Którzy pacjenci z przewlekłą chorobą nerek wymagają badań genetycznych? Streszczenie artykułu (część 1)

Częste przyczyny przewlekłej choroby nerek (CKD) obejmują nadciśnienie, cukrzycę, zapalenie kłębuszków nerkowych i wielotorbielowatość nerek (PKD). W przeciwieństwie do większości etiologii, PKD jest dziedziczną chorobą nerek. Podobne do PKD są dziedziczny zespół nerczycowy, ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS), zespół Alporta, atypowy zespół mocznicy hemolitycznej (aHUS) itp. Wraz ze wzrostem możliwości badań i analiz genetycznych diagnozowanie i identyfikacja etiologii nie jest już trudne CKD poprzez testy genetyczne. Klinicyści muszą rozumieć objawy kliniczne, ryzyko i postępowanie z pacjentami z dziedziczną przewlekłą chorobą nerek, przeprowadzać badania przesiewowe pacjentów i ich rodzin, którzy powinni zostać poddani badaniom genetycznym, oraz zapewnić im kompleksowe leczenie.

Kliknij, aby kupić Cistanche na chorobę nerek

W dniu 5 stycznia 2023 r. eksperci nefrolodzy z Cleveland Clinic w Stanach Zjednoczonych opublikowali przegląd dotyczący pacjentów z dziedziczną przewlekłą chorobą nerek, skupiając się na chorobach, które należy poddać testom genetycznym, i wyjaśniając priorytety w leczeniu pacjentów. Ten artykuł podsumowuje torbielowatą chorobę nerek i dziedziczne zapalenie kłębuszków nerkowych dla wygody czytelnika.

Wrodzone wady nerek i dróg moczowych (CAKUT), autosomalna kanalikowo-śródmiąższowa choroba nerek (ADTKD), kamienie nerkowe i złogi wapnia w nerkach zostaną omówione w części „Którzy pacjenci z CKD potrzebują badań genetycznych?”

torbielowata choroba nerek

ADPKD i ARPKD

Autosomalna dominująca policystyczna choroba nerek (ADPKD) jest autosomalną dominującą (lub recesywną) i stosunkowo powszechną dziedziczną chorobą nerek, odpowiadającą za około 5% do 10% schyłkowej niewydolności nerek (ESKD). W większości przypadków ADPKD jest spowodowane mutacjami w genach PKD1 i PKD2. Mutacje PKD1 stanowią około 85 procent przypadków ADPKD. Czynność nerek u pacjentów z mutacjami PKD1 jest zwykle prawidłowa w młodości i nie rozwijają się u nich inne objawy, ale czynność nerek staje się nieprawidłowa około 40 roku życia i postępuje do ESKD około 60 roku życia. Pacjenci z mutacjami PKD2 są bardziej narażeni na rozwój nieprawidłowej czynności nerek w dzieciństwie (około 7 lat). ADPKD może być dziedziczna, dlatego konieczne jest wykonanie badania genetycznego członków rodziny pacjenta, co jest pomocne we wczesnym wykryciu, wczesnej interwencji i wczesnym leczeniu.

Autosomalna recesywna policystyczna choroba nerek (ARPKD) jest rzadką dziedziczną chorobą włóknisto-torbielowatą nerek i wątroby. Głównymi pacjentami są niemowlęta i małe dzieci. Główną mutacją genu jest PKHD1, która może prowadzić do torbieli wątroby i nerek. W przeciwieństwie do ADPKD, ARPKD wpływa głównie na kanaliki nerkowe i wątrobę i nie wpływa na nefrony. Około połowa pacjentów pediatrycznych stosunkowo szybko przechodzi do ESKD.

Narzędzia do obrazowania, takie jak ultrasonografia, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny (MRI), mogą ocenić liczbę i rozmiar torbieli w celu postawienia diagnozy i pomiaru całkowitej objętości nerek (TKV). Po skorygowaniu powyższych danych o wzrost pacjenta można ocenić, czy pacjent reaguje na leczenie. Ponieważ tętniaki wewnątrzczaszkowe są częste u pacjentów z ADPKD, niektóre badania kliniczne sugerują, że pacjenci z ADPKD i ich rodziny powinni być poddawani powszechnym badaniom przesiewowym.

Cele leczenia pacjentów z ADPKD i ARPKD są podobne, ponieważ zarówno inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi), jak i blokery receptora angiotensyny (ARB) mogą być stosowane do kontrolowania ciśnienia krwi, zmniejszania zawartości sodu i zwiększania przyjmowania płynów. Tolwaptan jest doustnym antagonistą receptora V2, który może być stosowany w leczeniu ADPKD, zmniejszając tempo spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) pacjenta, poprawiając ciśnienie krwi i zmniejszając ból spowodowany torbielami. Jednak po przejściu pacjentów do ESKD pacjenci wymagają dializy lub przeszczepu nerki.

Gruźlica nefronowa

Gruźlica nefronu (NPHP), autosomalna recesywna torbielowata choroba nerek, jest jedną z najczęstszych przyczyn genetycznie uwarunkowanej ESKD u dzieci i młodzieży. Pacjenci zwykle rozwijają się do ESKD przed 30 rokiem życia. W przeciwieństwie do PKD, zwłóknienie kanalików śródmiąższowych i torbiele u pacjentów z NPHP są skoncentrowane tylko na styku kory i rdzenia, a objętość nerek pacjenta jest zwykle prawidłowa lub mała, dlatego ultrasonografia lub Obrazowanie jest trudniejsze do wykrycia NPHP. Obecnie stwierdzono, że ponad 20 mutacji genów powoduje NPHP, a około 25 procent NPHP jest spowodowanych mutacjami w genie NPHP1. Objawy kliniczne zajęcia pozanerkowego obejmują ubytki kostne, zaburzenia widzenia i zwłóknienie wątroby. Objawy kliniczne obejmowały wczesny poliuria, ciężkie nadciśnienie tętnicze i ESKD.

Testy genetyczne mogą potwierdzić rozpoznanie NPHP w ponad 70 procentach przypadków, ale dla pozostałych pacjentów biopsja nerki jest najdokładniejszą metodą badania. Zmiany kanalikowe i pogrubienie błony podstawnej są częstymi objawami biopsji. Niestety, poza kontrolowaniem nadciśnienia tętniczego i zwiększaniem podaży płynów, obecnie nie ma specyficznych opcji leczenia pacjentów z NPHP.

dziedziczne kłębuszkowe zapalenie nerek

dziedziczny zespół nerczycowy

Populacja z dziedzicznym zespołem nerczycowym obejmuje dzieci i dorosłych. Zazwyczaj zespół nerczycowy jest idiopatyczny lub autoimmunologiczny. Steroidoterapia jest typową metodą leczenia pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek lub zespołem nerczycowym o podłożu immunologicznym, jednak niektórzy pacjenci cierpią na steroidooporny zespół nerczycowy (SRNS). Obecnie istnieją dowody na to, że SRNS może być genetycznie powiązany, objawiając się izolowanym zajęciem kłębuszków nerkowych lub pozanerkowymi objawami klinicznymi z powodu mutacji w genach wpływających na podocyty. Lekarze powinni zapewnić pacjentom usługi badań genetycznych w odpowiednim czasie. Wyniki badań genetycznych mogą pomóc lekarzom przewidzieć i ocenić możliwość skutecznej terapii hormonalnej, a także ocenić ryzyko nawrotu choroby nerek po przeszczepie nerki.

Osoby z zespołem nerczycowym, które mają:

①Pierwotny zespół nerczycowy lub SRNS wystąpił o godz<1 year old;

② Zespół nerczycowy występuje u dorosłych pacjentów<25 years old;

③Brak odpowiedzi na leki immunosupresyjne/terapię;

④ Istnieją cechy pozanerkowe zgodne z etiologią zespołu nerczycowego;

⑤Określone pochodzenie etniczne (takie jak nefropatia APOL1 w populacji afroamerykańskiej).

Istnieje wiele genów związanych z rozwojem zespołu nerczycowego, które można rozróżnić, wpływając na lokalizację, na przykład wpływając na jądro, lizosomy, mitochondria, cytoszkielet itp.,

Mutacje genetyczne mogą prowadzić do wielu wzorców urazów, takich jak choroba minimalnych zmian (MCD), FSGS, zapadająca się glomerulopatia i rozlane stwardnienie mezangium. Większość przypadków FSGS u dorosłych jest dziedziczona autosomalnie dominująco i obejmuje mutacje w genach INF2, TRPC6, ACTN4, SCARB2 i PAX2. Warto zauważyć, że nie u wszystkich pacjentów z FSGS rozwija się białkomocz. Rozlanemu stwardnieniu mezangialnemu zwykle towarzyszą mutacje w genach, takich jak LAMB2, PLCE1 i NPHS1/2. Wreszcie, mutacje DGKE i INF2 mogą być związane z nefropatią błoniastą, FSGS i mikroangiopatią zakrzepową (TMA).

Obecnie nie ma określonego leczenia dziedzicznego zespołu nerczycowego i można przyjąć jedynie zachowawcze strategie leczenia, takie jak ACEi lub ARB. W niektórych przypadkach indometacyna może zmniejszać oporność na leki immunosupresyjne. Suplementacja CoQ może być korzystna w przypadkach mutacji genów CoQ2 lub CoQ6. W przypadku mutacji genu ARHGDIA można rozważyć podanie eplerenonu.

HUS

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającą życiu chorobą, która może powodować niedokrwistość, małopłytkowość i ostrą niewydolność nerek z powodu niekontrolowanej aktywacji szlaku dopełniacza. W zdecydowanej większości przypadków HUS jest związany z zakażeniem bakteriami E. coli wytwarzającymi toksynę Shiga, jednak sporadycznie obserwuje się HUS niezwiązany z zakażeniem bakteriami E. coli wytwarzającymi toksyny Shiga, tj. aHUS. W przeciwieństwie do HUS, mutacje genów są główną przyczyną nieprawidłowej aktywacji dopełniacza u pacjentów z aHUS. W szczególności mutacje genów mogą powodować utratę funkcji białek regulatorowych, takich jak CFH, CFI, C3 i CD46, powodując nieprawidłową aktywację szlaku dopełniacza u pacjentów. Obecnie ekulizumab jest lekiem do leczenia aHUS i został wprowadzony do obrotu w Chinach2.

Zespół Alporta

Zespół Alporta to zaburzenie kolagenu typu IV, którego historia sięga XIX wieku, jednak jego rozpowszechnienie i częstość występowania były przedmiotem dyskusji. Zespół Alporta jest związany głównie z mutacjami genów COL4A3, COL4A4 i COL4A5, z których COL4A3 i COL4A4 są rozmieszczone na autosomach, podczas gdy COL4A5 na chromosomie X. Dlatego zespół Alporta dzieli się również na dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X i dziedziczenie dominujące niezwiązane z chromosomem X.

Zespół Alporta charakteryzuje się uszkodzeniem błony podstawnej kłębuszków nerkowych (GBM). Pod mikroskopem elektronowym, w porównaniu z normalną populacją, GBM wczesnych pacjentów jest cieńszy, a rozszczepione lub warstwowe zmiany GBM można znaleźć u pacjentów zaawansowanych. Objawami obserwowanymi pod mikroskopem świetlnym były nieprawidłowości kłębuszkowe, przerost GBM i stwardnienie kłębuszków nerkowych. Po wybarwieniu immunofluorescencyjnym można stwierdzić wybarwienie ujemne, jak również niespecyficzne wybarwienie dodatnie, takie jak IgG, IgA, IgM, C3 lub C1q. Objawy kliniczne to najcięższy białkomocz.

Odnotowano pewne postępy w diagnostyce zespołu Alporta. W szczególności testy genetyczne mogą klasyfikować pacjentów, co jest korzystne dla wyjaśnienia genetycznego typu choroby. Jednak postęp w leczeniu zespołu Alporta był powolny. Obecnie podstawą leczenia zespołu Alporta jest maksymalna tolerowana dawka ACEi lub ARB. Jednak wstępne badania kliniczne wykazały, że inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT{2}}i) wydają się być korzystne, ale do weryfikacji nadal potrzebne są badania kliniczne na dużą skalę. Terapie w przedklinicznych i wstępnych badaniach klinicznych obejmują parykalcitol, terapię komórkami macierzystymi, inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu itp.

Choroba Fabry'ego

Choroba Fabry'ego jest rzadką chorobą, występującą u około 1/100,000 populacji ogólnej i u 0,12% pacjentów z ESKD. mój kraj umieścił ją w pierwszej partii katalogów rzadkich chorób w 2018 roku. Etiologia jest spowodowana niedoborem -galaktozydazy ( -gala) spowodowanym mutacją genu Xq21.3-q22. Choroba dotyka nie tylko nerki, ale cały organizm, a chorobę Fabry'ego można zdiagnozować u osób w każdym wieku.

Nefropatia w chorobie Fabry'ego charakteryzuje się łagodnym do ciężkiego białkomoczem i mikroskopowym krwiomoczem. We wczesnym stadium GFR pacjenta jest zwykle względnie prawidłowy lub nie zmniejsza się znacząco. Jednak w miarę postępu choroby czynność nerek pacjenta będzie stopniowo pogarszać się i powodować wysokie ciśnienie krwi. Podocyty można zobaczyć pod mikroskopem elektronowym jako wypełnione laminarnymi granulkami, przypominającymi paski zebry, a zjawisko to jest często określane jako „ciało zebry”.

aby uzyskać więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com