Jak działa wieloczynnikowa interwencja u pacjentów cierpiących na cukrzycową chorobę nerek z cukrzycą typu 2?

Interwencja wieloczynnikowa ma istotny wpływ na cukrzycową chorobę nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Mijake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9oraz grupa badawcza J-DOIT3

¹ Department of Molecular Diabetic Medicine, Diabetes Research Center, National Center for Global Health and Medicine, Tokio, Japonia;²Wydział Cukrzycy i Chorób Metabolicznych, Graduate School of Medicine, Uniwersytet Tokijski, Tokio, Japonia;³Wydział Metabolizmu i Endokrynologii, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Juntendo, Tokio, Japonia;⁴Wydział Nefrologii i Endokrynologii, Graduate School of Medicine, Uniwersytet Tokijski, Tokio, Japonia;⁵ Wydział Nauk Zintegrowanych i Inżynierii dla Zrównoważonego Społeczeństwa, Uniwersytet Chuo, Tokio, Japonia;⁶Department of Diabetes, Metabolism and Endokrinology, Szpital Ichikawa, Międzynarodowy Uniwersytet Zdrowia i Opieki Społecznej, Chiba, Japonia;⁷Wydział Endokrynologii i Cukrzycy, Uniwersytet Medyczny Saitama, Saitama, Japonia;⁸Departament Profilaktyki Cukrzycy i Chorób Związanych ze Stylem Życia, Podyplomowa Szkoła Medyczna Uniwersytetu Tokijskiego, Tokio, Japonia; oraz 9 Szpital Toranomon, Tokio, Japonia.

SŁOWA KLUCZOWE: cukrzyca; hemodializa; mikroalbuminuria

Aby ocenić wpływinterwencja wieloczynnikowana początku i progresji cukrzycychoroba nereku pacjentów z typem 2cukrzycaprzeanalizowaliśmy efekty nasileniainterwencja wieloczynnikowapoprzez stopniową intensyfikację leków i modyfikację stylu życia (cele intensywnej terapii; HbA1c poniżej 6,2%, ciśnienie krwi poniżej 120/75 mmHg, cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości poniżej 80 mg/dl) w porównaniu ze standardową opieką opartą na wytycznych ( konwencjonalne cele leczenia terapeutycznego: HbA1c poniżej 6,9%, ciśnienie krwi poniżej 130/80 mmHg, cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości poniżej 120 mg/dL) u diabetykówchoroba nerek. Łącznie 2540 kwalifikujących się pacjentów w Japan Diabetes Optimal

Zintegrowane leczenie trzech głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (J-DOIT3) kohorta została losowo przydzielona do intensywnej terapii (1269) i konwencjonalnej terapii (1271) i leczona przez medianę 8,5 roku. Zaplanowany punkt końcowy dotyczący nerek był złożony z progresji od normoalbuminurii do mikroalbuminurii lub progresji od normoalbuminurii do makroalbuminurii lub progresji od mikroalbuminurii do makroalbuminurii, dwukrotnego lub większego wzrostu stężenia kreatyniny w porównaniu do wartości wyjściowej lub niewydolności nerek. Pierwotną analizę przeprowadzono na populacji z zamiarem leczenia. Analizowano również zmiany szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego i albuminurii. Łącznie 438

wystąpiły zdarzenia nerkowe (181 w grupie intensywnej terapii i 257 w grupie terapii konwencjonalnej). Intensywna terapia wiązała się ze znaczącym, 32-procentowym zmniejszeniem liczby incydentów nerkowych w porównaniu z terapią konwencjonalną i była związana ze zmianą HbA1c po roku od rozpoczęcia badania. Tak więc z góry określona analiza pokazuje, że zintensyfikowaneinterwencja wieloczynnikowaznacznie zmniejszyło początek i progresję cukrzycychoroba nerekw porównaniu z obecnie zalecaną opieką.

Jak działa wieloczynnikowa interwencja dla pacjentów cierpiących na cukrzycową chorobę nerek z cukrzycą typu 2?

Cukrzyca typu 2wiąże się z powikłaniami naczyniowymi, które skracają oczekiwaną długość życia i pogarszają jakość życia.1 Obniżenie poziomu glukozy zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych, takich jak cukrzycachoroba nerek(DKD) i cukrzycowa choroba oczu.2–5 Chociaż częstość występowania schyłkowej DKD i związanej z nią śmiertelności spada, prawdopodobnie z powodu postępów w leczeniu hiperglikemii,6,7, duża liczba pacjentów z cukrzycą nadal jest poddawana hemodializie lub przeszczepu nerki co roku w Japonii i innych krajach.6,8 Z drugiej strony wykazano, że kontrola ciśnienia krwi (BP) jest również ważna w zapobieganiu DKD,9,10 i stacjonarnej kontroli cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) również zmniejsza ryzyko albuminurii.11 Rzeczywiście, w badaniu Steno-2interwencja wieloczynnikowadla glikemii, BP i LDL-C prowadziły do ​​zmniejszenia liczby pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią progresującą do nefropatii. 12 Jednak wielkość badania była mała, a poszczególne parametry nie były wystarczająco kontrolowane w porównaniu z zalecanymi przez obecne wytyczne. 14 Ponadto nie było jasne, jak skuteczna może być wieloczynnikowa interwencja w zapobieganiu progresji DKD wśród osób bez wcześniejszej DKD. Dlatego też przeprowadzono randomizowane, kontrolowane badanie Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study dotyczące 3 głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (J-DOIT3)15,16 w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa agresywnychinterwencja wieloczynnikowadla glukozy, BP i LDL-C mające na celu osiągnięcie aktualnych celów zalecanych przez japońskie wytyczne13 dotyczące zapobiegania powikłaniom naczyniowym i śmiertelności u pacjentów z typem 2cukrzyca. Niedawno donieśliśmy, że intensywna terapia zmniejszyła wyniki nerkowe wszystkich drugorzędowych punktów końcowych o 32%.17 W niniejszym raporcie przedstawiono szczegółową analizę wpływu intensywnej terapii na zahamowanie wyników nerkowych w badaniu.

Rysunek 1|Rejestracja, randomizacja i obserwacja uczestników. Dwóch pacjentów z grupy intensywnej terapii zostało wyselekcjonowanych, ponieważ jeden spełniał kryteria wykluczenia dotyczące poziomu cholesterolu lipoprotein o małej gęstości, a drugi nie spełniał kryteriów włączenia do leczenia na początku badania bezpośrednio po randomizacji. Obaj zostali wykluczeni z całego badania.

1. WYNIKI

1.1 Pacjenci

Od 16 czerwca 2{{17}06 do 31 marca 2009 łącznie 2542 pacjentów (11 procent z historią chorób układu krążenia) zostało losowo przydzielonych do intensywnej lub konwencjonalnej terapii (ryc. 1). ). Po zaślepionym przeglądzie wszystkich pacjentów, 2 niekwalifikujących się pacjentów zostało usuniętych ze wszystkich analiz (ryc. 1.).17 1269 pacjentów otrzymujących intensywną terapię i 1271 pacjentów otrzymujących konwencjonalną terapię miało podobne cechy wyjściowe, z wyjątkiem palenia tytoniu, które okazało się cięższe w grupie intensywnej terapii niż w grupie terapii konwencjonalnej (tab. 1).17 Stwierdziliśmy, że 20,4% i 3,0% pacjentów w grupie intensywnej terapii miało odpowiednio mikroalbuminurię i makroalbuminurię, podobnie jak 19,0 i 3,7 procent z nich. odpowiednio w grupie terapii konwencjonalnej. Średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 82,3 ml/min na 1,73m²i 82,2 ml/min na 1,73m²w grupach intensywnej terapii i terapii konwencjonalnej (tab. 1). Pacjenci, u których wykazano eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Jak działa wieloczynnikowa interwencja dla pacjentów cierpiących na cukrzycową chorobę nerek z cukrzycą typu 2?

Tabela 1|Charakterystyki poziomu bazowego.

BMI, wskaźnik masy ciała; CVD, choroba sercowo-naczyniowa; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; HbA1c, hemoglobina glikowana; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; LDL, lipoproteina o niskiej gęstości. aDynamiczną alokację przeprowadzono przez randomizację skorygowaną o wiek, stosunek mężczyzn do kobiet, wywiad CVD i HbA1c. Dane to mediana (zakres międzykwartylowy), n ( procent ) lub średnia ± SD. Aby przeliczyć wartości glukozy na milimole na litr, pomnóż przez 0.05551. Aby przeliczyć wartości cholesterolu na milimole na litr, pomnóż przez 00,02586. Aby przeliczyć wartości triglicerydów na milimole na litr, pomnóż przez 0,01129.

Tabela 2|Wieloczynnikowe leczenie stopniowe w grupie intensywnej terapii.

Tabela 3|Kontrola czynników ryzyka podczas interwencji.

pomnóż przez 0.01129.

1.2 Wynik nerkowy

Łącznie 438 zdarzeń nerkowych wystąpiło jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia lub progresji DKD w okresie interwencji (181 w grupie intensywnej terapii i 257 w grupie terapii konwencjonalnej; 19,9 na 10{{17 }}0 osobolat w porównaniu z 29,2 na 1000 osobolat) i intensywnej terapii, w porównaniu z terapią konwencjonalną, wiązało się ze znaczącym 32% względne zmniejszenie ryzyka zdarzeń nerkowych (współczynnik ryzyka [HR]: 0,68; 95% przedział ufności [CI]: 0,56 do 0,82; P < {{74="" }}.0001)="" (rysunek="" 2a).="" liczba="" potrzebna="" do="" leczenia="" wynosi="" 16,8="" (95%="" ci:="" 7,90="" do="" 25,72)="" po="" 8="" latach.="" progresja="" do="" mikroalbuminurii="" wystąpiła="" u="" 139="" pacjentów="" w="" grupie="" intensywnej="" terapii="" i="" 197="" w="" grupie="" terapii="" konwencjonalnej="" (15,2="" na="" 1000="" osobolat="" vs.="" 22,3="" na="" 1000="" osobolat),="" co="" stanowiło="" istotne="" 30,9%="" względne="" zmniejszenie="" ryzyka="" w="" grupie="" intensywnej="" terapii="" (hr:="" 0,69;="" 95="" procent="" ci:="" 0,56="" do="" 0.86;="" p="">< 0,0001)="" (liczba="" potrzebna="" do="" leczenia="" po="" 8="" latach:="" 20,2;="" 95="" procent="" ci:="" 8,43="" do="" 31,87),="" podczas="" gdy="" nie="" było="" różnicy="" w="" progresji="" makroalbuminurii="" (31="" vs="" 38;="" 3,4="" na="" 1000="" osobolat="" vs="" 4,3="" na="" 1000="" osobolat)="" między="" grupami="" (hr:="" 0,78;="" 95%="" ci:="" 0,49="" do="" 1,25;="" p="0,30)." podwojenie="" stężenia="" kreatyniny="" w="" surowicy="" wystąpiło="" u="" 11="" pacjentów="" w="" grupie="" intensywnej="" terapii="" i="" 22="" w="" grupie="" terapii="" konwencjonalnej="" (1,2="" na="" 1000="" osobolat="" vs.="" 2,5="" na="" 1000="" osobolat),="" co="" stanowi="" 50,6="" procent="" względnego="" zmniejszenia="" ryzyka="" w="" grupie="" intensywnej="" terapii="" (hr:="" 0,49;="" 95%="" ci:="" 0,24="" do="" 1,02;="" p="0,05)" (liczba="" potrzebna="" do="" leczenia="" w="" wieku="" 8="" lat:="" 80,3;="" 95%="" ci:="" 9,68="" do="" 151,03)="" (ryc.="" 2b).="" terapia="" nerkozastępcza="" nie="" wystąpiła="" w="" żadnej="" grupie="" jako="" zdarzenia="" czasowe="" do="" pierwszego,="" ale="" 5="" przypadków="" hemodializy="" wystąpiło="" w="" samej="" grupie="" terapii="" konwencjonalnej="" w="" okresie="" interwencji.="" w="" żadnej="" z="" grup="" nie="" było="" zgonów="" z="" powodu="" choroby="">

Cukrzycowa choroba nerek z cukrzycą typu 2

Wiadomo, że remisję, definiowaną jako zmiany od makroalbuminurii do mikroalbuminurii lub normoalbuminurii lub od mikroalbuminurii do normoalbuminurii, osiąga się za pomocą podejścia wieloczynnikowego.20-22 W tym badaniu remisja wystąpiła u 89 z 297 pacjentów z nefropatią (3 00,0 procent) w grupie intensywnej terapii i 47 z 289 pacjentów z nefropatią (16,3 procent) w grupie terapii konwencjonalnej pod koniec interwencji, co stanowi istotną różnicę (P < 0,001).

Analiza regresji Coxa z wykorzystaniem danych wyjściowych wykazała, że ​​starszy wiek, wyższa wartość HbA1c, palenie tytoniu, wyższy poziom triglicerydów w surowicy i niższy eGFR wiązały się ze znaczącym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia nerek (tab. 4). W celu określenia wpływu każdego składnika leczenia na wynik leczenia nerkowego przeprowadzono dodatkową analizę regresji Coxa z wykorzystaniem danych po 1 roku od rozpoczęcia interwencji, która wykazała, że ​​sama HbA1c była istotnie związana z ryzykiem wystąpienia choroby nerek (tab. 5) po uwzględnieniu czynników ryzyka na początku badania (1% wzrost HbA1c prowadzi do 21% wzrostu wyników leczenia nerek).

1.3 Funkcja nerek

Aby ocenić wpływ intensywnej terapii na czynność nerek, zbadaliśmy nachylenie eGFR dla pierwszych 3 lat interwencji, na co ostatnio zwraca się coraz większą uwagę w szacowaniu pogorszenia czynności nerek,23–25, skupiając się na zmianach podczas pierwszego 3 lata po randomizacji. Analiza modelu mieszanego wykazała, że ​​intensywna terapia nie była związana ze spadkiem eGFR po skorygowaniu o okres obserwacji i charakterystykę wyjściową (Tabela 6, Rycina 3a). U pacjentów z początkowym eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²Jednak w grupie intensywnej terapii wykazano istotnie mniejsze zmiany nachylenia eGFR i prawie brak redukcji eGFR w ciągu pierwszych 3 lat, a występowanie albuminurii wiązało się z redukcją nachylenia eGFR w tym okresie (tab. 7, ryc. 3b).

W celu dalszej analizy czynników wpływających na spadek eGFR w tym badaniu, oceniliśmy również czynność nerek, szacując średnią roczną zmianę eGFR w okresie interwencji i nie stwierdziliśmy różnicy między dwiema grupami w czasie (rysunek uzupełniający S1A), ale średnie wartości eGFR wśród osób z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²zmniejszała się wolniej w grupie intensywnej terapii niż w grupie terapii konwencjonalnej (rysunek uzupełniający S1B i C); współczynnik regresji dla spadku eGFR podczas intensywnej terapii, skorygowany względem początkowego eGFR, wyniósł 0,58 (95% CI: - 0.00 do 1,12; P=0. 05). Wykorzystując dane wyjściowe, analiza regresji wielokrotnej dla rocznej zmiany eGFR obliczonej przez każdego pacjenta wykazała, że ​​wyższy eGFR, starszy wiek, wyższe HbA1c, wyższe SBP oraz mikroalbuminuria i mikroalbuminuria były związane ze znacznie szybszym spadkiem eGFR (Tabela 8 ). Wykorzystując dane po 1 roku od rozpoczęcia interwencji, analiza post hoc regresji wielokrotnej pacjentów z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na początku badania wykazano, że wyższe SBP i niższe DBP były istotnie związane z redukcją eGFR (Tabela 9)

1.4 Bezpieczeństwo

Częstość występowania zaplanowanych zdarzeń niepożądanych była już wcześniej zgłoszona17, a zdarzenia zostały podsumowane w Tabeli 10. Krótko mówiąc, nie stwierdzono różnic między dwiema grupami w częstości występowania zdarzeń niepożądanych lub ciężkich działań niepożądanych, w tym związanych z czynnością nerek, układu moczowego. przewodu pokarmowego i elektrolitów, z wyjątkiem hipoglikemii i kilku wyników badań laboratoryjnych.

2. DYSKUSJA

Pacjenci zcukrzyca typu 2współwystępujące z nadciśnieniem i/lub dyslipidemią, którzy otrzymywali nasiloneinterwencja wieloczynnikowaw przypadku glukozy, BP i lipidów w J-DOIT3 wiązały się z niskim odsetkiem przewidywanych wyników nerkowych, a obniżenie HbA1c okazało się głównym czynnikiem przyczyniającym się do zmniejszenia DKD. Z drugiej strony ścisła kontrola BP wiązała się z wolniejszym spadkiem czynności nerek tylko u osób z obniżonym eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na poziomie podstawowym.

Intensywna terapia wiązała się ze spadkiem wszystkich poszczególnych składowych wyników leczenia nerkowego, mimo że istnieje pewne potencjalne ryzyko konkurencyjne. Podczas gdy głównym składnikiem wyniku nerkowego w tym badaniu była progresja do mikroalbuminurii, warto zauważyć, że intensywna terapia doprowadziła również do 50-procentowego zmniejszenia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, co, jak wykazano, jest ściślej związane z rozwojem schyłkowej fazy choroba nerek (ESRD). Analiza regresji Coxa

wykazali, że wśród znanych czynników ryzyka DKD, 1-procentowa różnica w HbA1c po 1 roku od rozpoczęcia interwencji była istotnie związana z 21-procentowym wzrostem wyników leczenia nerek. W tym badaniu pacjentów, u których BP okazało się być:

Założono, że stosunkowo dobrze kontrolowana kontrola glikemii jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do zmniejszenia wyników leczenia nerek. Kolejny marker prognostyczny dla ESRD, spadek eGFR był związany zarówno ze wzrostem SBP, jak i spadkiem DBP

u osób z niskim eGFR na początku badania. Dane te sugerują, że ścisła kontrola BP jest ważna dla zapobiegania zmianom miażdżycowym, a zmniejszenie DBP jest czynnikiem ryzyka progresji do ESRD u pacjentów z DKD. Jest więc prawdopodobne, że ciasno

Kontrola glikemii jest ważna, aby zapobiec rozwojowi mikroalbuminurii lub klasycznej nefropatii cukrzycowej, podczas gdy ścisła kontrola BP może być skutecznie zastosowana do zmniejszenia progresji DKD u pacjentów z cukrzycą i wcześniej istniejącą przewlekłą chorobą nerek.

Tabela 4|Regresja Coxa dla wyniku leczenia nerek (czynniki na początku badania)

BMI, wskaźnik masy ciała; CI, przedział ufności; CVD, choroba sercowo-naczyniowa; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; HbA1c, hemoglobina glikowana; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; LDL, lipoproteina o niskiej gęstości. Regresja Coxa dla wyniku nerkowego, która obejmowała czynniki alokacji i wstępnie określone czynniki na początku badania. Odnośna kategoria jest wskazana po lewej stronie.

cukrzycowa choroba nerek z cukrzycą typu 2

Oszacowaliśmy również nachylenie eGFR dla pierwszych 3 lat, które niedawno uznano za zastępczy marker ESRD.23–25 Co ciekawe, nachylenie w grupie pacjentów intensywnej terapii z niskim eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na początku badania był znacznie łagodniejszy niż w grupie pacjentów z konwencjonalną terapią z podobnym poziomem eGFR na początku badania, a zatem dalsze obserwacje tej kohorty mogą ujawnić wpływ intensywnej terapii na ochronę przed ESRD.

Chociaż zastosowanie blokady układu renina-angiotensyna było nieco wyższe w grupie intensywnej terapii niż w grupie terapii konwencjonalnej, różnica była bardzo mała. Ostatnio wykazano, że inhibitory SGLT2 działają ochronnie przed progresją DKD, w tym spadkiem eGFR.26-29 W tym badaniu, w którym inhibitory SGLT2 stosowano rzadko, ich działanie może być nieistotne. Ponownie, podczas gdy agoniści GLP- 1R, liraglutyd i semaglutyd, również okazały się hamować wystąpienie makroalbuminurii,30,31 biorąc pod uwagę, że tylko około 4% pacjentów w obu grupach otrzymywało agonistów GLP-1R w w tej próbie ich efekty mogą być również dość ograniczone. Ponadto, podczas gdy stężenie LDL-C w surowicy 1 rok po rozpoczęciu interwencji nie było związane z wynikami czynności nerek, stosowanie statyn, o których wiadomo również, że zmniejszają albuminurię, było znacznie większe w grupie intensywnej terapii i może przyczyniły się do zmniejszenia częstości występowania mikroalbuminurii w grupie intensywnej terapii.11

Interwencja wieloczynnikowaw badaniu Steno-2, w którym intensywna terapia zmniejszyła liczbę pacjentów z progresją choroby o 73 procent w ciągu 3,8 roku32 i o 61 procent w ciągu 7,8 roku, wykazano, że jest skuteczna w tłumieniu DKD.12 w badaniu Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION)-Europe, w którym 3057 pacjentów z nowo zdiagnozowanym typem 2cukrzycazostali przyjęci, aby ocenić wpływinterwencja wieloczynnikowana powikłania sercowo-naczyniowe,33 zarówno intensywna, jak i konwencjonalna terapia osiągnęły korzystną kontrolę glikemii, BP i lipidów, przy czym intensywna terapia w porównaniu z terapią konwencjonalną wiązała się z 13-procentowym nieistotnym zmniejszeniem progresji do mikroalbuminurii w ciągu 5 lat.34 wydaje się, że następujące kwestie pozostają do rozwiązania: (i) Badanie Steno-2 było zbyt małe (obejmujące tylko 160 pacjentów), a wyniki jego badań muszą zostać potwierdzone w wielu badaniach na większą skalę, ale badanie ADDITION-Europe nie potwierdziło tych ustaleń. (ii) Zważywszy, że populacje azjatyckie są bardziej podatne na DKD niż ludzie w krajach Europy i Ameryki Północnej35,36, a badania obserwacyjne sugerują korzystne skutki

interwencja wieloczynnikowana DKD w populacjach azjatyckich,21,22,37 pozostaje niejasne, czy wieloczynnikowa interwencja byłaby tak samo skuteczna u Azjatów, jak u rasy kaukaskiej, jak wykazano w badaniu Steno-2. (iii) Biorąc pod uwagę, że kontrola glikemii (średnia HbA1c: 7,9 procent przy intensywnej terapii vs. 9,0 procent przy konwencjonalnej terapii) i kontrola BP (średnie skurczowe BP: 132 mm Hg przy intensywnej terapii vs. 146 mm Hg przy konwencjonalnej terapii) nie spełniały celów zalecanych przez obecne wytyczne w badaniu Steno-2, 12 pozostaje do wyjaśnienia, czy bardziej rygorystyczneinterwencja wieloczynnikowaniż zalecana w wytycznych może być skuteczna w zapobieganiu DKD. Oraz (iv) biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci mieli cukrzycę i DKD (mikroalbuminuria) na początku badania Steno-2, należało ocenić wieloczynnikową interwencję pod kątem jej wpływu na wystąpienie DKD. Natomiast badanie J-DOIT3 z powodzeniem potwierdziło efektinterwencja wieloczynnikowaw sprawie supresji DKD w populacji japońskich pacjentów o 16 większej niż w badaniu Steno-2, którzy byli również uważani za bardziej podatnych na DKD. Co ważniejsze, konwencjonalna terapia w tym badaniu doprowadziła do korzystnej kontroli glikemii, BP i lipidów oraz osiągnęła cele zalecane przez obecne wytyczne,13 podczas gdy intensywna terapia poszła dalej i zmniejszyła rokowanie nerek o 32 procent bez powodowania poważnych zdarzeń niepożądanych, co sugeruje, że obecne wytyczne dotyczące zapobiegania DKD mogą wymagać przeglądu w celu rewizji. Ponownie, podczas gdy korzyści z wieloczynnikowej interwencji na rozwój DKD nie zostały wyjaśnione w badaniu ADDITION-Europe, J-DOIT3, w którym progresja do mikroalbuminurii lub początek DKD była głównym składnikiem wyniku nerkowego, wyraźnie wykazał, że znaczenie ścisłej kontroli glikemii, BP i lipidów we wczesnym stadium cukrzycy, pokazując, że intensywna terapia doprowadziła do znaczącego 31-procentowego zmniejszenia odsetka pacjentów z progresją do mikroalbuminurii.

Tabela 5|Regresja Coxa dla wyniku nerkowego (czynniki po 1 roku)

Rysunek 3|Szacowany nachylenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) podczas pierwszych 3 lat interwencji. Dane przedstawiono w postaci średniego nachylenia eGFR ± SD (a) wszystkich pacjentów (b) i tych z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, przedział ufności.

Tymczasem ten proces miał co najmniej kilka ograniczeń. Po pierwsze, tylko 23 procent pacjentów z mikro- lub makroalbuminurią i około 8 procent pacjentów zostało dopasowanych do przewlekłej choroby nerek na podstawie kryteriów eGFR w badaniu. Może to być głównym powodem, dla którego głównym elementem wyników nerkowych tego badania był rozwój mikroalbuminurii. Po drugie, podczas gdy intensywna terapia tłumiła podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy o 51 procent, różnica między dwiema grupami była marginalna ze względu na niską częstość jej występowania. Dlatego wpływ intensywnej terapii na spadek eGFR wymaga potwierdzenia w większym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaawansowaną DKD. Po trzecie, chociaż wykazano, że agoniści GLP-1R30 i inhibitory SGLT226,27,28,38 mają działanie renoprotekcyjne, a zwłaszcza wykazano, że inhibitory SGLT2 mogą opóźniać spadek eGFR, co doprowadziło do zalecenia tej klasy leków W przypadku pacjentów ze współistniejącą DKD w aktualnych wytycznych39 tylko niewielka część pacjentów była narażona na te leki. Po czwarte, aby osiągnąć i utrzymać ścisłe cele HbA1c, BP i LDL-C, pacjenci z grupy intensywnej terapii odwiedzali kliniki częściej niż pacjenci z grupy terapii konwencjonalnej, a więc oprócz różnic w kontroli tych czynników , częsty kontakt z pracownikami służby zdrowia mógł mieć korzystny wpływ na ochronę postępów DKD w tym badaniu.

Podsumowując, ainterwencja wieloczynnikowamające na celu osiągnięcie lepszej kontroli niż w przypadku celów zalecanych przez obecne wytyczne, w porównaniu ze standardem opieki określonym w wytycznych, znacznie zmniejszyło początek lub progresję DKD u pacjentów z typem 2cukrzyca.

Tabela 6|Modelowanie mieszane dla nachylenia eGFR w ciągu pierwszych 3 lat.

BMI, wskaźnik masy ciała; CI, przedział ufności; CVD, choroba sercowo-naczyniowa; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; HbA1c, hemoglobina glikowana; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; LDL, lipoproteina o niskiej gęstości. Modelowanie mieszane dla nachylenia eGFR w pierwszych 3 latach interwencji u pacjentów z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na początku badania przy użyciu wcześniej określonych czynników. Odnośna kategoria jest wskazana po lewej stronie.

3. METODY

3.1 Projekt badania

W tym wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu prowadzonym w grupach równoległych zbadano skuteczność intensywnej terapii wieloczynnikowej w zapobieganiu rozwojowi i progresji powikłań cukrzycy u pacjentów z typem 2cukrzyca(Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Uzasadnienie i projekt badania, a takżeinterwencja wieloczynnikowaW skrócie, w 81 instytucjach, które posiadały poradnie diabetologiczne ze specjalistami i edukatorami diabetologicznymi w Japonii, zrekrutowaliśmy pacjentów z typem 2cukrzyca(w wieku 45 do 69 lat) z nadciśnieniem lub dyslipidemią lub obydwoma i z poziomem HbA1c wynoszącym 6,9% lub wyższym, którzy byli leczeni jednym z następujących: sama dieta i ćwiczenia; dieta i terapia ruchowa plus 1 doustny lek przeciwcukrzycowy; lub dieta i terapia ruchowa plus inhibitor a-glukozydazy i inny doustny lek przeciwcukrzycowy. Szczegóły dotyczące kryteriów włączenia i wyłączenia zostały opisane w Załączniku Uzupełniającym. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyki każdej uczestniczącej instytucji. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Pacjenci zostali przydzieleni w stosunku 1:1 metodą minimalizacji równoważenia dynamicznego40 z uwzględnieniem płci, wieku, poziomu HbA1c i historii choroby sercowo-naczyniowej jako czynników stratyfikacji do leczenia konwencjonalnego HbA1c, BP i lipidów, zgodnie z wytycznymi japońskimi ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Procedura leczenia

Pacjenci w grupie terapii konwencjonalnej byli leczeni zgodnie z wytycznymi japońskimi13, a docelowe wartości HbA1c, BP i LDL-C były takie same jak w tym badaniu. Do kontroli glikemii nie było algorytmu leczenia, ale należy go dobierać w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, biorąc pod uwagę patogenezę pacjenta, wiek, środowisko społeczne itp. W celu kontroli BP w leczeniu pierwszego rzutu stosowano bloker receptora angiotensyny II, inhibitor konwertazy angiotensyny lub bloker kanału Ca, jeśli BP nie osiągnęło docelowego poziomu po zmianie stylu życia. W celu kontroli LDL-C zalecano stosowanie statyn, jeśli poziom LDL-C nie osiągnął docelowego poziomu dietetycznego. W grupie intensywnej terapii wszyscy

pacjenci utrzymywali przedrejestracyjną terapię przeciwcukrzycową wraz z wcześniej ustaloną dietą i terapią ruchową. Jeśli nie udało im się osiągnąć poziomu HbA1c<6.2% or="">1. 0 procentowe zmniejszenie HbA1c w ciągu 3 miesięcy, leczenie zintensyfikowano stopniowo, stosując leki przeciwcukrzycowe w 4 klasach, jak opisano wcześniej15 i pokazano w Tabeli 2. Wszyscy pacjenci w grupie intensywnej terapii otrzymali glukometr na samokontrola.

Tabela 7|Modelowanie mieszane dla nachylenia eGFR w ciągu pierwszych 3 lat u pacjentów z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na początku

Tabela 8|Regresja wielokrotna dla rocznej zmiany eGFR (czynniki wyjściowe)

Tabela 9|Regresja wielokrotna dla rocznej zmiany eGFR (czynniki po 1 roku), u pacjentów z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na początku

Tabela 10|Zdarzenia niepożądane

ALT, aminotransferaza alaninowa; AST, aminotransferaza asparaginianowa; CPK, fosfokinaza kreatynowa. Wartości to n ( procent ) i n. Zdarzenia niepożądane są niezależne od związku przyczynowego z leczeniem eksperymentalnym. Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą dokładnego testu Fishera. b Ciężka hipoglikemia jest definiowana jako hipoglikemia wymagająca pomocy innej osoby i/lub przyjęcia do szpitala. CAS jako część aktywnego nadzoru, lekarz prowadzący zbierał dane na każdej wizycie na temat któregokolwiek z 4 objawów.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg po 3 miesiącach pacjentce przepisano leki hipotensyjne etapami (leczenie pierwszego rzutu: bloker receptora angiotensyny II lub inhibitor konwertazy angiotensyny), aby zapewnić osiągnięcie celu leczenia w ciągu 3 do 6 miesięcy, jak opisano wcześniej15 i pokazano w Tabeli 2. Wszyscy pacjenci w grupie intensywnej terapii otrzymali sfigmomanometr na początku badania.

Wszyscy pacjenci utrzymywali wcześniejszą rejestrację leczenia lipidami wraz z dietą i terapią ruchową. Jeśli cel kontroli lipidów nie został osiągnięty w ciągu 3 miesięcy, pacjentom przepisano leki hipolipemizujące (leczenie pierwszego rzutu: statyny o wysokiej intensywności), jak opisano wcześniej15 i przedstawiono w tabeli 2. W obu grupach wszyscy pacjenci z wywiadem powikłania makronaczyniowe otrzymywały leczenie przeciwpłytkowe i/lub przeciwzakrzepowe, takie jak aspiryna w małych dawkach i warfaryna, zgodnie z wytycznymi japońskimi. Wszyscy pacjenci zostali poproszeni o przestrzeganie zmian stylu życia, jak opisano wcześniej.15

Pacjentów proszono o comiesięczne wizyty w przychodni i pobierano próbki krwi w celu zmierzenia danych laboratoryjnych, w tym stężenia glukozy we krwi i HbA1c na każdej wizycie, ale osoby z grupy terapii konwencjonalnej mogły odwiedzać rzadziej, do co 3 miesięcy. Podczas każdej wizyty pacjenci byli informowani o wynikach danych dotyczących HbA1c, BP i lipidów oraz edukowani przez lekarzy prowadzących i edukatorów diabetologicznych oraz leczeni w celu osiągnięcia wyznaczonych celów. Co 6 miesięcy wykonywano pomiary albumin w moczu, elektrokardiogram i RTG klatki piersiowej. Wszystkie dane biochemiczne zostały zmierzone w laboratorium każdej instytucji.

3.3 Wynik podstawowy

Pierwszorzędowymi miarami wyników były czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek ze złożonych zdarzeń makronaczyniowych (zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania tętnic wieńcowych, przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych, udar, endarterektomia tętnicy szyjnej, przezskórna angioplastyka naczyń mózgowych i stentowanie tętnic szyjnych) oraz wszystkie przyczyny. śmiertelność określona przez Komitet ds. Oceny Punktów Końcowych, który nie znał przypisania do grupy, jak opisano wcześniej.15,17

3.4 Wynik nerkowy

Wynik nerkowy zdefiniowano jako początek lub progresję nefropatii zdefiniowaną jako postęp z normoalbuminurii (albuminurii w moczu<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Przeprowadzono analizy post hoc w celu oceny wpływu intensywnej terapii na eGFR we wszystkich grupach, a także w podgrupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (zdefiniowaną jako eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Jak działa wieloczynnikowa interwencja dla pacjentów cierpiących na cukrzycową chorobę nerek z cukrzycą typu 2?

3.5 Rozważania statystyczne

Wszystkie analizy potwierdzające pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników zostały przeprowadzone zgodnie z wcześniej określonym planem analizy statystycznej i zasadą zamiaru leczenia przy użyciu SAS (wersja 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Czas do pierwszego zdarzenia wyników podsumowano jako skumulowany odsetek metodą Kaplana-Meiera i porównano za pomocą testu log-rank. HR reprezentujące efekty leczenia oszacowano za pomocą analizy regresji Coxa z efektem leczenia jako jedyną współzmienną.

Uwzględniając czynniki stratyfikacji i inne ważne czynniki prognostyczne (wskaźnik masy ciała, palenie tytoniu, czas trwania cukrzycy, glikemię na czczo, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C i triglicerydy) jako współzmienne, przeprowadzono analizę regresji Coxa w celu oceny czułość i regresję post hoc Coxa przeprowadzono jako przełomową analizę z wykorzystaniem czynników mających zastosowanie po 1 roku od rozpoczęcia interwencji (ignorując zdarzenia sprzed 1 roku). eksploracyjna analiza mieszanych modeli post hoc

dla powtarzanych pomiarów z losowym przecięciem i nachyleniem przeprowadzono również w celu oceny nachylenia eGFR.

4. UJAWNIENIE

KU raportuje opłaty osobiste od Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical; granty od Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical. TS zgłasza opłaty osobiste od Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical; granty od Boehringer Ingelheim, MSD i Novo Nordisk.

YOk zgłasza opłaty osobiste od Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical. KM zgłasza dotacje z NTT Docomo. MNa zgłasza opłaty osobiste od AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Ono Pharmaceutical, Taisho Toyama Pharmaceutical , i Takeda Pharmaceutical; granty od Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku i Takeda Pharmaceutical. Yoh zgłasza opłaty osobiste od Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom i Taisho Toyama Pharmaceutical; stypendia od Eisai, Medical Member System i Yakult Honsha. nie zgłasza opłat osobistych od MSD i Novo Nordisk; granty od Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical i Teijin. TK zgłasza opłaty osobiste od Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical; granty Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical; inne firmy AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk i Ono Pharmaceutical. Brak innego potencjału

zgłaszane są sprzeczne interesy istotne dla tej pracy. Autorzy i badacze uczestniczący w Grupie Badawczej J-DOIT3 zadeklarowali dwoistość interesów również dla swoich placówek służby zdrowia

5. PODZIĘKOWANIA

Badanie to było wspierane przez Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej, Japońską Agencję Badań Medycznych i Rozwoju, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical i Takeda Pharmaceutical.

Badanie J-DOIT3 zostało zainicjowane przez badacza, a projekt badania, prowadzenie i analiza/interpretacja danych były niezależne od źródeł finansowania. Wszystkie dane z badań zostały zebrane i zachowane przez badaczy i nie zostały udostępnione źródłom finansowania.

Wyrażamy naszą serdeczną wdzięczność pacjentom; diabetolodzy, pielęgniarki i pracownicy służby zdrowia w 81 uczestniczących instytucjach; oraz członków komitetów. Szczerze doceniamy również dr Yasuhiko Iwamoto, pełniącą funkcję prezesa Japan Diabetes Foundation, agencji finansującej.

6. WKŁADY AUTORSKIE

ALK opracowała protokół, kierowała badaniem, analizowała dane i napisała manuskrypt. TS kierował badaniem, badał dane i napisał rękopis. YOk i KM kierowali badaniem i analizowali dane. Yoh, MNO i TK zaprojektowali protokół, kierowali badaniem, przeanalizowali dane i dokonali przeglądu/edycji rękopisu. MNa zrecenzowało/zredagowało manuskrypt. TK jest gwarantem tej pracy i bierze odpowiedzialność za integralność danych i dokładność analizy danych.

7. MATERIAŁY DODATKOWE

Plik uzupełniający (PDF)

Rysunek S1. Roczne zmiany eGFR w grupie intensywnej terapii i grupie terapii konwencjonalnej.

Tabela S1. Leki.

Dodatek uzupełniający

BIBLIOGRAFIA

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Cukrzyca, glikemia na czczo i ryzyko zgonu z określonej przyczyny. N Engl J Med. 2011; 364: 829 – 841.

2. Grupa Badawcza ds. Kontroli Cukrzycy i Powikłań. Wpływ intensywnego leczenia cukrzycy na rozwój i progresję odległych powikłań w cukrzycy insulinozależnej. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

3. Grupa brytyjskich prospektywnych badań nad cukrzycą (UKPDS). Intensywna kontrola stężenia glukozy we krwi za pomocą pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym i ryzyko powikłań u pacjentów z typem 2cukrzyca(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E i in. Intensywna insulinoterapia zapobiega progresji powikłań mikrokrążenia cukrzycowego u japońskich pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną: randomizowane, prospektywne 6-letnie badanie. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensywna kontrola glikemii i wyniki naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Zmiany w powikłaniach związanych z cukrzycą w Stanach Zjednoczonych, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M i in. Przyczyny zgonu u japońskich pacjentów z cukrzycą na podstawie wyników badania 45 708 przypadków podczas 2001-2010: raportu Komitetu ds. Przyczyn Zgonów w Cukrzycy. Cukrzyca wewn. 2017;8:117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M i in. Szacowany spadek filtracji kłębuszkowej i ryzyko schyłkowej niewydolności nerek w typie 2cukrzyca. PLoS Jeden. 2018;13:e0201535.

9. Brytyjska Grupa Prospektywna ds. Cukrzycy. Skuteczność atenololu i kaptoprylu w zmniejszaniu ryzyka powikłań makronaczyniowych i mikronaczyniowych w cukrzycy typu 2: UKPDS 39. BMJ. 1998; 317: 713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Wpływ ustalonego połączenia peryndoprylu i indapamidu na wyniki makronaczyniowe i mikronaczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie ADVANCE): randomizowane badanie kontrolowane. Lancet. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X i in. Skuteczność statyn u pacjentów z nefropatią cukrzycową: metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Lipidy Zdrowie Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Interwencja wieloczynnikowai choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z cukrzycą typu 2. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Oparte na dowodach wytyczne dotyczące leczenia cukrzycy w Japonii 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne. 10. Choroby układu krążenia i zarządzanie ryzykiem: standardy opieki medycznej w cukrzycy-2019. Opieka nad cukrzycą. 2019;42(dodatek 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M i in. Projekt i uzasadnienie badania Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment dla 3 głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (J-DOIT3): wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania w grupach równoległych. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Zwalczanie cukrzycy i otyłości w Japonii. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Efekt zintensyfikowanegointerwencja wieloczynnikowadotyczące wyników sercowo-naczyniowych i śmiertelności w cukrzycy typu 2 (J-DOIT3): otwarte, randomizowane badanie kontrolowane. Lancet Cukrzyca Endokrynol. 2017; 5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP i in. Skutki intensywnego obniżania stężenia glukozy w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T i in. Kontrola glukozy i powikłania naczyniowe u weteranów z cukrzycą typu 2. N Engl J Med. 2009;360: 129-139.

20. Gaede P, Tarnów L, Vedel P i in. Remisja do normoalbuminurii podczas leczenia wieloczynnikowego zachowuje czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2004;19:2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T i in. Czynniki związane z częstą remisją mikroalbuminurii u pacjentów z typem 2cukrzyca. Cukrzyca. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Związek między remisją makroalbuminurii a zachowaniem czynności nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z jawnym białkomoczem. Opieka nad cukrzycą. 2013;36:3227–3233.

23. Gram ME, Sang Y, Ballew SH i in. Ocena nachylenia szybkości filtracji kłębuszkowej jako zastępczego punktu końcowego dla ESKD w badaniach klinicznych: indywidualna metaanaliza danych obserwacyjnych uczestników. J Am Soc Nefrol. 2019;30:1746-1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF i in. Wydajność nachylenia GFR jako zastępczy punkt końcowy progresji choroby nerek w badaniach klinicznych: symulacja statystyczna. J Am Soc Nefrol. 2019;30:1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H i in. Nachylenie GFR jako zastępczy punkt końcowy progresji choroby nerek w badaniach klinicznych: metaanaliza efektów leczenia randomizowanych badań kontrolowanych. J Am Soc Nefrol. 2019;30:1735-1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM i in. Empagliflflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Kanagliflflozyna oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2017;377:644-657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP i in. Dapagliflflozyna a wyniki sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflflozyna a wyniki leczenia nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii. N Engl J Med. 2019;380:2295– 2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K i in. Liraglutyd i nerki w typie 2cukrzyca.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A i in. Semaglutyd i wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH i in. Wzmożonyinterwencja wieloczynnikowau pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią: randomizowane badanie Steno typu 2. Lancet. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Wpływ wczesnej intensywnej terapii wieloczynnikowej na 5-roczne wyniki sercowo-naczyniowe u osób zcukrzyca typu 2wykryte przez badanie przesiewowe (ADDITION-Europe): randomizowane badanie klastrowe. Lancet. 2011;378:156-167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ, et al. Wpływ wczesnej terapii wieloczynnikowej w porównaniu z rutynową opieką na wyniki mikronaczyniowe po 5 latach u osób z cukrzycą wykrywaną przesiewowo: randomizowane, kontrolowane badanie: ADDITION-Europe Study. Opieka nad cukrzycą. 2014;37: 2015-2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM i in. Rasowe/etniczne różnice w występowaniu białkomoczu i cukrzycy niebiałkomoczowejchoroba nerek. Opieka nad cukrzycą. 2013;36:1215-1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Cukrzycowychoroba nerek: ogólnoświatowa różnica częstości występowania i czynników ryzyka. J Etnofarmakol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF i in. Zapobieganie nefropatii cukrzycowej poprzez ścisłą kontrolę docelową w populacji azjatyckiej z cukrzycą typu 2: analiza prospektywna 4-roku. Arch Intern Med. 2010;170:155–161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I i in. Inhibitory SGLT2 w prewencji pierwotnej i wtórnej powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych w typie 2cukrzyca: przegląd systematyczny i metaanaliza badań klinicznych dotyczących wyników sercowo-naczyniowych. Lancet. 2019;393:31–39. 39. Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne. 9. Farmakologiczne podejścia do leczenia glikemii: standardy opieki medycznej w cukrzycy-2019. Opieka nad cukrzycą. 2019;42(dodatek 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Sekwencyjny przydział leczenia z równoważeniem czynników prognostycznych w kontrolowanym badaniu klinicznym. Biometria. 1975;31:103–115.

Od: Kidney International (2021) 99, 256-266; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.08.12

Prawa autorskie ª 2020, Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne. Opublikowane przez Elsevier Inc. Jest to artykuł z otwartym dostępem na licencji CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Korespondencja: Takashi Kadowaki, Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Japonia. E-mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; lub Takashi Kadowaki, Szpital Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokio 105-8470 Japonia. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Otrzymano 9 listopada 2019 r.; poprawione 5 sierpnia 2020 r.; zaakceptowano 13 sierpnia 2020; opublikowane online 4 września 2020