Kompleksowe spojrzenie na cykl odporności na raka (CIC) w raku szyjki macicy wywołanym przez HPV i perspektywy pojawiających się możliwości terapeutycznych Część 1

Proste podsumowanie:

Każdego roku rak szyjki macicy dotyka ponad 500,{1}} kobiet na całym świecie. Przewlekłe zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju tego typu nowotworu. Konwencjonalne metody leczenia raka szyjki macicy często wiążą się z opornością i skutkami ubocznymi. Dlatego konieczne jest znalezienie nowych celów dla rozwoju bardziej skutecznych podejść terapeutycznych. W ostatnich latach coraz więcej badań dotyczy opracowania immunoterapeutycznych strategii leczenia raka.

Rak szyjki macicy jest częstym nowotworem złośliwym u kobiet, a jego etiologia jest złożona i związana z wieloma czynnikami. W ostatnich latach badania wykazały, że odporność odgrywa ważną rolę w występowaniu i leczeniu raka szyjki macicy.

Odporność jest nieodzowną częścią systemu życia człowieka. Jest to podstawowa gwarancja odporności organizmu na obce patogeny oraz zachowania życia i zdrowia. Gdy odporność jest osłabiona, organizm jest podatny na infekcje, nowotwory i inne choroby.

Badania wykazały, że układ odpornościowy pacjentek z rakiem szyjki macicy ulega osłabieniu, co skutkuje osłabieniem odporności organizmu na wirusy i komórki nowotworowe oraz łatwo o rozwój raka szyjki macicy. Dlatego poprawa odporności jest bardzo ważna w profilaktyce i leczeniu raka szyjki macicy.

Jak poprawić odporność? Na uwagę zasługują następujące punkty:

1. Zdrowy tryb życia, taki jak odpowiednia aktywność fizyczna, dobry sen, zbilansowana dieta itp., pomaga zachować dobry stan zdrowia.

2. Szczepienia przeciwko rakowi szyjki macicy, które mogą skutecznie zwalczać infekcje wirusowe i zmniejszać ryzyko raka szyjki macicy. Wiek szczepienia można rozpocząć już od 9 roku życia, a najlepiej szczepić się przed rozpoczęciem życia seksualnego.

3. Regularne badania ginekologiczne, w tym wymazy cytologiczne, wymazy z szyjki macicy itp., w celu wczesnego wykrycia zmian i zwiększenia skuteczności leczenia.

Jednym słowem odporność jest jednym z ważnych czynników zachowania zdrowia. Poprawa odporności pomaga zapobiegać i leczyć raka szyjki macicy, a także korzystnie wpływa na zdrowie organizmu. Zachowujmy pozytywne nastawienie, dbajmy o zdrowie i aktywnie zapobiegajmy rakowi szyjki macicy. Widać, że musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ polisacharydy w mięsie mogą regulować odpowiedź immunologiczną ludzkiego układu odpornościowego, poprawiać zdolność komórek odpornościowych do stresu i wzmacniać efekt sterylizacji komórek odpornościowych.

Kliknij dodatek cistanche deserticola

Dlatego ważne jest zbadanie nowych celów, takich jak różne cząsteczki i komórki zaangażowane w cykl odporności na raka (CIC). Proces ten polega na uwolnieniu antygenów nowotworowych i ich zniszczeniu przez cytotoksyczne limfocyty T. Dlatego w tym przeglądzie omawiamy zmiany molekularne zachodzące na każdym etapie CIC w raku szyjki macicy, w tym wpływ zmiennych, takich jak podtyp histologiczny i zakażenie HPV. Ponadto badamy najnowsze przyjęte podejścia immunoterapeutyczne, wraz z ich zaletami i ograniczeniami. W tym scenariuszu obecne badania otwierają nowe horyzonty w praktyce klinicznej w zakresie spersonalizowanego leczenia raka szyjki macicy.

Abstrakcyjny:

Rak szyjki macicy (CC) jest czwartym najczęściej występującym nowotworem u kobiet na całym świecie, z ponad 500 000 nowymi zachorowaniami rocznie i śmiertelnością na poziomie około 55 procent . Ponad 80 procent tych zgonów ma miejsce w krajach rozwijających się. Najważniejszym czynnikiem ryzyka CC jest uporczywe zakażenie wirusem przenoszonym drogą płciową, wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Konwencjonalnym metodom zwalczania tego typu raka towarzyszą wysokie wskaźniki oporności i duża liczba skutków ubocznych. Dlatego tak ważne jest opracowanie nowych skutecznych strategii terapeutycznych. W ostatnich latach coraz więcej badań ma na celu opracowanie immunoterapeutycznych metod leczenia raka.

Jednak te strategie nie okazały się wystarczająco skuteczne w walce z CC. Oznacza to, że istnieje potrzeba zbadania immunologicznych celów molekularnych. Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna przeciwko rakowi została opisana w siedmiu kluczowych etapach lub krokach określonych jako cykl odporności na raka (CIC). CIC zaczyna się od uwolnienia antygenów przez komórki nowotworowe, a kończy się ich zniszczeniem przez cytotoksyczne limfocyty T. W tym artykule omawiamy kilka zmian molekularnych występujących na każdym etapie CIC CC. Ponadto analizujemy odkryte dowody, mechanizmy molekularne i ich związek ze zmiennymi, takimi jak podtyp histologiczny i infekcja HPV, a także ich potencjalny wpływ na przyjęcie nowych podejść immunoterapeutycznych.

Słowa kluczowe:

Rak szyjki macicy; HPV; immunoterapia; CIC; cele molekularne; ADC; SCC.

1. Wstęp

Pomimo wdrażania programów szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV), rak szyjki macicy pozostaje jedną z głównych przyczyn zachorowalności i umieralności kobiet na całym świecie [1,2]. Obecnie konwencjonalne protokoły zwalczania tego typu raka obejmują histerektomię, chemioterapię opartą na cisplatynie i radioterapię miednicy. Jednak odsetek nawrotów wśród leczonych kobiet jest wysoki i waha się od 17% (w początkowych stadiach choroby) do 74% (w zaawansowanych stadiach) [3]. Zatem identyfikacja nowych celów terapeutycznych w celu opracowania nowych skutecznych strategii terapeutycznych jest niezbędna.

Uważa się, że immunoterapia przeciwnowotworowa miała swój początek już w 1700 roku, kiedy to zaobserwowano korzystny wpływ niektórych infekcji bakteryjnych na nowotwory [4]. Jednak dopiero w 1891 roku chirurg William B. Coley zaczął leczyć pacjentów cierpiących na nieoperacyjne nowotwory zastrzykami paciorkowcowymi i uzyskał wyleczenie i trwałą remisję nawet w 10 procentach przypadków [4,5].

Niemniej jednak pojawienie się chemioterapii i radioterapii wywołało pewien sceptycyzm wobec tego typu leczenia i na długi czas zaniechano tej praktyki. Dopiero w latach 90. immunolodzy James Patrick Allison i Tasuku Honjo powrócili do tego pomysłu i w 2018 r. otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny za zidentyfikowanie białka związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA) 4 i białka programowanej śmierci komórkowej (PD) 1 , a także ich rolę w negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej na raka [6,7]. Od tego czasu kilku różnych badaczy zdecydowało się zbadać mechanizmy zaangażowane w przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Cytotoksyczne limfocyty T CD8 plus zostały zidentyfikowane jako preferowany cel badań immunoterapii raka, ponieważ spadek ich aktywności jest znacząco związany z niewydolnością przeciwnowotworowego układu odpowiedzi immunologicznej [8,9]. Jednak inne podtypy komórek T są również ważne; na przykład limfocyty T CD4 plus są kluczowe, ponieważ pomagają nasilać aktywność cytotoksyczną limfocytów T CD8 plus [10].

Ponadto liczba limfocytów T regulatorowych (Treg), które normalnie stanowią tylko niewielki odsetek komórek T, jest zwiększona w raku, a ich funkcje immunotolerogenne wykazano, że mają ścisły związek z nawrotami, progresją nowotworu i opornością na leczenie [11]. Co więcej, obecne odkrycia wskazują, że zarówno wrodzona odporność, jak i nabyta odporność komórkowa i humoralna są wymagane do skutecznej odpowiedzi immunologicznej przeciwko rakowi [12-16].

Chociaż powszechnie uznaje się, że zintegrowany system odpowiedzi immunologicznej jest niezbędny do opracowania terapii prowadzących do wykrywania i niszczenia komórek nowotworowych, większość badań koncentrowała się na badaniu adaptacyjnej odporności komórkowej (ACI) ze względu na jej specyficzność i indukcję pamięci immunologicznej [17–21].

Badania ACI przeciwko rakowi doprowadziły do ​​opisu „Cyklu odporności na raka” (CIC), który składa się z siedmiu kluczowych etapów, począwszy od uwolnienia antygenów przez komórki nowotworowe do ich zniszczenia przez cytotoksyczne komórki T. Chociaż proces ten można podzielić na etapy, należy zauważyć, że jest on cykliczny, wysoce zintegrowany i współzależny. Podobnie, jak zostanie omówione później, na każdym etapie odkryto kilka mechanizmów molekularnych, które upośledzają skuteczną odpowiedź immunologiczną przeciwko rakowi szyjki macicy, iz tego powodu przyjęto kilka strategii opracowywania szczepionek lub stosowania terapii celowanych. 17–21].

2. Zdarzenia molekularne w cyklu odporności na raka i rozwoju guzów szyjki macicy

CIC składa się z siedmiu głównych faz lub etapów: podczas pierwszego etapu następuje uwolnienie antygenów spowodowane śmiercią komórek nowotworowych; w drugim następuje rozpoznanie i obróbka antygenu; w trzecim komórki prezentujące antygen primują i aktywują naiwne komórki T; w czwartym, pobudzone komórki T migrują do guza; w piątej komórki T naciekają tkankę nowotworową; w szóstym, komórki T są rekrutowane i rozpoznają komórki nowotworowe; i wreszcie w siódmym etapie komórki cytotoksyczne niszczą komórki nowotworowe (ryc. 1) [17–21].

Ustalono, że niektóre zdarzenia indukowane przez onkogeny HPV są wymagane do rozwoju raka szyjki macicy [22]. Jednym z takich zdarzeń jest modulacja odpowiedzi immunologicznej gospodarza w celu zapobiegania i kontrolowania infekcji. Jednocześnie, ponieważ HPV pozwala panelowi cząsteczek immunologicznych przetrwać w nabłonku, wirus może spowodować powstanie mikrośrodowiska guza [23]. Mikrośrodowisko guza (TME) to złożona mieszanina złośliwych i niezłośliwych komórek oraz otaczających elementów, które oddziałują ze sobą, indukując progresję raka i rozwój złośliwego fenotypu. Główne nienowotworowe cechy TME obejmują macierz pozakomórkową (ECM), naczynia krwionośne, komórki odpornościowe, komórki zrębu, obecność tlenu i poziomy składników odżywczych. Wszystkie te czynniki sprzyjają nowotworom i ich postępującemu wzrostowi, a szczególnie wpływają na następujące sytuacje: (a) gdy guz wymyka się nadzorowi immunologicznemu, (b) aktywacja angiogenezy oraz (c) proliferacja, inwazja i przerzuty komórek [ 24]. Na przykład wzrost nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza), który jest uważany za cechę charakterystyczną raka, dostarcza tlenu i składników odżywczych niezbędnych do rozwoju guza [25,26]. Ponadto komórki odpornościowe, takie jak komórki B, komórki T, makrofagi i komórki dendrytyczne, mogą zmieniać wzorce zachowań komórek nowotworowych i wpływać na nowotworowe środowisko immunologiczne [27]. Układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w kontroli uporczywej infekcji HPV, a TME może zawierać komórki odpornościowe, które aktywnie tłumią system odpowiedzi immunologicznej, umożliwiając rakowi uniknięcie układu odpornościowego [28,29].

TME w raku szyjki macicy można scharakteryzować jako zakażenie HPV związane z przewlekłym zapaleniem, które prowadzi do gromadzenia się komórek odpornościowych, takich jak limfocyty T i makrofagi; może to powodować stany zapalne i stres oksydacyjny w TME [30–34]. Ponadto obecność regulatorowych komórek T (Treg), makrofagów związanych z nowotworem (TAM) o fenotypie M2 i fibroblastów związanych z rakiem (CAF) generuje immunosupresyjny TME, co przypisuje się złym rokowaniu różnych typów raka [35,36], takiego jak rak szyjki macicy [37,38].

Jednak kilka badań wykazało, że czynniki wydzielane przez komórki raka szyjki macicy indukowały stabilny fenotyp M2 w makrofagach. Makrofagi o fenotypie M2 prowadzą do odpowiedzi immunologicznej Th2 i rozwoju nowotworów poprzez ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (który hamuje prozapalną odpowiedź limfocytów Th1 i cytotoksycznych), a także transformującego czynnika wzrostu ( TGF)-b, indoloaminy 2,3-dioksygenazy i ekspresji ligandu programowanej śmierci 1 [39,40].

W kilku doniesieniach opisano sekrecję różnych czynników, w tym IL-6, IL{1}}, TGF-b, VEGF i prostaglandyny E2 przez komórki CxCa [11,17–19]. Jednak nie ustalono jeszcze, czy czynniki wydzielane przez komórki CxCa odgrywają kluczową rolę w indukcji lub utrzymaniu fenotypu makrofagów M2. Ponadto fibroblasty i komórki mięśni gładkich, które wchodzą w skład struktury komórek podścieliska, wchodzą w interakcje z komórkami nowotworowymi i biorą udział w kształtowaniu fizycznego i biologicznego mikrośrodowiska guza [41].

Badania in vitro wykazały, że fibroblasty związane z rakiem szyjki macicy mogą odgrywać rolę w proliferacji i przeżywalności komórek nowotworowych [42,43], a także w przebudowie ECM [44].

Ponadto stwierdzono, że w CC występują zmiany w różnorodności bakteryjnej żeńskich narządów płciowych. Zmiany te mogą obejmować wzrost liczebności niektórych bakterii, takich jak Gardnerella vaginalis i Lactobacillus acidophilus, oraz zmniejszenie liczebności pożytecznych bakterii, takich jak L. iners, L. crispatus i L. taiwanensis [45]. Dokładne mechanizmy, poprzez które te zmiany różnorodności bakteryjnej mogą prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy, nie są jeszcze w pełni poznane, ale uważa się, że zmiany w mikrobiomie mogą wpływać na lokalny układ odpornościowy i skutkować rozwojem zmian przedrakowych. Potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć specyficzne zmiany w różnorodności bakterii i ich rolę w raku szyjki macicy. Różne cechy mikrośrodowiska mogą wchodzić w interakcje i wywierać na siebie wzajemny wpływ, tworząc w ten sposób niepewny i ewoluujący ekosystem, który przyczynia się do postępu CC związanego z HPV. Dlatego zrozumienie TME i jego interakcji jest niezbędne do opracowania nowych strategii terapeutycznych i poprawy rokowania choroby. W rezultacie HPV zakłóca również CIC i prowadzi do bardziej złożonego procesu progresji raka, który wynika z interakcji między wirusem, układem odpornościowym i mikrośrodowiskiem guza.

W poniższych sekcjach opisano CIC w raku szyjki macicy ze zintegrowanego punktu widzenia, badając zmiany na każdym etapie i ich związek z podtypem histologicznym raka szyjki macicy i zakażeniem HPV. Ponadto należy zauważyć, że nasz główny nacisk zostanie położony na raka płaskonabłonkowego szyjki macicy (CSCC) i gruczolakoraka szyjki macicy (ADC), które są dwoma głównymi typami raka szyjki macicy wywodzącymi się odpowiednio z nabłonka płaskonabłonkowego i nabłonka gruczołowego szyjki macicy .

2.1. Śmierć komórki i uwalnianie antygenu (krok 1)

Kilka badań wykazało kluczowe zmiany w ekspresji genów zaangażowanych w mechanizmy programowanej śmierci komórki lub apoptozy w raku szyjki macicy [46]. Z immunologicznego punktu widzenia doprowadziło to następnie do zmniejszenia uwalniania antygenów, które są później rozpoznawane przez układ odpornościowy. Niektóre z kluczowych zmian obejmują regulację w górę kolagenu typu alfa 1 (COL1A1) i regulację w dół fosfotyrozyny fosfo-histydyny nieorganicznej fosfatazy pirofosforanowej (LHPP). To zaburzenie jest związane z redukcją proapoptotycznych białek kaspazy 3 i BCL.2-związanych z X (Bax) oraz wzrostem białka antyapoptotycznego chłoniaka B-komórkowego 2 (Bcl-2) [{{ 11}}].

Ponadto stwierdzono, że białko stymulujące apoptozę 2 (ASPP2) jest obniżone w komórkach CC, zmniejszając apoptozę poprzez regulację mechanizmów autofagii [49,50]. Wśród innych zmian hamujących apoptozę zaobserwowano, że fibronektyna 1 (FN1) utrudnia apoptozę komórek nowotworowych i zwiększa ich zdolność migracyjną oraz inwazję poprzez szlak sygnałowy ogniskowej kinazy adhezyjnej białka (FAK) [51]. Podobnie, regulacja w górę podobna do ludzkiej dehydrogenazy hydroksysteroidowej2 (HSDL.2), która uczestniczy w regulacji metabolizmu kwasów tłuszczowych, hamuje apoptozę przez nieujawniony mechanizm w komórkach Hela, C33A i SiHa (52,53).

Podobnie, istnieją również dowody na zmiany w ekspresji długich niekodujących RNA (lncRNA) i mikroRNA (miRNA), związane ze stymulacją wzrostu guza i hamowaniem apoptozy. Na przykład regulacja w górę lncRNA F-box i bogatego w leucynę białka powtórzeń 19 antysensownego RNA 1 (FBXL{4}}AS1) zwiększa wychwytywanie miR-193a-5p, stymulując ekspresję COL1A1 [48 ].

Ten gen jest powiązany z redukcją proapoptotycznego białka Bcl-2. Podobnie indukcja dwóch lncRNA MEG3 (gen 3 wyrażany przez matkę) i HAND2-AS1 (pochodne serca i grzebienia nerwowego wyrażane 2-antysensowny RNA 1), oba obniżone w CC, zmniejsza miR{{8} } ekspresja p (zwiększona w CC), zmniejsza proliferację komórek i zwiększa apoptozę komórek CC [54–56]. MiRNA, który jest regulowany w dół w CC, to miR-433, który jest powiązany z kluczowym regulatorem apoptozy p53. Następnie zaobserwowano, że regulacja w górę miR-433, przy użyciu modeli in vitro, zwiększa ekspresję genów p53 i Bax oraz zmniejsza ekspresję mysiej podwójnej minuty 2 (MDM2); zwiększał również aktywność kaspaz 3 i 9, a tym samym apoptozę komórek nowotworowych [57].

Co więcej, miR-433 oddziałuje z matrycowym RNA (mRNA) kodującym białko FAK w taki sposób, że spadek miR-433 zwiększa ekspresję FAK, PI3K i p-Akt poprzez hamowanie śmierci komórki [57]. Inne niekodujące RNA, takie jak lncRNA CCAT-1(gen transkryptu związanego z rakiem okrężnicy-1), miR-182 i miR-26a-5 p zostały powiązane ze zwiększoną proliferacją komórek i zmniejszoną apoptozą komórek CC przez mechanizmy jeszcze nie odkryte [52,53,58-60]. Wykazano już, że onkoproteiny HPV mogą modulować ekspresję genów kodujących białka i niekodujących genów RNA w celu promowania kancerogenezy szyjki macicy [22]. Jednak obecnie nie wiadomo, czy infekcja HPV odgrywa rolę w zmianach wspomnianych powyżej cząsteczek, takich jak niekodujące RNA. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić zaangażowane mechanizmy molekularne.

Z drugiej strony dobrze wiadomo, że onkoproteiny HPV E6 i E7 upośledzają proces apoptozy, a tym samym uwalnianie antygenów poprzez ukierunkowanie na czynniki komórkowe i niektóre cząsteczki zaangażowane w aktywację apoptozy, takie jak: białko supresorowe guza p53 [ 61], czynnik martwicy nowotworów (TNF) i związany z TNF ligand indukujący apoptozę (TRAIL) [62]; miR-21 i miR-27b, ukierunkowane odpowiednio na kinazę TNF-alfa i polo-podobną 2 (PLK2), w celu zahamowania apoptozy [63,64]; oraz lncRNA CRNDE, zaangażowane w przeżycie komórek poprzez szlak p53 [65,66].

Pomimo tego, że wadliwa apoptoza jest związana z upośledzeniem odpowiedzi immunologicznej z powodu mniejszej ilości dostępnych antygenów, które mają być prezentowane komórkom odpornościowym, stwierdzenie to wymaga uważnej analizy. Obecnie dowody sugerują, że apoptoza może działać jako sygnał immunosupresyjny lub immunostymulujący. Dlatego należy wziąć pod uwagę zmienne, takie jak etapy i mechanizmy zaangażowane w aktywację apoptozy oraz bodźce mikrośrodowiska [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com