Wtórna analiza międzynarodowego badania Belimumab w badaniu toczniowego zapalenia nerek zbadała wpływ belimumabu na wyniki nerek i zachowanie czynności nerek u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Tło

Przeprowadziliśmy analizę post hocBelimumabMiędzynarodowe studia wWilkZapalenie nerek(BLISS-wilk zapalenie nerek), wielonarodowe badanie fazy 3, podwójnie zaślepione, 104-tygodniowe, w którym 448 pacjentów zwilkzapalenie nerekzostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej dożylniebelimumab10 mg/kg mc. lub placebo ze standardowym leczeniem (cyklofosfamid/azatiopryna lub mykofenolan mofetylu). Dodatekbelimumabokazała się najbardziej skuteczna w poprawie pierwotnej skutecznościnerkaodpowiedź i kompletnośćnerkaodpowiedź u pacjentów z proliferacjąwilkzapalenie nerekoraz wyjściowy stosunek białka do kreatyniny w moczu poniżej 3 g/g. Nie zaobserwowano jednak poprawy wnerkaodpowiedź zbelimumableczenie u pacjentów zwilkzapalenie nereki złogów podnabłonkowych lub z wyjściowym stosunkiem białka do kreatyniny wynoszącym 3 g/g lub więcej.Belimumabznacznie zmniejszył ryzykonerka-zdarzenia pokrewne lub śmierć orazwilkzapalenie nerekflara w całej populacji.Belimumabzmniejszył ryzyko trwałego spadku o 30% lub 40% szacowanej częstości filtracji kłębuszkowej (eGFR) w porównaniu z samym standardowym leczeniem i osłabił roczną szybkość spadku eGFR u pacjentów, którzy pozostali w badaniu. Tak więc nasze dane sugerują, że dodaniebelimumabdo standardowej terapii może zmniejszyć ryzykowilkzapalenie nerekspadek zaostrzenia i eGFR u szerokiego spektrum pacjentów zwilkzapalenie nerek.

Wilkzapalenie nerekjest jednym z najcięższych objawów narządowychSystemowewilkrumieniowaty.1 Cyklofosfamid (CYC), azatiopryna (AZA) i mykofenolan mofetylu (MMF) są rutynowo stosowane jako standardowe terapie (ST) wraz z glukokortykoidami w leczeniuwilkzapalenie nerek,1,2 alenerkawskaźniki odpowiedzi pozostają niskie.3 Do 25% pacjentów, którzy osiągną remisję, ma zaostrzenie w ciągu 3 do 4 lat,4,5 i do 30% pacjentów przechodzi do stadium końcowegonerkachoroba (ESKD) i wymagająnerkaterapia zastępcza w ciągu 10 do 15 lat od rozpoznania.6,7

Belimumabjest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1l, które hamuje stymulator limfocytów B (BLyS) i jest zatwierdzone dla pacjentów w wieku 5 lat lub starszych z aktywnym autoprzeciwciałem dodatnimSystemowewilkrumieniowaty.8 W celu zaspokojenia niezaspokojonych potrzeb u pacjentów zwilkzapalenie nerektenBelimumabMiędzynarodowe studia wWilkZapalenie nerek(BLISS-wilkzapalenie nerek) przeprowadzono w celu ustalenia, czy dodaniebelimumabdo standardowych schematów immunosupresyjnych poprawiła sięnerkaw porównaniu z ST i placebo. Wyniki BLISS-wilkzapalenie nerekzostały ostatnio zgłoszone9 i wspieranebelimumabdopuszczenie do leczenia dorosłych z aktywnymwilkzapalenie nerekw Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.8

BLISS-wilkzapalenie nerekbyło pierwszym udanym randomizowanym badaniem kontrolowanym fazy 3 u pacjentów zwilkzapalenie nerekaby pokazać przełożonegonerkawyniki i podobny profil bezpieczeństwa po dodaniu nowego leku biologicznego do ST. Projekt badania miał wiele unikalnych cech, w tym schemat ST wybrany przez głównego badacza każdego ośrodka; bardzo ścisły harmonogram zwężania i konserwacji glikokortykoidów; 2-letni czas trwania; unikalne kryteria końcowe ocenynerkaodpowiedź; i ocenanerka-zdarzenia związane z długotrwałą progresją donerkaawaria Oprócz BLISS-wilkzapalenie nerek, inne nowatorskie terapie są oceniane pod kątemwilkzapalenie nerekleczenie. Pomimo tych ostatnich pozytywnych postępów, pozostaje pytanie, jak skuteczne będą powstające terapie obojętne subpopulacje pacjentów zwilkzapalenie nerekoraz w zachowaniu długoterminowymnerkafunkcja. Biorąc pod uwagę znaczną liczbę pacjentów, u których eskalizacja do 7,10 ESKD jest to szczególnie ważny problem. Aby zbadać to pytanie dlabelimumab, analizy wtórne i eksploracyjne BLISS-wilkzapalenie nerekprzeprowadzono, koncentrując się na pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych skuteczności w różnych podgrupach i na innychnerkawyniki bezpośrednio związane z perspektywą długoterminowąnerkazdrowie i przetrwanie. Wyniki tych analiz są przedstawione tutaj.

Cistanche •może poprawićnerkaFunkcje

METODY

Projekt badania, ustawienie i populacja

BLISS-wilkzapalenie nerek(GlaxoSmithKline Study 114054; identyfikator ClinicalTrials.gov NCT01639339) było 3., wielonarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 104-tygodniowym badaniem mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwabelimumabplus ST (CYC/AZA lub MMF) u dorosłych pacjentów z aktywnością czynnąwilkzapalenie nerek. Opublikowano pełne metody.9

Badanie przeprowadzono między lipcem 2012 r. a lipcem 2019 r. i randomizowano 448 pacjentów ze 107 ośrodków w 21 krajach. Kwalifikujący się pacjenci mieli 18 lat lub więcej z autoprzeciwciałami dodatnimiSystemowewilkrumieniowatyzgodnie ze zaktualizowanymi kryteriami klasyfikacji American College of Rheumatology.11 Ponadto pacjenci mieli stosunek białka do kreatyniny w moczu (uPCR) wynoszący 1 i potwierdzony biopsją International Society of Nephrology i Renal Pathology Society 2003-zdefiniowany12 klasa III lub IVwilkzapalenie nerekze współistniejącą klasą V lub bezwilkzapalenie nereklub czysta klasa Vwilkzapalenie nerekw ciągu 6 miesięcy przed lub w trakcie badań przesiewowych. Włączono tylko pacjentów z próbkami biopsji wykazującymi aktywne zmiany lub aktywne i przewlekłe zmiany. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były dializy lub terapia celowana na komórki B (w tymbelimumab) w ciągu poprzedniego roku, otrzymanie terapii indukcyjnej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania, wcześniejsze niepowodzenia zarówno terapii indukcyjnej MMF, jak i oraz szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynoszący<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Pacjenci mogli swobodnie wycofać się z leczenia w dowolnym momencie badania. Warto zauważyć, że nawet jeśli leczenie zostało przerwane przedwcześnie, pacjenci byli zachęcani do pozostania w badaniu i kontynuowania oceny do 104 tygodnia.

Randomizacja i interwencje Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującejbelimumab10 mg/ kg dożylnie lub placebo jako dodatek do ST, stratyfikowany przez schemat indukcji i rasę. Leczenie podawano w dniach 1 (wartość wyjściowa), 15 i 29, a następnie co 28 dni do 100. tygodnia, a końcową ocenę przeprowadzono w 104. tygodniu. W ciągu 60 dni przed randomizacją pacjenci rozpoczęli standardową terapię indukcyjną, a następnie leczenie podtrzymujące za pomocą AZA lub indukcję i konserwację za pomocą MMF, zgodnie z wyborem badacza. Duże dawki glukokortykoidów podawano w ramach schematu indukcyjnego, ale do 24. tygodnia trzeba było zwężać je do 10 mg/d. Krótkotrwałe leczenie ratunkowe niskimi dawkami było dozwolone do 76. tygodnia z powodów innych niżwilkzapalenie nereki nie było dozwolone zwiększenie dawki glukokortykoidów między 76. a 104. tygodniem.

Wyniki i podgrupy badań

Pierwszorzędowy punkt końcowy BLISS-wilkzapalenie nerekpierwotna odpowiedź nerek (PERR) w 104. tygodniu. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowitą odpowiedź nerkową (CRR) w 104. tygodniu, PERR w 52. tygodniu i czas donerka-zdarzenie lub śmierć związana z tym zdarzeniem.

W przedstawionych tutaj analizach wtórnych i post hoc badano PERR, CRR i czas donerka-zdarzenie lub zgon w podgrupach badania, wraz z następującymi wynikami predykcyjnymi dla okresu długoterminowegonerkazdrowie i przetrwanie: czas do pierwszegowilkzapalenie nerekzaostrzenie, czas do potwierdzonego 30% lub 40% spadku eGFR, utrzymujący się 30% i 40% spadek eGFR oraz nachylenie eGFR - które przeprowadzono w całej badanej populacji i podgrupach.

Uwzględniono podgrupy badawczewilkzapalenie nerekklasa histologiczna (klasa III lub IV, klasa III þ V lub IV V i czysta klasa V), schemat ST (CYC/AZA lub MMF) oraz wyjściowy poziom białkomoczu określony przez próg białkomoczu w zakresie nefrotowym (uPCR 3 g/g lub<3>

Pomiary punktów końcowych

Białkomocz mierzono za pomocą uPCR, a eGFR mierzono za pomocą formuły modyfikacji diety w chorobie nerek.13 Pacjenci, którzy osiągnęli PERR, mieli uPCR 0,7 g / g z eGFR nie mniej niż 20% poniżej wartości przed mgłą 60 ml / min na 1,73 m2 powierzchni ciała i nie otrzymali leczenia ratunkowego skutkującego niepowodzeniem leczenia. Pacjenci, którzy osiągnęli CRR, mieli uPCR wynoszący<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Czas donerka-zdarzenie lub zgon zdefiniowano jako czas od wartości wyjściowej do wystąpienia jednego z poniższych: ESKD, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie białkomoczu i (lub) zaburzenia czynności nereknerkafunkcja,nerkaniepowodzenie leczenia związane z chorobą lub śmierć z jakiejkolwiek przyczyny.

wilkzapalenie nerekzaostrzenia oceniano od 24. tygodnia, kiedy wszyscy pacjenci ukończyli terapię indukcyjną i zmniejszyli stężenie glukokortykoidów do 10 mg/d.wilkzapalenie nerekrozbłyski zdefiniowano jako (i) upośledzonenerkafunkcja(tj. powtarzalne zmniejszenie eGFR o >20% od 24. tygodnia) wraz z białkomoczem (uPCR >1 g/g) i (lub) odlewami komórkowymi (czerwone krwinki, białe krwinki w przypadku braku zakażenia lub oba), (ii) zwiększenie białkomoczu w porównaniu z tygodniem 24. lub (iii) niepowodzenie leczenia spowodowanenerkazwiązane z chorobą przyjmowanie zabronionych leków. Zwiększenie białkomoczu zdefiniowano jako zwiększenie uPCR o >1, jeśli uPCR w 24. tygodniu wynosił<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2,0 g/g, jeśli 24. tydzień uPCR wynosił 0,2 do 1 g/g, lub jako podwojenie uPCR, jeśli 24. tydzień uPCR wynosił >1 g/g. Analiza podgrupwilkzapalenie nerekprzeprowadzono również zaostrzenia u pacjentów, którzy osiągnęli PERR w 24. tygodniu i u pacjentów z 24. tygodniem uPCR 0,5 g/g. Analiza obejmowała tylko pacjentów, którzy byli leczeni w 24. tygodniu.

Czas na potwierdzenie spadku eGFR o 30% i 40% mierzono od dnia 1 i analizowano przy użyciu tylko danych dotyczących leczenia lub wszystkich danych. Pierwsza analiza obejmowała wszystkie pomiary eGFR uzyskane podczas leczenia pacjentów ("w trakcie leczenia"), w których dane od pacjentów, którzy przerwali leczeniebelimumablub placebo lub wycofane z badania zostały ocenzurowane od najwcześniejszego momentu przerwania leczenia lub przerwania badania. Druga analiza obejmowała wszystkie pomiary eGFR uzyskane w czasie, gdy pacjenci pozostawali włączeni do badania (w badaniu), nawet jeśli przedwcześnie przerwali leczeniebelimumablub placebo, z wycofaniem z badania prowadzącym do cenzury od tego punktu czasowego.

Utrzymujący się 30% i 40% spadek eGFR zdefiniowano jako 30% i 40% spadek eGFR w stosunku do wartości wyjściowych przed odstawieniem i potwierdzono przez ostatnie 2 wartości eGFR w badaniu. Roczna stopa spadku eGFR została oceniona jako przewlekłe nachylenie od 24 tygodnia w celu uwzględnienia ostrych skutkówwilkzapalenie nerekleczenie zaostrzeniowe i indukcyjne nanerkafunkcjana początku badania.14 Podobnie jak czas na potwierdzenie spadku eGFR, analizę tę przeprowadzono przy użyciu danych zarówno podczas leczenia, jak i w trakcie badania, ale podobnie jakwilkzapalenie nerekAnaliza zaostrzeń obejmowała tylko pacjentów, którzy pozostali na leczeniu w 24. tygodniu.

Cistanche •Korzyścinerka

Analiza statystyczna

Punkty końcowe skuteczności analizowano przy użyciu zmodyfikowanej populacji z zamiarem leczenia, która obejmowała 223 pacjentów w każdej grupie leczonej. Dwóch pacjentów w całkowitej randomizowanej populacji (n 1/4 448) zostało wykluczonych ze zmodyfikowanej populacji z zamiarem leczenia z powodu problemów ze zgodnością w ośrodku badawczym.

Ogólnie rzecz biorąc, modele statystyczne kontrolowane dla rasy (czarne afrykańskie pochodzenie vs. nie-czarne afrykańskie pochodzenie), schemat indukcji (CYC vs. MMF), wyjściowy uPCR i wyjściowy eGFR. W wyprowadzaniu PERR i CRR leczenie (belimumablub placebo) przerwanie, przerwanie badania lub niepowodzenie leczenia zostały przypisane jako "brak odpowiedzi". W wyprowadzeniu czasu donerka-zdarzenie lub zgon, dane zostały ocenzurowane po przerwaniu leczenia, przerwaniu badania lub niepowodzeniu leczenia niezwiązanym znerkazdarzenie.

PERR i CRR analizowano przy użyciu modeli regresji logistycznej (analizy dla wyjściowych podgrup białkomoczu były post hoc). Czas do zdarzenia lub zgonu związanego z nerkami analizowano przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa (analizy podgrup były post hoc, z wyjątkiem analizy zgodnie ze schematem indukcji, który został wcześniej określony w protokole badania).

Punkt końcowy post hoc czasu do pierwszegowilkzapalenie nerekflare od 24 tygodnia analizowano przy użyciu modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa skorygowanego o schemat indukcji, rasę, tydzień 24 uPCR i tydzień 24 eGFR.

Roczną szybkość spadku eGFR od 24. tygodnia (analiza post hoc) oszacowano na podstawie liniowego modelu mieszanego składającego się z grupy leczonej (belimumabw porównaniu z placebo), wizyta analityczna (tydzień badania) i ich interakcja, a także losowe przechwytywanie i nachylenie na poziomie pacjenta. Struktura kowariancji dla losowego punktu przecięcia i nachylenia była nieustrukturyzowana i niejednorodna dla grup leczonych.

Punkty końcowe post hoc czasu do 30% i 40% spadku eGFR od wartości wyjściowych analizowano za pomocą proporcjonalnych modeli ryzyka Coxa skorygowanych o schemat indukcji, rasę, wyjściowy uPCR i wyjściowy eGFR. Utrzymujący się 30% i 40% spadek eGFR (analiza post hoc) analizowano przy użyciu modeli regresji logistycznej z następującymi współzmiennymi: grupa leczenia, schemat indukcji, rasa, wyjściowy uPCR i wyjściowy eGFR.

Analizy inne niż PERR, CRR i czas do zgonu lub zdarzenie związane z nerkami, jak określono powyżej, były post hoc, a wyniki powinny być traktowane wyłącznie jako opisowe. Ponadto badanie nie było przeznaczone do badania podgrup, a zatem wszelkie analizy w podziale na podgrupy należy traktować jako opisowe.

CISTANCHE

EKSTRAKT Z CISTANCHE: LECZENIE CHORÓB NEREK

WYNIKI

Populacja badana

Podstawowa charakterystyka BLISS-wilkzapalenie nerekzmodyfikowaną populację z zamiarem leczenia zgłaszano wcześniej 9 i podsumowano w Tabeli 1. Ponad połowa pacjentów (258 [57,8%]) miała klasę III lub IVwilkzapalenie nerek, 116 (26,0%) miało klasę III V lub iv þ Vwilkzapalenie nereki 3,22 g/g u pacjentów z czystą klasą Vwilk zapalenie nerek. Łącznie 183 (41,0%) pacjentów miało uPCR 3 g / g na początku badania. Średni eGFR wynosił 100,5 40,2 ml/min na 1,73 m2. klasa III þ V lub klasa IV þ Vwilkzapalenie nerek, a 72 (16,1%) miało czystą klasę Vwilkzapalenie nerek. Większość pacjentów (82,5%, n 1/4 368) rozpoczęła leczenie indukcyjne w ciągu 4 tygodni od randomizacji, a ponad połowa (57,6%, n 1/4 257) rozpoczęła ją w ciągu 2 tygodni od dnia 1. Więcej pacjentów otrzymało leczenie indukcyjne MMF niż (odpowiednio 328 [73,5%] w porównaniu z 118 [26,5%). Średni wyjściowy uPCR wynosił 3,38 g/g u pacjentów z klasą III lub IVwilk zapalenie nerek, 3,42 g/g u pacjentów z klasą III þ V lub IV þ Vwilk zapalenie nereki 3,22 g/g u pacjentów z czystą klasą Vwilkzapalenie nerek. Łącznie 183 (41,0%) pacjentów miało uPCR w wysokości 3 g / g na początku badania. Średni eGFR wynosił 100,5 40,2 ml/min na 1,73 m2. Spośród 446 pacjentów w zmodyfikowanej populacji z zamiarem leczenia, 278 (62,3%) zakończyło badane leczenie aż do zaplanowanej ostatniej dawki w 100 tygodniu (146 [65,5%] i 132 [59,2%] pacjentów randomizowanych dobelimumabi placebo, odpowiednio) (rysunek uzupełniający S1). Łącznie z pacjentami, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, badanie ukończyło 355 pacjentów (79,6%) (186 [83,4%] i 169 [75,8%] wbelimumabi grup placebo, odpowiednio; Rysunek uzupełniający S1).

table 1

Wpływbelimumabnanerkaodpowiedź przez toczeń nerkowy w klasie histologicznej

Opublikowano wyniki PERR i CRR w 104. tygodniu w całej badanej populacji i podgrupach według schematów ST.9 Ponieważ BLISS-wilkzapalenie nerekwłączonych pacjentów z proliferacyjnymi i błoniastymi postaciamiwilkzapalenie nerek, w tym czysta klasa Vwilkzapalenie nerek, przeprowadzono analizę podgrup w celu oceny, czy odpowiedź na leczenie różni się w zależności od histologicznejwilk zapalenie nerekklasa. Dane te sugerują, że ogólny wzrost PERR i CRR po dodaniubelimumabbyło spowodowane głównie przez pacjentów z proliferacyjnym składnikiem histologicznym (ryc. 1). Nie zaobserwowano różnicy w leczeniu PERR lub CRR u pacjentów z czystą klasą Vwilkzapalenie nerek. Ponieważ była to mała podgrupa, trudno jest wyciągnąć ostateczne wnioski na temat skuteczności.

Wpływbelimumabna czas donerka-zdarzenie lub śmierć związana z tym orazwilkzapalenie nerekFlary

Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko posiadanianerka-zdarzenie lub śmierć związana z BLISS-wilkzapalenie nerekzostała znacznie zmniejszona obelimumableczenie.9Nerka-zdarzeniami pokrewnymi były głównie zwiększenie białkomoczu, zmniejszenienerkafunkcjalub oba lubnerka-niepowodzenie leczenia.9 Podczas analizy według schematu ST iwilkzapalenie nerekklasa, wyniki były kierunkowo zgodne z wynikami całej populacji, co sugeruje pozytywne skutkibelimumabw każdej podgrupie (rysunek 2).

BLISS-wilkzapalenie nerekmiał czas trwania leczenia >2 lata, co daje możliwość oceny efektówbelimumabnawilkzapalenie nerekraca. W ciągu ostatnich 18 miesięcy badania 28 ze 194 (14,4%) i 51 ze 196 (26,0%) pacjentów miało co najmniej 1wilkzapalenie nerekzaostrzenia podczas przyjmowania belimumabu lub placebo, odpowiednio.Belimumabzmniejszył ryzykowilkzapalenie nerekzaostrzenie o 55% w stosunku do placebo (współczynnik ryzyka [95% przedział ufności] 0,45 [0,28–0,72]; P 1/4 0,0008) (Rysunek 3). Wykluczenie niepowodzenia leczenia z powodunerkazwiązane z chorobą przyjmowanie zabronionych leków zwilkzapalenie nerekdefinicja zaostrzenia (24 mniej pacjentów ma zaostrzenia),belimumabzmniejszył ryzyko wystąpieniawilkzapalenie nerekzaostrzenie w dowolnym momencie w stosunku do placebo o 59% (współczynnik ryzyka [95% przedział ufności] 0,41 [0,23–0,73]; P 1/4 0,0023). Zgodnie z ogólną populacją, zmniejszenie ryzykawilkzapalenie nerekflara zbelimumabbyła widoczna zarówno w grupach ST, jak i we wszystkichwilkzapalenie nerekklasy (Rysunek 4). Podobne trendy sprzyjająbelimumabobserwowano u pacjentów, którzy osiągnęli PERR lub uPCR 0,5 g/g w 24. tygodniu (Tabela uzupełniająca S1).

WpływbelimumabnanerkafunkcjaNachylenie eGFR oceniano między 24. a 104. tygodniem (Tabela 2). Roczna stopa spadku eGFR wydawała się być mniejsza wbelimumab-grupie leczonej niż w grupie placebo zarówno w analizie w trakcie leczenia, jak i w trakcie badania (Tabela 2).

table 2

Zarówno w analizach podczas leczenia, jak i w trakcie badania,belimumabzmniejsza ryzyko wystąpienia 30% i 40% spadku eGFR w ciągu 104 tygodni w porównaniu z placebo (Tabela 3). Utrzymujący się 30% i 40% spadek eGFR (co potwierdzają ostatnie 2 zaobserwowane pomiary eGFR) był rzadziej zgłaszany zbelimumabw porównaniu z placebo (Tabela 4). Te progi eGFR są uważane za predyktory przyszłościnerkaniewydolność lub awaria.15

table 3

table 4

Wpływ wyjściowego białkomoczu na skutecznośćbelimumab

Ponieważ poziom białkomoczu przy zaostrzeniu może wpływać na szybkość i kompletnośćnerkaodpowiedź wwilkzapalenie nerek,16–18 analiz przeprowadzono na podgrupach pacjentów z wyjściowym uPCR< 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" and="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183).="" the="" effects="" of="">belimumabfaworyzowanie PERR i CRR wynikało z odpowiedzi u pacjentów z wyjściowym uPCR< 3="" g/g="" (figure="" 5).="" there="" were="" no="" observed="" differences="" between="">belimumaboraz placebo w PERR i CRR u pacjentów z większym wyjściowym białkomoczem (3 g/g). Wyniki czasu donerka-analiza zdarzeń lub zgonów w wyjściowych podgrupach białkomoczu była zgodna z wynikami w całej populacji, co sugeruje pozytywne skutkibelimumableczenie na zmniejszenie ryzykanerka-zdarzenia lub zgon u pacjentów z niskim i wysokim wyjściowym stężeniem białkomoczu (ryc. 6).Nerka-zdarzenia powiązane były głównie spowodowane zwiększonym białkomoczu, zmniejszeniemnerkafunkcjalubnerkaniepowodzenie leczenia związanego z chorobą (tabela uzupełniająca S2).

Aby lepiej zrozumieć skutkibelimumabnanerkafunkcjau pacjentów z różnymi poziomami białkomoczu ponownie przeanalizowaliśmy nachylenie eGFR i czas do 30% lub 40% spadku eGFR według wyjściowego poziomu białkomoczu. Dane te sugerują, że ryzyko osiągnięcia 30% lub 40% spadku eGFR w dowolnym momencie badania było zmniejszone u pacjentów leczonychbelimumabdla dużych i małych wyjściowych stężeń białkomoczu, z większym zmniejszeniem ryzyka obserwowanym u pacjentów z niskim wyjściowym białkomoczem (Tabela uzupełniająca S3). Dla nachylenia eGFR od 24 tygodnia do tygodnia 104 dane te sugerują, żebelimumabobniżyła częstość rocznego spadku eGFR dla obu wyjściowych grup stężenia białkomoczu w analizie podczas leczenia (tabela uzupełniająca S4). W analizie pokontrolnej nie zaobserwowano korzyści ze stosowaniabelimumabu pacjentów z wyjściowym białkomoczem (uPCR 3 g/g; Tabela uzupełniająca S4).różnica w narażeniu nabelimumabmiędzy pacjentami z wysokim i małym białkomoczem na początku badania (dane nie zostały przedstawione). Chociaż może się wydawać prawdopodobne, że mniejsza ekspozycja we wczesnym stadium leczenia może negatywnie wpłynąć na skuteczność, analizy ekspozycji i odpowiedzi nie dostarczyły dowodów na to, że wczesny wzrostbelimumabekspozycja zmieniłaby wyniki skuteczności u pacjentów z białkomoczem nerczycowym (dane nie zostały przedstawione).

CISTANCHE

EKSTRAKT Z CISTANCHE I CISTANCHE ODŻYWIA NERKI I ZAPOBIEGA USZKODZENIOM NEREK

DYSKUSJA

Kluczowy cel zarządzaniawilkzapalenie nerekto zachowanienerkafunkcjai może być osiągnięty poprzez kontrolowanie aktywności choroby i zapobieganiewilkzapalenie nerekflary.2,19 BLISS-wilkzapalenie nerekwykazano, że dodaniebelimumabdo ST znacznie poprawionynerkaodpowiedzi (PERR i CRR) w porównaniu z samym ST, ale nie zwiększyły liczby zdarzeń niepożądanych.9 Przeprowadziliśmy analizę post hoc BLISS-wilkzapalenie nereki stwierdził, że ryzykowilkzapalenie nereknasilenie w czasie zmniejszyło się u pacjentów otrzymujących ST plusbelimumabw porównaniu z samym ST. Ponadto pozytywny wpływ na zwalidowane surogaty progresji ESKD zaobserwowano ubelimumab-pacjenci leczeni. Chociaż eGFR zmniejszył się u pacjentów leczonych belimumabem w skojarzeniu z ST i ST w monoterapii, u pacjentów leczonychbelimumabmiał tendencję do wolniejszej utraty eGFR. Wielkość obserwowanej różnicy w spadku eGFR byłaby wystarczająca, aby opóźnić progresję do ESKD.14 Ponadto ryzyko wystąpienia 30% lub 40% spadku eGFR było wyższe u pacjentów leczonych tylko ST niż u pacjentów również otrzymującychbelimumab; co więcej, więcej pacjentów leczonych samym ST utrzymywało ten 30% do 40% spadek eGFR w porównaniu zbelimumab-pacjentów leczonych do końca udziału w badaniu. Utrzymujący się 30% lub 40% spadek eGFR w ciągu 2 do 3 lat obserwacji silnie koreluje z rozwojem ESKD i jest akceptowany jako zastępczy punkt końcowy dla badań klinicznych w przewlekłymnerkadisease.15 Dane te pokazują, że dodaniebelimumabdo ST nie tylko ułatwia kontrolę aktywności choroby, ale także zapobiegawilk zapalenie nerekflary i może pomóc zachowaćnerkafunkcja.

Zachowanienerkafunkcjaprzezbelimumableczenie tłumaczy się częściowo jego zbawiennym wpływem nanerkapogorszenie i szybkośćwilkzapalenie nerekraca.wilkzapalenie nerekzaostrzenia lub trwająca aktywność choroby, nawet jeśli mają niski stopień, zwiększają ryzyko przewlekłegonerkau pacjentów zwilkzapalenie nerekktóre mogą przejść do ESKD.1,3,20,21 Jak pokazano tutaj,belimumabZapobiecnerkapogorszenie i jawnewilkzapalenie nerekrozbłyski w poprzekwilkzapalenie nerekterapie tła,wilkzapalenie nerekklasy histologiczne i wyjściowe poziomy białkomoczu.

Wstępne dane sugerują, żebelimumabmoże mieć bezpośrednie działanie przeciwwłóknieniowe, które może przyczynić się do zachowanianerkafunkcja. W małym badaniu z udziałem pacjentów ze stwardnieniem układowym oceniano ekspresję transkryptu w biopsjach skóry od pacjentów, u których nastąpiła poprawa kliniczna pobelimumab.22Belimumabścieżki w dół związane z macierząbelimumabmoże łagodzić zwłóknienie.22 Dodatkowo, w mysim modelu zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną, uszkodzenie płuc zostało osłabione przez zablokowanie lub wybicie BLyS, celubelimumab.23 W tym modelu zwłóknienie płuc było zależne od interleukiny-17A, a ekspresja interleukiny-17A została wzmocniona przez egzogenny BLyS.23 Dane te są zgodne z rolą BLyS w zwłóknieniu, które występuje podczas uszkodzenia tkanki zapalnej. Hamowanie BLyS przezbelimumabmoże zatem bezpośrednio blokować rozwój zwłóknienia. Chociaż spekulacyjne, może to potencjalnie przełożyć się na wstępne odpowietrzenie lub spowolnienie przewlekłenerkauszkodzenia u pacjentów zwilkzapalenie nerekleczonychbelimumab.

PERR i CRR w 104. tygodniu nie wykazały różnicy między samym ST a ST plusbelimumabu pacjentów, u których wyjściowy białkomocz wynosił 3 g/g. Chociażnerkaodprawabelimumabjest zwiększona u pacjentów z wysokim białkomoczem,24 analizy ekspozycji-odpowiedzi w BLISS-wilkzapalenie nereknie przedstawiły żadnych dowodów na to, że zwiększona odprawabelimumabna początku leczenia był odpowiedzialny za brak wpływu leczenia na PERR i CRR. Natomiast te post hoc analizy podgrup czasu donerka-związane ze zdarzeniem lub zgonem oraz punkty końcowe spadku eGFR sugerowały, żebelimumabmoże zmniejszać ryzykonerkaprogresja choroby niezależnie od wyjściowego poziomu białkomoczu.

Ta rozbieżność między PERR/CRR a widocznymi korzystnymi skutkamibelimumabnawilkzapalenie nerekczęstość zaostrzeń i eGFR u pacjentów z różnymi wyjściowymi poziomami białkomoczu pokazuje niektóre trudności związane ze stosowaniem punktów końcowych opartych w dużej mierze na bezwzględnym progu białkomoczu w badaniach klinicznych dlawilkzapalenie nerek.25 Poziom białkomoczu wynoszący<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">wilkzapalenie nerekbadania wykazały dobrą długoterminowąnerkajeśli pacjenci osiągnęli poziom białkomoczu od 0,7 do 0,8 g / d po 1 roku leczenia.26-28 Nawet to bardziej zrelaksowane odcięcie białkomoczu może być zbyt surowe. Chociaż osiągnięcie poziomu białkomoczu od # 0,7 do 0,8 g / d w ciągu 1 roku miało wysoką pozytywną wartość predykcyjną dla zachowanianerkafunkcja, próg ten miał niską ujemną wartość predykcyjną. Wielu pacjentów, którzy nie zdawali sobie sprawy ze zmniejszenia białkomoczu do tego poziomu po 1 roku leczenia, nadal miało dobre długoterminowenerkawyniki.26,27 Przyczyn takiego stanu rzeczy może być kilka. Jedną z potencjalnie ważnych kwestii, która nie jest ogólnie brana pod uwagę w badaniach klinicznych, jest to, że rozdzielczość immunologicznanerkauraz nie zawsze znajduje odzwierciedlenie w ustąpieniu białkomoczu i odwrotnie.29,30 Rozwiązanie tego problemu wymagałobynerkapunkt końcowy biopsji lub zwalidowany nieinwazyjny biomarker histologii nerek w celu oceny, czy aktywność histologiczna ustąpiła. Niemniej jednak utrzymanienerkafunkcjaprzekracza poziom białkomoczu pod względem znaczenia w zgłaszanych przez pacjentów wynikach chorób kłębuszków nerkowych.3

W małej podgrupie pacjentów z czystą klasą Vwilkzapalenie nerek,belimumabnie poprawiło częstości występowania PERR lub CRR w stosunku do ST, chociaż poziom wyjściowego białkomoczu u pacjentów z czystą klasą Vwilkzapalenie nereknie różniła się od tej u osób z proliferacjąwilkzapalenie nerekz komponentem klasy V lub bez niego. Patogeneza klasy Vwilkzapalenie nerekprawdopodobnie różni się od klasy III lub IV. Większość dotychczasowych badań obejmowała mieszaną populację pacjentów z proliferacją lub błoniastościąwilkzapalenie nerek32,33 ze względu na praktyczną potrzebę odpowiedniego włączenia do badania, ale także dlatego, że niespecyficzne leki immunosupresyjne (MMF, AZA i CYC) były stosowane w leczeniu wszystkichwilkzapalenie nerekklasy.34,35 Jako bardziej ukierunkowane środki terapeutyczne dlawilkzapalenie nereksą oceniane, może być uzasadnione wzbogacenie rejestracji do badania o pacjentów, którzy mogą być bardziej skłonni do skorzystania z nowych czynników. Zapewni to lepszy wgląd w patogenne mechanizmywilkzapalenie nerekfenotypy. Co ważne, i pomimo omówionych przed chwilą rozważań, pozytywne efektybelimumableczenie zmniejszające ryzykonerka-zdarzenia powiązane lub śmierć i zapobieganiewilkzapalenie nerekzaostrzenia u pacjentów z czystą klasą Vwilkzapalenie nerek, zgodnie z wynikami w innychwilkzapalenie nerekKlasy.

Należy wziąć pod uwagę kilka ograniczeń tych analiz. BLISS-wilkzapalenie nereknie został zaprojektowany w celu wykrycia różnic w leczeniu w podgrupach ani w odniesieniu do wyników oceniających spadeknerkafunkcja. Mniejsze próby często nie miały wystarczającej mocy do ostatecznego rozwiązania postawionych pytań. Większość analiz przeprowadzono post hoc i miały one charakter eksploracyjny.wilkzapalenie nerekAnalizy zaostrzenia i nachylenia eGFR przeprowadzono dla podgrupy pacjentów, którzy pozostali na

leczenie w 24. tygodniu, które może być potencjalnym źródłem stronniczości, ponieważ przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia mogło być przypadkowe.

CISTANCHE

CISTANCHE CAŁE KORZENIE

Konkluzja

Podsumowując, dane te sugerują, że dodaniebelimumabdo ST może być skuteczny w długotrwałym zachowaniunerkafunkcjau pacjentów zwilk zapalenie nerek. Prawdopodobnie dzieje się to za pośrednictwem kilku ścieżek, z zapobieganiemnerkapogorszenie iwilkzapalenie nerekflary o niewątpliwym znaczeniu. BLISS-wilkzapalenie nereka ta analiza post hoc podkreśla również niezgodność między białkomoczem a ustalonymi zastępczymi punktami końcowymi dlanerkaawarie, takie jak spadek nachylenia eGFR i eGFR o 30% do 40%.wilkzapalenie nerekjest przewlekłynerkachoroba; w związku z tym zachowanienerkafunkcjaw przeciwieństwie do osiągnięcia określonego poziomu białkomoczu jest głównym celem terapii. BLISS-wilkzapalenie nerekwykazano, że spadek eGFR o 30% i 40% oraz punkt końcowy nachylenia eGFR mogą być wykonalne przez 2 latawilkzapalenie nereki może być uważany za model oceny skuteczności w przyszłościwilkzapalenie nerekstudia.