Łagodzenie objawów u pacjentów poddawanych długotrwałej hemodializie: skupienie się na świądzie związanym z przewlekłą chorobą nerek

Abstrakcyjny

Od czasu przełomu w terapii nerkozastępczej wydłużenie średniej długości życia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek było ograniczone. Jednak pacjenci coraz częściej mówią, że chociaż śmiertelność i oczekiwana długość życia mają dla nich znaczenie, jakość ich życia, a zwłaszcza łagodzenie objawów związanych z ich leczeniem, są w wielu przypadkach ważniejsze. Dla większości objawów i działań niepożądanych związanych z dializą nie ma obecnie żadnych zatwierdzonych metod leczenia w tej populacji pacjentów, przy czym kilka dostępnych metod leczenia stosuje się poza wskazaniami rejestracyjnymi, często bez udowodnionej skuteczności, ale nadal potencjalnie dodając dalsze działania niepożądane do obecnego obciążenia objawami pacjenta . W artykule zilustrowano, w jaki sposób zrozumienie patofizjologii pojedynczego, szczególnie uciążliwego objawu dializy (świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek) doprowadziło do zaprojektowania, opracowania i zatwierdzenia przez organy regulacyjne leczenia tego objawu. Opisany tutaj szlak można zastosować do innych objawów związanych z dializą, co oznacza, że ​​jeśli nie możemy dodać lat życia pacjentom, możemy przynajmniej dodać życie do pozostałych lat.

Słowa kluczowe

świąd związany z przewlekłą chorobą nerek, dializa, difelikefalina, jakość życia, łagodzenie objawów.

Kliknij tutaj, aby uzyskaćświadczenia Cistanche

Wstęp

W artykule zilustrowano projekt, opracowanie i zatwierdzenie przez organy regulacyjne leczenia pojedynczego, szczególnie uciążliwego objawu dializy [świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek (CKD-aP)]. Osiągnięto to dzięki uznaniu znaczenia leczenia objawów CKD-aP dla pacjentów i zrozumieniu patofizjologii leżącej u podstaw tych objawów. Umożliwiło to opracowanie leczenia ukierunkowanego na CKDaP, z wykorzystaniem badań klinicznych zaprojektowanych specjalnie do pomiaru wpływu i poprawy CKD-aP. We wszystkich badaniach wykorzystano wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO), co umożliwiło organom regulacyjnym ocenę wartości tego leczenia w tej populacji pacjentów, a tym samym zatwierdzenie przez organ regulacyjny — kluczowy punkt na ścieżce dostępu do pacjenta (ryc. 1) [1] .

Obciążenie objawowe i jego znaczenie dla pacjentów

W porównaniu z populacją ogólną jakość życia związana ze zdrowiem fizycznym (QoL) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [2] oraz pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych terapii nerkozastępczej [3] jest znacznie obniżona; ponadto obciążenie objawami jest duże [4, 5], a nawet połowa pacjentów zgłasza co najmniej jeden objaw jako ciężki lub przytłaczający [6]. Rosnące uznanie potrzeby łagodzenia objawów u pacjentów poddawanych dializie daje możliwość zajęcia się tym problemem w naukowo solidny sposób.

Ten brak uwzględnienia priorytetów pacjentów w planach leczenia doprowadził do powstania inicjatywy Standardized Outcomes in Nephrology (SONG) [7], w ramach której wyniki dializ dostosowano do potrzeb wszystkich interesariuszy (w tym pacjentów, opiekunów, klinicystów, badaczy, i decydentów), przy czym SONG-HD [8] i SONG-PD [9] skupiają się w szczególności na kluczowych wynikach istotnych odpowiednio dla interesariuszy hemodializy (HD) i dializy otrzewnowej (PD). Objawy zidentyfikowane przez SONG-HD jako ważne obejmują zmęczenie (główny wynik), depresję, ból, niepokój, skurcze, swędzenie, nudności, zespół niespokojnych nóg, anemię, funkcje seksualne i zaburzenia snu; brak przyjemności z jedzenia, mobilności, czasu wolnego od dializ lub możliwości pracy lub podróżowania; a także zmniejszone funkcje poznawcze, wpływ na rodzinę/przyjaciół, hospitalizację i uczucie wyprania po postawieniu diagnozy. Inne inicjatywy, takie jak Kidney Health Initiative [10], partnerstwo publiczno-prywatne między Amerykańskim Towarzystwem Nefrologicznym a Amerykańską Agencją ds. PRO i elektronicznych PRO (ePRO) w celu szczegółowej oceny objawów fizycznych związanych z leczeniem HD [11].

Jednak większość objawów i działań niepożądanych związanych z dializą nie ma obecnie żadnych zatwierdzonych metod leczenia w tej populacji pacjentów, co powoduje wyraźne niezaspokojenie potrzeb (Tabela 1). Zgłaszano nawet, że jakość życia związana ze zdrowiem u starszych lub bardziej osłabionych pacjentów jest podobna u pacjentów, którzy zdecydowali się nie wchodzić na drogę dializy, ze względu na znaczne obciążenie objawami związanymi z dializą [12]. Wyraźnym wyjątkiem od niezaspokojonej potrzeby leczenia działań niepożądanych i objawów dializy jest CKD-aP (i związany z tym wpływ na zaburzenia snu), dla której niedawno zatwierdzono specjalne leczenie [13].

Przegląd CKD-aP (epidemiologia, etiologia, niezaspokojona potrzeba leczenia)

CKD-aP jest powszechnym i niepokojącym schorzeniem dla dializowanych pacjentów z niewydolnością nerek [14]. Ostatnie dane z międzynarodowego badania obserwacyjnego Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) (fazy 4–6; 2009–2018) wykazały, że 67 procent ankietowanych pacjentów z HD zgłosiło, że przeszkadza im świąd, a 37 procent zgłosiło umiarkowane lub skrajne objawy [ 15].

Świąd jako objaw HD ma unikalną etiologię w porównaniu ze świądem w populacji ogólnej, co oznacza, że ​​powszechne interwencje w przypadku świądu, takie jak środki nawilżające i miejscowe kortykosteroidy [16], są często nieskuteczne u pacjentów z niewydolnością nerek [17].

CKD-aP może istotnie obniżać QoL pacjentów w HD i może ograniczać ich zdolność do pracy lub prowadzenia aktywnego życia społecznego [14, 17]. Wiąże się to również z gorszymi wynikami klinicznymi, w tym zwiększonym ryzykiem infekcji oraz wyższym odsetkiem hospitalizacji i śmiertelności [15]. Jednak pomimo tych negatywnych aspektów CKD-aP pozostaje niedostatecznie rozpoznana przez lekarzy [17].

CKD-aP często współwystępuje z innymi objawami fizycznymi i psychoemocjonalnymi doświadczanymi przez pacjentów z HD, w tym złą jakością snu, depresją, zmęczeniem i bólem [17-19], które razem stanowią ważny zespół objawów, który jest nieodpowiednio leczony klinicznie praktyka [20].

Suplementy Cistanche i tabletki Cistanche

Patofizjologia CKD-ap-Centralna rola szlaku opioidowego

Zrozumienie patofizjologii CKD-aP było niezbędnym pierwszym krokiem przed opracowaniem terapii. Chociaż patofizjologia nie jest jeszcze w pełni poznana, wydaje się, że do jej wystąpienia przyczynia się kombinacja kilku mechanizmów (ryc. 2). Należą do nich gromadzenie się toksyn mocznicowych w skórze i aktywacja niehistaminergicznego szlaku świądu [21] w wyniku neuropatii obwodowej, dysregulacji układu odpornościowego i/lub braku równowagi opioidowej, z następczym mikrozapaleniem i suchością naskórka [22–24].

Wyjaśnienie każdego z tych mechanizmów dostarczyło potencjalnej ścieżki leczenia w celu złagodzenia CKD-aP; jednak przez wiele lat terapie o wystarczającej skuteczności pozostawały nieuchwytne. Na przykład obecnie uważa się, że gromadzenie się i odkładanie toksyn jest przyczyną CKD-aP tylko u części pacjentów, ponieważ zwiększenie skuteczności dializy (z wynikającym z tego zmniejszeniem Kt/V) i zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, hormonu przytarczyc lub fosforu łagodzi swędzenie tylko w ciągu kilku niewielki odsetek pacjentów [23].

Wykazano, że neuropatia obwodowa powoduje swędzenie, gdy chore neurony są niezależnie aktywowane w obecności czynników wywołujących świąd, przy czym neuropatia obwodowa jest bardzo rozpowszechniona u pacjentów dializowanych [23]. Jednak badania kliniczne na dużą skalę nad lekami, które zmniejszają ból związany z neuropatią obwodową, nie wykazały jeszcze wyraźnej skuteczności w CKD-aP i chociaż wykazały pewną skuteczność w badaniach na małą skalę [25], mogą być również związane z zaburzeniami neurologicznymi. działania niepożądane [26].

Rozregulowanie układu immunologicznego pozostaje potencjalnym modulatorem CKD-aP, ponieważ wszystkie donoszono o zwiększonym poziomie granulocytów kwasochłonnych, mastocytów, histaminy i tryptazy; jednakże leki przeciwhistaminowe mają ograniczoną skuteczność przeciw świądowi [23]. Uznaje się, że stan zapalny odgrywa kluczową rolę w uwrażliwianiu małych włókien nerwowych w skórze, które przenoszą uczucie swędzenia do mózgu, powodując nieprzyjemne objawy świądu. Ponadto u pacjentów z CKD-aP obserwuje się wysoki poziom markerów ogólnoustrojowego stanu zapalnego , w tym wysoki poziom komórek T i białych krwinek, białka C-reaktywnego, interleukin -6 i -2 oraz ferrytyny, a także niski poziom albumin [27].

Rola receptorów opioidowych w patogenezie świądu

Brak równowagi w endogennym układzie opioidowym, charakteryzujący się nadekspresją sygnalizacji receptorów opioidowych mu (MOR) i obniżeniem sygnalizacji receptora opioidowego kappa (KOR), został powiązany z patogenezą świądu w CKD-aP [28]. Ponadto zaobserwowano brak równowagi ekspresji MOR i KOR w skórze pacjentów z CKD-aP w porównaniu z osobami wolnymi od świądu [29]. Kilka leków działających na MOR i/lub KOR oceniono pod kątem leczenia CKD-aP, takich jak naltrekson, loratadyna i nalbufina; jednak w badaniach klinicznych wykazano w większości ograniczoną skuteczność [30–34]. Istnieje kilka obiecujących badań z częściowym agonistą MOR i agonistą KOR, chlorowodorkiem nalfurafiny, które przy wyższych dawkach wykazały znaczące zmniejszenie intensywności świądu, mierzone za pomocą Worst Itch Numeric Rating Scale (WINRS) [34] i wizualnej skali analogowej [33] . Nalfurafina jest obecnie zatwierdzona do leczenia CKD-aP w Japonii i Korei Południowej.

Cistanche tubulosa

Rozwój difelikefaliny

Difelikefalin jest selektywnym, obwodowo ograniczonym agonistą KOR, niedawno zarejestrowanym w USA i Europie do leczenia świądu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów z HD [13, 35]. Difelikefalin został opracowany jako analog endogennego peptydu opioidowego Dynorfiny A, o którym wiadomo, że jest neuromodulatorem świądu [36]. Uważa się, że podobnie jak dynorfina A i inni agoniści KOR, difelikefalina łagodzi świąd poprzez aktywację KOR na obwodowych neuronach czuciowych i komórkach odpornościowych [36, 37]. Aby ograniczyć potencjalne efekty psychozomimetyczne i dysforyczne obserwowane w przypadku niektórych innych agonistów KOR, wybrano strukturę chemiczną difelikefaliny, aby upewnić się, że nie jest ona substratem dla transporterów wychwytu leków i nie będzie w znacznym stopniu metabolizowana. Okres półtrwania difelikefaliny u pacjentów z HD wynosi 23–31 godzin; stężenie difelikefaliny w osoczu zmniejszyło się o 70-80% po HD, przy czym difelikefalina była niewykrywalna w osoczu po dwóch cyklach dializy [38].

Ocena CKD-aP

Nefrolodzy są zaznajomieni z pomiarami wielu zmiennych śledzonymi w czasie, dzięki czemu mogą dokładnie określić ilościowo postęp choroby. Na przykład mamy pomiary uszkodzenia nerek na podstawie stosunku albumin w moczu do kreatyniny w moczu oraz pomiary niewydolności nerek poprzez pomiar szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego i razem są one wykorzystywane do określania stopnia zaawansowania choroby nerek. Taki system zaawansowania pozwala na właściwe zastosowanie procedur diagnostycznych i wdrożenie leczenia oraz daje rokowanie co do przyszłej progresji choroby nerek i incydentów sercowo-naczyniowych u takich pacjentów. I odwrotnie, objawy nie zostały poddane tej analizie.

Ponieważ nie ma testu na łańcuch objawów, takiego jak kreatynina w surowicy lub badanie moczu, konieczne jest narzędzie do monitorowania objawów w czasie. Kliniczny wpływ CKD-aP można określić ilościowo w dwóch obszarach: ciężkości objawu i wpływu objawu na samopoczucie pacjenta. Ocena objawów w ramach dwuwymiarowych – ciężkości i wpływu – dobrze nadaje się do badania odpowiedzi na terapię. Chociaż wielu PRO próbowało ocenić ciężkość CKD-aP, niewielu zostało poddanych rygorystycznym testom, a użycie takiego narzędzia było głównym mechanizmem zatwierdzania przez organy regulacyjne.

W przypadku pacjentów z rozpoznaniem CKD-aP ocena nasilenia świądu powinna zatem obejmować ocenę zarówno stopnia nasilenia świądu, jak i wpływu świądu na QoL pacjenta (ryc. 3).

Kwantyfikacja intensywności świądu i wpływu swędzenia na QOL pacjenta

Dostępnych jest kilka zwalidowanych jedno- i wielowymiarowych skal PRO do oceny nasilenia świądu i jakości życia związanej ze świądem u pacjentów z CKD-aP [39].

Na przykład kwestionariusz SADS (Self-Assessed Disease Severity) został zatwierdzony do oceny wpływu nasilenia świądu [40, 41]. Jest to proste i odpowiednie narzędzie, które umożliwia pacjentom szybką samoocenę podobieństwa trzech opisów do objawów doświadczanych przez pacjentów. Tak więc kwestionariusz SADS pozwala pacjentom zaklasyfikować się do jednego z trzech „typów” pacjentów (A, B lub C), w zależności od obecności zadrapań na skórze, wpływu świądu na sen oraz obecności pobudzenie/smutek z powodu swędzenia, od typu A (łagodny) do typu C (ciężki). Chociaż to narzędzie nie było dotychczas wykorzystywane w badaniach klinicznych difelikefaliny, jego zastosowanie jest proponowane w algorytmie leczenia; w badaniach klinicznych możemy uzyskać stosunkowo wysokie wskaźniki ukończenia bardziej złożonych, wielopytaniowych narzędzi QoL, których analiza może również wymagać znacznej ilości czasu i zasobów, podczas gdy użycie skal z jednym pytaniem (jednowymiarowych) jest najłatwiejsze i najbardziej efektywne czasowo środki do oceny nasilenia świądu zgłaszanego przez pacjentów w praktyce klinicznej. Wykorzystanie 24-h WI-NRS zostało również opracowane jako przydatne narzędzie z pojedynczym pytaniem do szybkiej oceny nasilenia świądu. WI-NRS składa się ze sprawdzonej 11-punktowej skali od 0 („brak swędzenia”) do 10 („najgorszy możliwy do wyobrażenia świąd”), a pacjenci oceniają intensywność najgorszego swędzenia podczas poprzedniego {{15} }h okresie [40, 42, 43], z 3-punktową poprawą na skali, która została uznana za znaczącą poprawę [39].

W oparciu o wynik WI-NRS i kategorię SADS, świąd można sklasyfikować jako „łagodny” lub „umiarkowany do ciężkiego” (wynik WI-NRS większy lub równy 4; SADS typ pacjenta B lub C). Może to być przydatne do wykreślenia trajektorii świądu u poszczególnych pacjentów.

Ekstrakt Cistanche

Inne odpowiednie, zatwierdzone, jednowymiarowe skale do pomiaru intensywności świądu, które można zastosować, to wizualna skala analogowa (linia 100- mm) i skala oceny werbalnej (skala punktowa 4-) [40, 42].

Wpływ świądu na QoL pacjenta można również ocenić, pytając pacjenta, w jaki sposób świąd wpływa na jego sen lub nastrój, za pomocą zwalidowanej miary PRO.

Do oceny wpływu świądu na jakość życia można wykorzystać kilka dostępnych, zwalidowanych kwestionariuszy dermatologicznych PRO (tabela 2), w tym Skindex-10 [40], 5-D itch [44] oraz Dermatology Life Quality Index [45]. Instrumenty te są często wykorzystywane w badaniach klinicznych, ale mogą nie być tak wygodne w użyciu w praktyce klinicznej ze względu na ich długość, złożoność i czas wymagany do wypełnienia i oceny odpowiedzi.

Kwestionariusze mogą nie być odpowiednie dla niektórych pacjentów (np. osób z poważnymi zaburzeniami widzenia/poznawczymi); zamiast tego tych pacjentów można ustnie zapytać, w jaki sposób swędzenie wpływa na ich QoL. Jednak ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, że kwestionariusze mogą nie być skuteczną metodą oceny ciężkości choroby i jakości życia u wszystkich pacjentów; Bariery językowe lub bariery związane z umiejętnością czytania i pisania, a także brak zainteresowania pacjentów wypełnianiem ankiet mogą wpływać na korzystanie z PRO, chociaż można to poprawić za pomocą ePRO [11].

Wśród terapii stosowanych w leczeniu objawów u pacjentów z HD, według naszej wiedzy, difelikefalina ma największy program rozwoju klinicznego ze wszystkich agonistów kappa dla CKD-aP w HD, z 1306 pacjentami otrzymującymi aktywne leczenie w badaniach fazy 3, z których 400 otrzymało co najmniej 1 rok ciągłego leczenia [13, 46, 47].

Jednak to wczesne fazy programu opracowywania leków stanowiły podstawę późniejszego sukcesu badań klinicznych. Szczególne znaczenie dla difelikefaliny miało wykazanie jej braku aktywności lub metabolizmu agonisty receptorów mu oraz minimalnego ograniczenia obwodowego, a późniejsze badanie oceniające nadużywanie potwierdziło, że ma ona niski potencjał jako narkotyk uzależniający [38] i dlatego nie jest uważana za lek kontrolowany substancja [13].

Skuteczność i bezpieczeństwo difelikefaliny podawanej dożylnie oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III (KALM{2}} i KALM{3}}) [13, 47, 48], do których włączono łącznie 851 dorosłych pacjentów w HD ze świądem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W każdym z dwóch badań pacjenci otrzymywali dożylnie difelikefalinę {{10}},5 μg/kg suchej masy ciała lub placebo po sesjach HD trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni. Oprócz klinicznych pomiarów skuteczności, w badaniach tych wykorzystano zatwierdzone pomiary PRO dotyczące ciężkości choroby i QoL związanej ze świądem, umożliwiając bezpośredni pomiar poprawy nasilenia objawów CKD-aP w tej konkretnej populacji pacjentów. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli większe niż lub równe 3-punktowe zmniejszenie dziennych 24-h punktacji WI-NRS w porównaniu z wartością wyjściową, był istotnie większy w grupie difelikefaliny w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (KALM-1 : 49 procent w porównaniu z 28 procent, p < 0,001; KALM- 2: 54 procent w porównaniu z 42 procent, p=0,02), jak również w każdym tygodniu w trakcie badania, ze znaczną poprawą w zakresie świądu związana z QoL, również zgłaszana w 12. tygodniu dla Skindex{30}} i 5-D itch PRO (ryc. 4) [46, 47]. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa KALM{35}} i KALM{36}} wykazała, że ​​częstość występowania zdarzeń niepożądanych jest większa niż lub równa 2% w przypadku difelikefaliny i większa niż lub równa 1% większa niż w grupie placebo obejmowały: biegunkę (9,0 procent w porównaniu z 5,7 procent w przypadku placebo), zawroty głowy (6,8 procent w porównaniu z 3,8 procent), nudności (6,6 procent w porównaniu z 4,5 procent), zaburzenia chodu, w tym upadki (6,6 procent w porównaniu z 5,4 procent) i hiperkaliemię (4,7 procent w porównaniu z 3,5 procent). procent) [49].

Dodatkowo, w połączeniu z poprawą nasilenia świądu, wykazano, że leczenie difelikefaliną znacznie poprawia jakość snu w porównaniu z placebo (oceniono za pomocą kwestionariusza jakości snu i 5-pytania o zaburzenia snu w skali Ditcha), z których oba są bardzo uciążliwe objawów dla pacjentów [8, 50–52].

W badaniach KALM pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczas stosowanych leków przeciwświądowych. Chociaż około jednej trzeciej pacjentów przepisano jednocześnie leki przeciwświądowe, większość stosowała leki przeciwhistaminowe, co jest mało prawdopodobne, aby były skuteczne w CKD-aP, ponieważ uważa się, że CKD-aP nie obejmuje szlaku histaminergicznego [21]. Tylko 1,2% pacjentów przepisano gabapentynę jako lek przeciw świądowi (chociaż niektórym pacjentom przepisano również gabapentynę w stanach niezwiązanych ze swędzeniem). Algorytm leczenia CKD-aP (ryc. 3) proponuje zatem rozpoczęcie leczenia difelikefaliną, jako jedyną zatwierdzoną terapią tego schorzenia w USA i Europie, a także jedyną metodą leczenia w tej populacji pacjentów, która została objęta kilkoma badaniami klinicznymi na dużą skalę. Jednak dane dotyczące bezpieczeństwa z badań klinicznych wykazały, że pacjenci mogą w razie potrzeby kontynuować jednoczesne przyjmowanie już przepisanych leków przeciw świądowi.

Jeśli u pacjentów istnieją przeciwwskazania do difelikefaliny, nie jest ona dostępna lub zgłasza się chorobę oporną, sugeruje się zastosowanie gabapentyny jako leczenia alternatywnego lub dodatkowego, a następnie innych terapii, takich jak fototerapia lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, które mają pewne dowody skuteczności w małych, niekontrolowanych badaniach klinicznych [53].

BIBLIOGRAFIA

1. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków. Wytyczne dla przemysłu: miary wyników zgłaszane przez pacjentów: zastosowanie w opracowywaniu produktów medycznych w celu wsparcia oświadczeń na etykiecie.

2. Agarwal R. Opracowanie narzędzia do samodzielnej oceny objawów CKD. Nephrol Dial Transplant 2010;25:160– 6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E i in. Samoocena sprawności fizycznej i psychicznej pacjentów hemodializowanych. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ i in. Rutynowe mierzenie obciążenia objawami i jakości życia związanej ze zdrowiem u pacjentów dializowanych: pierwsze wyniki z holenderskiego rejestru miar wyników zgłaszanych przez pacjentów. Clin Kidney J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K i in. Zrozumienie, co wpływa na jakość życia pacjentów poddawanych hemodializie: wspólne badanie w Anglii i Irlandii. J Pain Symptom Zarządzaj 2015;50:778–85.

6. Moskovitch JT, Mount PF, Davies MRP. Zmiany w obciążeniu objawami u pacjentów dializowanych oceniano za pomocą kwestionariusza zgłaszania objawów w klinice. J Opieka paliatywna 2020;35:59–65.

7. Komitet Wykonawczy PIOSENKI. Standaryzowane wyniki w inicjatywie nefrologicznej.

8. Komitet Wykonawczy PIOSENKI. PIOSENKA-HD.

9. Komitet Wykonawczy PIOSENKI. SONG-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K i in. W kierunku innowacji skoncentrowanych na pacjencie: ramy koncepcyjne dla zgłaszanych przez pacjentów pomiarów wyników dla transformujących urządzeń do wymiany nerki. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V et al. Elektroniczne zgłaszane przez pacjentów wyniki w nefrologii: skupienie się na hemodializie. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN i in. Jakość życia związana ze zdrowiem i objawy opieki zachowawczej a dializa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek: przegląd systematyczny. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–33.

13. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków. Korsuva przepisując informacje

14. Shirazian S, Aina O, Park Y i in. Świąd związany z przewlekłą chorobą nerek: wpływ na jakość życia i obecne wyzwania związane z zarządzaniem. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA i in. Samodzielnie zgłaszany świąd oraz wyniki kliniczne, związane z dializami i zgłaszane przez pacjentów u pacjentów poddawanych hemodializie. Nerki Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Diagnostyka i leczenie świądu. Can Fam Lekarz 2017;63:918-24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M i in. Międzynarodowe porównania częstości występowania, świadomości i leczenia świądu u osób poddawanych hemodializie. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000– 7.

18. Pisoni RL, Wikström B, Starszy SJ i in. Świąd u pacjentów poddawanych hemodializie: międzynarodowe wyniki badania Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschulena U et al. Jakość życia związana ze zdrowiem u pacjentów poddawanych hemodializie cierpiących na przewlekły świąd: wyniki GEHIS (niemieckie badanie epidemiologii hemodializy świądu). Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO i in. Nowe podejście do nieprzyjemnych skupisk objawów otaczających świąd u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i dializą. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG i wsp. W świądzie wywołanym przez krowę pośredniczy nowa proteaza cysteinowa: ligand receptorów aktywowanych przez proteazę. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Przewlekła choroba nerek związana ze świądem]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, Shirazian S. Świąd związany z przewlekłą chorobą nerek: nowe spojrzenie na diagnostykę, patogenezę i postępowanie. Przedstawiciel ds. nerek 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM i in. Oddzielne szlaki obwodowe dla świądu u człowieka. J Neurofizjol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV i in. Randomizowane kontrolowane badanie 6-procentowego preparatu gabapentyny do stosowania miejscowego w przypadku świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P i in. Świąd związany z przewlekłą chorobą nerek. Toksyny 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y i in. Świąd związany z przewlekłą chorobą nerek: wpływ na jakość życia i obecne wyzwania związane z zarządzaniem. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. Mocznicowy świąd. Nerka Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczyńska M et al. Ekspresja receptorów opioidowych w skórze pacjentów hemodializowanych cierpiących na świąd mocznicowy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Badanie porównawcze wpływu naltreksonu i loratadyny na świąd mocznicowy. Dermatologia 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM i in. Naltrekson nie łagodzi świądu mocznicowego: wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania krzyżowego. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Peer G, Kivity S, Agami O i in. Randomizowana krzyżowa próba naltreksonu w świądzie mocznicowym. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K i in. Wpływ nowego agonisty receptora kappa, chlorowodorku nalfurafiny, na ciężki świąd u 337 pacjentów poddawanych hemodializie: randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW i in. Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie tabletek nalbufiny ER na świąd mocznicowy. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Elektroniczne kompendium leków. Podsumowanie charakterystyki produktu Kapruvia.

36. Kardon AP, Polgár E, Hachisuka J et al. Dynorfina działa jako neuromodulator hamujący świąd w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Celowanie w swędzenie za pomocą ligandów selektywnych dla receptorów opioidowych κ. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J i in. Ocena potencjału nadużywania difelikefaliny, selektywnego agonisty receptora opioidowego kappa, u rekreacyjnych użytkowników wielu narkotyków. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM i in. Walidacja psychometryczna i progi znaczących zmian numerycznej skali oceny najgorszego nasilenia świądu do oceny świądu u pacjentów ze świądem związanym z przewlekłą chorobą nerek. J Wyniki przedstawiciela pacjenta 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M i in. Podłużne badanie świądu mocznicowego u pacjentów hemodializowanych. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Czy czujesz swędzenie? Przewodnik po diagnostyce i pomiarze świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek u pacjentów dializowanych. Clin Kidney J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F i in. Ocena nasilenia świądu: prospektywne badanie ważności i wiarygodności wizualnej skali analogowej, numerycznej skali oceny i werbalnej skali oceny u 471 pacjentów z przewlekłym świądem. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C i in. Klinicznie znacząca zmiana w wynikach intensywności świądu: ocena u pacjentów ze świądem związanym z przewlekłą chorobą nerek. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V i in. 5-Skala świądu rowka: nowa miara świądu. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM i in. Dermatologiczny wskaźnik jakości życia 1994-2007: kompleksowy przegląd danych walidacyjnych i wyników klinicznych. Br J Dermatol 2008;159:997–1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, et al. Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność difelikefaliny u pacjentów ze świądem związanym z przewlekłą chorobą nerek: analiza KALM-1 i KALM{4}}. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M et al. Skuteczność i bezpieczeństwo difelikefaliny w leczeniu świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego: globalne badanie fazy 3 u pacjentów poddawanych hemodializie (KALM{4}}). J Am Soc Nephrol 2020;31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C i in. Badanie fazy 3 difelikefaliny u pacjentów hemodializowanych ze świądem. N Engl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) zastrzyk do podania dożylnego. Najważniejsze informacje dotyczące przepisywania.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K i in. Poprawa jakości snu dzięki zmniejszeniu intensywności świądu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego świądem poddawanych hemodializie. Światowy Kongres na temat swędzenia. Wirtualny 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T i in. Redukcja swędzenia za pomocą difelikefaliny koreluje z poprawą jakości snu u pacjentów hemodializowanych ze świądem. Amerykańskie Towarzystwo Nefrologiczne 2021 Wirtualne, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ i in. Randomizowana kontrolowana próba difelikefaliny na przewlekły świąd u pacjentów hemodializowanych. Nerka Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G et al. Leczenie kliniczne świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek: aktualne opcje leczenia i przyszłe podejścia. Clin Kidney J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL i in. Zmęczenie u pacjentów poddawanych dializie podtrzymującej: przegląd definicji, środków i czynników przyczyniających się. Am J Kidney Dis 2008;52:353–65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS i in. Leczenie aktualnych objawów depresyjnych u pacjentów dializowanych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Gen Hosp Psychiatria 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. Zarządzanie bólem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek: krótki przegląd. Hemodial Int 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA i in. Stosowanie gabapentyny i pregabaliny oraz związek z niepożądanymi wynikami wśród pacjentów hemodializowanych. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58. Davison SN. Częstość występowania i leczenie przewlekłego bólu w schyłkowej niewydolności nerek. J Palliat Med 2007;10:1277–87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Lęk u pacjentów leczonych hemodializami. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Skurcze mięśni podczas hemodializy. Organy Int J Artif 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA i in. Wpływ L-karnityny na niedociśnienie i skurcze mięśni związane z dializą: metaanaliza. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS i in. Pacjenci dializowani z zespołem niespokojnych nóg: czy możemy złagodzić ich cierpienie? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Schyłkowa niewydolność nerek: zarządzanie objawami i planowanie opieki z wyprzedzeniem. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D et al. Diagnostyka i leczenie bezsenności u pacjentów dializowanych. Semin Tarcza 2006; 19: 25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M i in. Badacze INR. Podłużne badanie świądu mocznicowego u pacjentów hemodializowanych. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6 i Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center i Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Department of Cardiovascular Sciences, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, Wielka Brytania,

3 Wydział Nauk Biomedycznych i Klinicznych „Luigi Sacco”, Università Di Milano, Mediolan, Włochy,

4 Oddział Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Transplantacji Nerek, University of California, Irvine, CA, USA,

5 Klinika Chorób Wewnętrznych IV (Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze), Uniwersytet Medyczny w Innsbrucku, Innsbruck, Austria,

6 Laboratorium Badań nad Nerkami, Kolling Institute, University of Sydney, Royal North Shore Hospital, St Leonards, Sydney, Australia.

7 Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.