozwijają się one w szpiku kostnym z komórek prekursorowych szpiku i migrują do miejsc uszkodzenia, gdzie ulegają różnicowaniu fibroblasty i promowaćzwłóknienie nerek [35,37,46].

Rycina 1. Komórkowe pochodzenie miofibroblastów w zwłóknieniu nerek

Proceszwłóknienie nerekjest regulowany głównie na poziomie transkrypcji genów w odpowiedzi na liczne zewnątrzkomórkowe sygnały zwłóknienia. Istotne czynniki wzrostu obejmują transformujący czynnik wzrostu (TGF-), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (FGF2), czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i angiotensynę II. Uważa się, że TGF- 1 służy jako dominujący mediator patologiizwłóknienie nerek, natomiast interferon-（IFN-）, czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) i białko morfogenetyczne kości 7 (BMP-7) hamują wytwarzanie składników macierzy głównie poprzez przeciwdziałanie działaniu TGF- 1 [47-53 ]. Ponadto miofibroblasty i fibroblasty mogą również wydzielać czynniki zapalne, które przyczyniają się do rozwoju mikrośrodowiska zapalnego [54,55], takie jak TGF- 1, IL-1, interleukina-6 (IL -6), IL-13, IL-33 i chemokiny [56,57]. Zatem mikrośrodowisko zapalne odgrywa kluczową rolę w indukowaniu akumulacji miofibroblastów wzwłóknienie nerek.

3. Zróżnicowane fenotypy limfocytów T CD8 plus w zapaleniu i zwłóknieniu nerek

W mikrośrodowisku zapalnym różne czynniki prozapalne, takie jak TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b i mediatory przeciwzapalne, w tym IL-4, TGF-, IL-10, oksygenaza hemowa 1, rozdzielanie i protektyna D1 są wydzielane przez rezydujące i rekrutowane populacje komórek. Ekspresja i działanie tych czynników zapalnych wykazują cechy zależności czasu i stężenia, które są kluczowymi wyznacznikami fazy urazu i naprawy [58]. Równowaga między mediatorami prozapalnymi i przeciwzapalnymi ma istotny wpływ na zakres uszkodzenia i naprawy tkanek, decyduje o bieżącym kierunku między nieuleczonym zapaleniem a fazą ustępowania i ostatecznie prowadzi donerkazwłóknienielub rehabilitacja. Z klinicznego punktu widzenia oznacza to lepsze zrozumienie kontrolowania równowagi w uszkodzonej nerce, co może prowadzić do większej liczby powiązanych podejść interwencyjnych ukierunkowanych nazwłóknieniei bliznowacenie.

Podczas stanu zapalnego we wczesnym stadiumzwłóknienie nerek, CD8 plus limfocyty Todgrywają kluczową rolę w równowadze mikrośrodowiska zapalnego. W odpowiedzi na ostre i przewlekłe uszkodzenie nerek rekrutacja i aktywacja limfocytów T zazwyczaj poprzedza napływ makrofagów do uszkodzonych nerek [12]. Tymczasem szpik kostny zwiększa produkcję i uwalnianie monocytów do krążenia obwodowego 59]. Akumulacja limfocytów T CD8 wzrasta od 1. dnia i osiąga szczyt w 5. dniu po uszkodzeniu UUO [60]. Warto zauważyć, że brakCD8 plus limfocyty Tnie wpływał na ekspresję MCP-1, MIP-1a, MIP-1 i RANTES u myszy leczonych UUO [13], ponieważ inne subpopulacje limfocytów T mogły skompensować brak. CD4 plus limfocyty T iCD8 plus limfocyty Twytwarzają wiele chemokin indukujących rekrutację monocytów, takich jak KC, MCP-1, MIP-1 , MIP-1 i RANTES[12,54]. W odpowiedzi na czynnik stymulujący tworzenie kolonii 1 (CSF1) zrekrutowane monocyty mogą proliferować w nerkach, co wzmacnia odpowiedź zapalną [61-63]. IFN- i TNF- wydzielane przezCD8 plus limfocyty Tinicjują odpowiednie szlaki sygnałowe w celu wywołania polaryzacji makrofagów w kierunku fenotypu M1, co może wytwarzać wyższy poziom cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-1, IL-6 oraz chemokiny, takie jak MCP-1[ 64].CD8 plus limfocyty Ta komórki Th2 wydzielają IL-4 i IL-13, następnie indukując nacieczony fenotyp Ml do zmiany w profibrotyczne makrofagi M2 zaangażowane w naprawę i regenerację nerek, które są głównym źródłem TGF i środków przeciwzapalnych cytokiny, takie jak IL-10, IL-1 [65]. Trwająca aktywacja TGF- wyzwala przejście makrofagów z fenotypu M2a do miofibroblastów w obrębie uszkodzonej nerki (MMT) [38,39,66-69]. Należy zauważyć, że makrofagi M2 są głównymi komórkami efektorowymi do produkcji TGF- 1, które odgrywają kluczową rolę w aktywacji wewnętrznych fibroblastów i akumulacji miofibroblastów poprzez kierowanie EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], przejście z fibrocytów do fibroblastów [10,35-37, przejście z makrofagów do miofibroblastów (MMT)[39,43,66,77] i proliferacja perycytów [22,27] . Dodatkowo makrofagi M2 wydzielają IGF-1 i PDGF, aby utrzymać przeżycie miofibroblastów i ułatwić proliferację i aktywację rezydujących fibroblastów [78, 79]. Wystawa różnych fenotypów komórek CD8t w stanie zapalnym izwłóknienieprowadzi badaczy do identyfikacji różnych podzbiorów komórek CD8 plus wzwłóknienie nereki odkryj ich funkcję.

4. Rola limfocytów T CD8 plus w nerkachZwłóknienie

Badanie z 2010 r. nie wykazało znaczącego wpływu naCD8 plus limfocyty Twzwłóknienie nerek[9]. Tappeiner i in. wykazali, że limfocyty T CD4 plus, ale nieCD8 plus limfocyty Tprzywrócić nasilenie wywołane UUOzwłóknienie. Po rekonstytucji myszy RAG-/7 z limfocytami T CD4 plus lubCD8 plus limfocyty Tw modelu z niedrożnością nerki rekonstytucja z limfocytami T CD4 plus jest przywracanazwłóknienie, ale rekonstytucja RAG-/-myszy zCD8 plus limfocyty Tnie ma znaczącego wpływunerkowyzwłóknienie. Biorąc pod uwagę odtworzonyCD8 plus limfocyty Tmoże brakować interakcji z limfocytami T CD4 plus w celu wywołania ich działania in vivo, Tapmeier et al. postawił hipotezę, żeCD8 plus limfocyty Todgrywają potencjalną rolę antyfibrotyczną w modelu UUO.

Ostatnie dowody z naszej grupy i innych wspierają ideę, że zwiększyła się infiltracjaCD8 plus limfocyty Ttłuminerkowyzwłóknieniew myszach. Niedobór CD8 nasila sięnerkowyzwłóknienie, podczas gdy przybrany transferCD8 plus limfocyty Tdo myszy CD8 KO zmniejsza sięzwłóknienie nereku myszy leczonych UUO 【13,60】. Zhao i in. zasugeruj, że IFN- -produkujeCD8 plus limfocyty Tkumulują się w niedrożnej nerce w celu ochrony przed indukowaną UUOzwłóknienie nerek[80]. Astaksantyna indukuje rekrutację i infiltracjęCD8 plus limfocyty Tpoprzez zwiększenie CCL5. Dane z Prediman i in. ujawnić, że wyczerpanieCD8 plus limfocyty Tzwiększa ekspresję genów włóknienia nerek u myszy z apoE-7 po wstrzyknięciu angiotensyny I (AngII).CD8 plus limfocyty Tmodulowany przez szczepionkę p210 (peptyd pokrewny apoB-100) może złagodzić nadciśnienie indukowane przez AngIl inerkowyzwłóknienie[81]. Odkrycia te wskazują na potencjalną rolę przeciwwłóknieniową i chroniącą nerkiCD8 plus limfocyty Ti uzasadniają potrzebę zdefiniowania roli i zrozumienia mechanizmu limfocytów T CD8 plus wzwłóknienie nerek. Dane z Liu i wsp. sugerują, że limfocyty T CD4 plus, zwłaszcza limfocyty Th2, przyczyniają się do postępuzwłóknienie nerek[11]. Kilka wcześniejszych badań sugerowało, że IL-2, TNF-a, IFN- i IL-12 mogą hamować rozwój ludzkich i mysich fibrocytów, podczas gdy ja-4, IL-13 promowały różnicowanie fibrocytów od ich przodków [10,82,83]. Limfocyty T CD4 plus wyizolowane z niedrożności nerek myszy CD8 KO promują większą przemianę monocytów w fibroblasty in vitro niż limfocyty T CD4 plus wyizolowane z niedrożności nerek myszy WT . Aby ustalić, czyCD8 plus limfocyty Twchodzić w interakcje z limfocytami T CD4 plus, aby wywierać swój wpływ podczaszwłóknienie, limfocyty T CD4 plus zostały zubożone u myszy CD8 KO lub myszy CD8 KO z odtworzonymi limfocytami CD8 T przy użyciu monoklonalnego Ab CD4 do zbadania obszarów zwłóknienia izwłóknieniepowiązanych poziomów białek w UUOnerkach [13]. Zgodnie z wynikami Tapmeiera stwierdziliśmy, żeCD8 plus limfocyty Tnie wpływają znaczącozwłóknieniepod nieobecność komórek T CD4 plus. Zmniejszone zmniejszenie liczby limfocytów T CD4 pluszwłóknieniew niedrożnej nerce, niezależnie od obecności lub brakuCD8 plus limfocyty T.

korzyści dla mężczyzn cistanche

5. IFN- -wytwarzanie limfocytów T CD8 plus w zwłóknieniu nerek

Kilka wcześniejszych badań sugerowało również, że limfocyty T CD8 plus mogą odgrywać rolę w generowaniu odporności Th1 i hamowaniu odpowiedzi Th2 [84-86]. Nasz poprzedni raport sugerował, że niedobór CD8 wzrastazwłóknieniepoprzez promowanie różnicowania limfocytów T CD4 plus do Th2 [13]. Wyizolowaliśmy limfocyty T CD4 plus z zablokowanych nerek myszy WT i CD8 KO i zbadaliśmy ekspresję mRNA markerów Th1 IFN-y i T-bet oraz markerów Th2 IL-4 i GATA3. Ekspresja mRNA IFN-y i T-bet zmniejszyła się, podczas gdy ekspresja IL-4 i GATA3 wzrosła w limfocytach T CD4 plus izolowanych z nerek CD8 KO UUO w porównaniu z limfocytami T CD4 plus WT. Dane te wskazują, że zubożenieCD8 plus limfocyty Tpromuje różnicowanie komórek CD4 plus T do fenotypu Th2.

Wczesne badania wykazały, że IFN-y wydzielany przez komórki naturalnych zabójców (komórki NK) hamuje aktywację fibroblastów do fenotypu miofibroblastów i zmniejszazwłóknienie nerek[87]. Konsekwentnie, Fariba i in. zasugerował, że IFN-y-peptydomimetyczny fibro Feron ukierunkowany na miofibroblasty z nadekspresją PDGF Rzwłóknienie nerek[88]. Ryo i in. wykazali, że interferon- wzmacnia działanie przeciwwłóknieniowe mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) na eksperymentalnezwłóknienie nereki to właśnie poprzez wydzielanie prostaglandyny E2 MSC mogą wywierać działanie ochronne na szczury poddane uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu (IRI) i UUO [89]. W ostatnich latach badania Patricii i in. sugerują, że oprócz komórek NK (poprzez IFN-γ) i dendrytycznych (poprzez IL-12), limfocyty CD8 plus T, jako inne źródło IFN-γ, również wzmagają rozwój fenotypu CD4 plus Th1 【90】.IFN- sprzyja różnicowaniu limfocytów Th1 limfocytów T CD4 plus i hamuje różnicowanie limfocytów Th2 [91,92]. Nutowy,CD8 plus limfocyty Twytwarzają wyższy poziom IFN- niż limfocyty T CD4 plus po aktywacji TCR 【90】. Ponadto IFN- wywiera działanie przeciwwłóknieniowe na uszkodzone nerki poprzez hamowanie aktywacji i proliferacji fibroblastów oraz zmniejszenie syntezy kolagenu [93]. Może to być ważne dla lepszego zrozumienia mechanizmów i terapiizwłóknienie nerekzbadać charakterystykę ekspresji cytokin podczas procesu patologicznego. Dane z naszego poprzedniego badania wskazały na roleCD8 plus limfocyty Tw zapaleniu nerek izwłóknienie, gdzie IFN- odgrywa kluczową rolę w mechanizmie regulacyjnym limfocytów T CD8 plus w procesie patologicznym [13]. Odizolowaliśmy sięCD8 plus limfocyty Tod myszy IFN-y KO i wstrzyknięto im lub WTCD8 plus limfocyty Tdo myszy CD8 KO. Wyniki wykazały, że WTCD8 plus limfocyty Tmoże zmniejszyć różnicowanie komórek CD4 plus T do Th2 izwłóknienie nerek, natomiast odtworzenie przez IFN-KOCD8 plus limfocyty Tnie osłabiazwłóknienielub przejście z Th1 do fenotypu Th2. Konsekwentnie niektóre dane naszej grupy i inne wskazywały, że IFN-y wydzielany przezCD8 plus limfocyty Thamuje przechodzenie komórek Th1 do komórek Th2, a tym samym zmniejsza polaryzację makrofagów M2 i przejście makrofagów do miofibroblastów lub monocytów do fibroblastów, a następnie osłabia zasięgzwłóknienie nerek(Rysunek 2) [11,13].

6. Funkcje podzbiorów komórek T CD8 plus zidentyfikowanych przez CD44, CD25 i CD62L na akumulacji miofibroblastów wZwłóknienie nerek

Obecnie cytolityczne komórki efektorowe T CD8 plus dzieli się na dwie subpopulacje w zależności od wydzielania cytokin. Typ 1CD8 plus limfocyty T（Tc1）tajny IFN- , natomiast typ 2CD8 plus limfocyty T(Tc2) wydzielają głównie IL-4 i IL-5 [94]. Chociaż w ludzkiej krwi obwodowej i u pacjentów z różnymi zaburzeniami klinicznymi [95-99] zidentyfikowano obie subpopulacje komórek efektorowych, ich role i wpływ na zapalenie nerek izwłóknieniepozostają względnie nieokreślone. Zidentyfikowaliśmy dwa podzbiory limfocytów T CD8 plus w mysim modelu indukowanego UUOzwłóknienie nerek, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) i Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), które wywierają zróżnicowane działanie w budowaniu środowiska zapalnego i profibrotycznego. We wczesnym stadium zapalenia główną populacją są komórki Tcl. Tcl i Tc2 wydzielają chemokiny, które rekrutują makrofagi. Dodatkowo Tcl i Tc2 mogą zwiększać sekrecję chemokin infiltrowanych makrofagów i fibroblastów. W ślad za rozwojemzwłóknienie, limfocyty T CD8 plus przechodzą do fenotypu Tc2, który wydziela wyższy poziom IL-4 i IL-13 niż Tc1 w celu wywołania akumulacji makrofagów M2 i miofibroblastów w zablokowanej nerce (Figura 2). Nasze wyniki wykazały, że makrofagi poddane działaniu Tc1-aktywują fibroblasty do wydzielania czynników zapalnych i wytwarzania nadmiernej ilości macierzy zewnątrzkomórkowej. Należy zauważyć, że zarówno Ic1 jak i Tc2 wydzielały IFN-y w celu zahamowania przejścia limfocytów T CD4* do fenotypu Th2, a tym samym zmniejszyły ekspresję IL-4 i IL-13 oraz akumulację M2a fenotypowe makrofagi i miofibroblasty [67,68,100]. Ponadto niektóre badania wykazały, że subpopulacje komórek Th1 wytwarzające IFN- wydają się być związane z cytotoksycznym działaniemCD8 plus limfocyty T [101].

7. Cytotoksyczny wpływ limfocytów T CD8 plus na fibroblasty

Cytotoksyczne limfocyty T mogą zabijać komórki rakowe, zakażone i uszkodzone komórki. W wielu przypadkach limfocyty T CD8 są cytotoksycznezwłóknieniechoroby, takie jak wątrobazwłóknienie[102], twardzina układowa [103], płucazwłóknienie[104], gojenie się ran [105] i guz [106]. Niektóre dane pokazują, że komórki T mogą indukować apoptozę fibroblastów [107-110]. Jednak czy ich działanie cytotoksyczne zmniejsza się?zwłóknienie nereknie został dobrze zbadany.

Istnieją dwa bezpośrednie sposoby cytotoksyczności zależnej od CTL wobec komórek docelowych. Aktywowane limfocyty T CD8 wytwarzają ligand FAS, który oddziałuje z FAS na komórce docelowej, powodując apoptozę komórek docelowych poprzez aktywację kaspazy-8 i kaspazy-3. Innym sposobem wykorzystania cytotoksycznych komórek efektorowych CD8 plus jest zależne od wapnia uwalnianie wyspecjalizowanych granulek litycznych, w tym głównie perforyny i granzymów. Perforyna polimeryzuje, tworząc pory transbłonowe w błonie komórki docelowej, umożliwiając dyfuzję granzymów do cytozolu, inicjując w ten sposób apoptozę komórki docelowej poprzez aktywację kaspazy-3 [111,112].

CD11c jest markerem używanym do identyfikowania i charakteryzowania podzbiorów komórek dendrytycznych (DC) [113]. W 1987 roku w jednym z badań po raz pierwszy stwierdzono, że cytotoksycznyCD8 plus limfocyty Tmoże wyrażać CD1lc [114]. CD1lctCD8 plus limfocyty Twykazują silne działanie cytotoksyczne in vitro i in vivo [115]. Chen i in. odkryli, że reagując na infekcję bakteryjną, CD11ctCD8 plus limfocyty Tstanowią niejednorodną populację, którą można dalej podzielić na CD11chighCD8 plus limfocyty Ti CD11clowCD8 plus limfocyty T. Te pierwsze mogą bezpośrednio zabijać aktywowane limfocyty T CD4 plus zarówno in vitro, jak i in vivo, podczas gdy te drugie mogą wydzielać obfite ilości IFN- i indukować apoptozę komórek docelowych EL4(EG7) transfekowanych OVA przez perforynę [107. Podobnie, oddzieliliśmy limfocyty T CD11c'CD8 plus i limfocyty T CD11c-CD8 plus z nerki myszy poddanych UUO, wykryliśmy ekspresję mRNA genów związanych z cytotoksycznością, takich jak perforyna 1, granzym A, granzym B i ligand FAS w dwóch komórek CD8T i zidentyfikował typ komórek, który przeszedł apoptozę. Wyniki wskazały, żeCD8 plus limfocyty Tbyły rozmieszczone wokół fibroblastów i są związane z apoptozą fibroblastów. CD1lctCD8 plus limfocyty Tmoże wyrażać wyższe poziomy genów związanych z cytotoksycznością niż CD11c-CD8 plus limfocyty T. Warto zauważyć, CD1lctCD8 plus limfocyty Todgrywają główną rolę w zabijaniu fibroblastów (Figura 2), chociaż limfocyty T CD11c-CD8 plus mogą również indukować apoptozę fibroblastów. Niestety, nie zidentyfikowaliśmy dalej, w jaki sposób te dwie komórki odpowiednio wykazują działanie cytotoksyczne na fibroblasty. Do opracowania środków terapeutycznych łagodzących potrzebne jest lepsze zrozumienie celowania w apoptozę aktywowanych fibroblastów i miofibroblastówzwłóknienie nerek.

8. Niektóre ograniczenia istniejących badań i perspektywy

CD8 plus limfocyty Todgrywają kluczową rolę w adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Aktywacja limfocytów T CD8 plus następuje poprzez rozpoznanie klasy I (pMHC-I) peptydu pochodzącego z patogenu układu zgodności tkankowej komórek prezentujących antygen (APC) [116]. Jednak mechanizmCD8plusT cell aktywacja wzwłóknienie nerekwywołane przez jałowe zapalenie nie jest wyjaśnione. Fenotyp i funkcjaCD8 plus limfocyty Tzmiany wraz z mikrośrodowiskiem zapalnym. Jednym z ograniczeń obecnych badań jest to, że równowagaCD8 plus limfocyty Tpodzbiory u myszy zzwłóknienie nerekjest niejasne. Jak poprawićzwłóknienie nerekprzez równoważenieCD8 plus limfocyty Tpodzbiory mogą być kwestią do rozważenia. Dane od Schumachera i in. wykazać, że zdolność rozpoznawania guzów autologicznych jest ograniczona do około 10% naciekania guzaCD8 plus limfocyty T[117]. Wcześniejsze badania potwierdziły, że komórki CD11c plus CD8 plus stanowią 58%CD8 plus T komórkipopulacja w niedrożności nerek. Ograniczona charakterystyka obu CD1lctCD8 plus limfocyty Ti CD1lc-CD8 plus limfocyty Tpopulacji według ich podstawowego fenotypu jest dodatkowym ograniczeniem. Rzeczywiście, nie potwierdzamy, że wszystkie te populacje są funkcjonalnymi cytotoksycznymi komórkami T i nie jesteśmy w stanie ustalić, ile z tych komórek koniecznie koreluje z liczbą cytotoksycznych komórek T. CD1lctCD8 plus limfocyty Tmoże wyrażać inne markery i pełnić inne funkcje. Komórki CD8 plus T mogą zabijać komórki nowotworowe poprzez efekt cytotoksyczny. Odkryliśmy, że limfocyty T CD8 plus wykazują również działanie cytotoksyczne na fibroblasty, ale nie wiadomo, czy działanie cytotoksyczne jest specyficzne. Postawiliśmy hipotezę, że TCR cytotoksycznych komórek T rozpoznaje otaczające miofibroblasty, które są nadmiernie aktywowane i starzeją się. Analiza pojedynczych segmentów RNA i spektrometria mas może pomóc w ujawnieniu tych tajemnic poprzez porównanie genetycznej i funkcjonalnej heterogeniczności różnych podzbiorów limfocytów T CD8.

Rycina 2. Regulacja przejścia makrofagów do miofibroblastów.(1) W odpowiedzi na uszkodzenie nerek szpik kostny zwiększa produkcję i uwalnianie monocytów do krwi obwodowej. Krążące monocyty są rekrutowane do uszkodzonej nerki, proces zależny od chemokin częściowo wydzielanych przez rezydentne limfocyty T i makrocyty [118, 119]. Zrekrutowane monocyty mogą namnażać się w nerkach, wzmacniając odpowiedź zapalną. （2） IFN- wytwarzany przez limfocyty T Th1 i CD8 plus sprzyja polaryzacji makrofagów w kierunku prozapalnego fenotypu M1 [85,90]. (3) Infiltrowane makrofagi przyjmują przeciwzapalny fenotyp M2 w odpowiedzi na IL4 i IL13, które są wyrażane przez komórki Th2 i Tc2 [82]. Trwająca aktywacja TGF- wyzwala przejście makrofagów z fenotypu M2a do miofibroblastów w obrębie uszkodzonej nerki (MMT) [38, 39, 66-69]. Te miofibroblasty pochodzące z MMT indukują akumulację i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej, a następnie promują rozwójzwłóknienie nerek[38,39,43]. (4)Podczas tego procesu dwa podzbioryCD8 plus limfocyty TKomórki Tcl i Tc2 wydzielają IFN-y w celu zahamowania różnicowania komórek Th2, co może zapobiegać nadmiernej polaryzacji komórek M2a indukowanej przez komórki Th2 [34]. (5) Komórki Tc1 i Tc2 mogą wydzielać czynniki związane z cytotoksycznością, aby indukować apoptozę fibroblastów, a następnie hamować ekspansję miofibroblastów.

korzyści dla mężczyzn cistanche

9. Wnioski

Nasze poprzednie badania wykazały, żeCD8 plus limfocyty Tuczestniczyć w całym zapaleniu nerek izwłóknienieprzetwarzać i zmniejszać akumulację miofibroblastów podczasnerkowyzwłóknieniena dwa sposoby: (1) wytwarzający IFN-yCD8 plus limfocyty Tzmniejszyć różnicowanie limfocytów T CD4 plus w limfocyty Th2 w celu kontrolowania stanu zapalnego izwłóknienie. (2) CD11ctCD8 plus limfocyty Tw zatkanych nerkach może wywołać apoptozę fibroblastów. Może być korzystny w profilaktyce i leczeniuzwłóknienie nerekdo regulacji liczby i funkcji komórek CD8T w różnych okresach fibrogenezy. Coraz więcej badań nad wpływemCD8 plus limfocyty Tdo regulacji zapalenia nerek i łagodzeniazwłóknieniebędzie konieczne.

Bibliografia

1. Kurzhagen, JT; Dellepiane, S. Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Coraz bardziej rozpoznawany czynnik ryzyka rozwoju i progresji PChN. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [Odsyłacz] [PubMed]

2. Chen, GY;Nunez, G.Sterilezapalenie: Wyczuwanie i reagowanie na uszkodzenia.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [Odsyłacz] [PubMed]

3.Chung, ACK; Lan, HY Chemokiny w nerkowej Inijury. .Jestem. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]

4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Posłańcy bez granic: Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [Odsyłacz] [PubMed]

5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Przewlekła dysfunkcja przeszczepu nerki: rola nabłonka kanalikowego za pośrednictwem limfocytów T do przejścia komórek mezenchymalnych. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [Odsyłacz][PubMed]

6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, Waszyngton; Matsushima, K.; Mukaida N.; i in. Blokada CCR2 łagodzi postępującązwłóknieniew nerkach. Jestem. J. Pathol.2004,165, 237-246. [Odn.]

7. Eis, V.; Łucków, B.; Vielhauer i in. Receptor chemokinowy CCR1, ale nie CCR5 pośredniczy w rekrutacji i późniejszej rekrutacji leukocytówZwłóknienie nerekpo jednostronnej niedrożności moczowodu. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [Odn.]

8. P Anders, HJ; Vielhauera, V; Frink, M; Linde Y i wsp., Antagonista receptora chemokin CCR-1 zmniejszazwłóknienie nerekpo jednostronnym podwiązaniu moczowodu. J. Clin. Dochodzenie. 2002, 109,251-259. [Odn.]

9. Tapmeier, TT; Strach, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Worki, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Kluczowa rola limfocytów T CD4 plus wzwłóknienie nerekpo niedrożności moczowodu. Nerka wewn. 2010, 78, 351-362. [Odn.]

10. Niedermeier, M; Reich, B.∶Gomez, MR; Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. CD4 plus limfocyty T kontrolują różnicowanie się monocytów Grl plus do fibrocytów. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [Odn.]

11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 plus limfocyty T, zwłaszcza komórki Th2, przyczyniają się do postępuZwłóknienie nerek. Jestem. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [Odn.]

12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li, Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A wytwarzany przez δ komórki T i Th17 promujezwłóknienie nerekpoprzez infiltrację leukocytów za pośrednictwem RANTES po niedrożności nerek. I. Patol. 2015.235,79-89. [Odn.]

13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J. WyczerpanieCD8 plus komórki TZaostrza indukowane przez limfocyty T przejście CD4 plus z monocytów do fibroblastów wZwłóknienie nerek. I. Immunol. 2016. 196.1874-1881. [Odn.]

14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 i Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [Odn.]

15. Do Valle Duraes, F; Lafont, A.; Beibel, M.; Martin, K.; Darribat, K.; Cuttat, R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; galijski, S.; i in. Kształtowanie krajobrazu komórek odpornościowych ujawnia ochronną rolę dla regulatorowych limfocytów T podczas uszkodzenia nerek izwłóknienie.JCI Insight 2020,5. [Odn.]

16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Ostrze: Supresja za pośrednictwem kontaktu przez komórki regulatorowe CD4 plus CD25 plus obejmuje mechanizm zależny od granzymu B i niezależny od perforyny. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl

17. Zheng, L.; Sharma, R.; Uszczelka, F; Fu, SM; Ju, nowa rola IL-2 STA w narządowym zapaleniu autoimmunologicznym poza regulacyjnym punktem kontrolnym limfocytów T: Zarówno nokaut IL-2, jak i mutacja Fas wydłużają żywotność myszy Scurfy, ale dzięki innym mechanizmom. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[Odsyłacz]

18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL Ludzkie krążące limfocyty T CD4 plus CD25highFoxp3 plus regulatorowe limfocyty T zabijają autologiczne komórki CD8 plus, ale nie CD4 plus reagujące przez apoptozę za pośrednictwem Fas.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[Odsyłacz]

Notatka:powyższe nie jest pełną listą referencyjną