Alpha-Klotho w chorobie Parkinsona: spojrzenie na dowody eksperymentalne i potencjalne implikacje kliniczne
Jul 14, 2023
- Białko Klotho (KL) zostało odkryte ponad 20 lat temu i od razu stało się głównym regulatorem procesów związanych ze starzeniem, działającym jako czynnik przeciwstarzeniowy. Wyraża się w całym ludzkim ciele, reprezentując splot naczyniówkowy i nerkę jako najbardziej aktywne źródła odpowiednio w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i na poziomie obwodowym. W mniejszym stopniu także przytarczyca, tkanka tłuszczowa i wątroba wyrażają KL.
Glikozyd cistanche może również zwiększać aktywność SOD w tkankach serca i wątroby oraz znacznie zmniejszać zawartość lipofuscyny i MDA w każdej tkance, skutecznie wymiatając różne reaktywne rodniki tlenowe (OH-, H₂O₂, itp.) i chroniąc przed uszkodzeniami DNA spowodowanymi przez rodniki OH. Glikozydy fenyloetanoidowe Cistanche mają silne zdolności wymiatania wolnych rodników, wyższą zdolność redukującą niż witamina C, poprawiają aktywność SOD w zawiesinie plemników, zmniejszają zawartość MDA oraz mają pewien wpływ ochronny na funkcję błony plemników. Polisacharydy Cistanche mogą zwiększać aktywność SOD i GSH-Px w erytrocytach i tkankach płuc eksperymentalnie starzejących się myszy wywołaną przez D-galaktozę, a także zmniejszać zawartość MDA i kolagenu w płucach i osoczu oraz zwiększać zawartość elastyny, mają dobry efekt zmiatania DPPH, przedłuża czas niedotlenienia u starzejących się myszy, poprawia aktywność SOD w surowicy i opóźnia fizjologiczną degenerację płuc u doświadczalnie starzejących się myszy Eksperymenty z degeneracją morfologiczną komórek wykazały, że Cistanche ma dobrą zdolność przeciwutleniającą i ma potencjał, aby być lekiem do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się skóry. Jednocześnie echinakozyd w Cistanche ma znaczną zdolność do wychwytywania wolnych rodników DPPH i ma zdolność wychwytywania reaktywnych form tlenu i zapobiegania degradacji kolagenu wywołanej przez wolne rodniki, a także ma dobry wpływ naprawczy na uszkodzenia anionowe wolnych rodników tyminy.
Kliknij Gdzie mogę kupić Cistanche
【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL jest białkiem transbłonowym służącym jako niezbędny koreceptor dla receptorów czynnika wzrostu fibroblastów, ale generalnie pośredniczy w kilku szlakach molekularnych i funkcjach biologicznych na poziomie wieloukładowym. Istnieje nawet forma rozpuszczalna, pochodząca z rozszczepienia domeny zewnątrzkomórkowej, która krąży w płynach ludzkich, umożliwiając rodzaj sygnalizacji ogólnoustrojowej. Chociaż nie wszystkie działania specyficzne dla tkanek zostały całkowicie wyjaśnione, istnieją solidne dowody na to, że KL reguluje podstawową homeostazę mineralną i wewnętrzne szlaki metaboliczne. Zamiast tego w OUN odpowiada za szerokie efekty strukturalne i neuroprotekcyjne (Cheikhi i in., 2019).
Eksperymentalna regulacja w dół KL w modelach powoduje fenotyp przedwczesnego starzenia, w tym cechy neurodegeneracyjne, zaangażowanie trzewne i mięśniowo-szkieletowe oraz krótszą długość życia. I odwrotnie, nadekspresja prowadzi do poprawy funkcji poznawczych i neuroprotekcyjnych efektów przeciwstarzeniowych; również podawanie białka zapobiega i ogranicza postęp uszkodzeń w różnych modelach ostrych/przewlekłych chorób wewnętrznych (urazów nerek i serca) poprzez mechanizmy przeciwutleniające i przeciwzapalne (Cheikhi i in., 2019).
Kilka badań powiązało wyższe poziomy krążącego KL z lepszymi wynikami zdrowotnymi, niższym ryzykiem chorób przewlekłych i dłuższą oczekiwaną długością życia u ludzi. Przeciwnie, zmniejszenie było związane albo z chorobami sercowo-naczyniowymi i zdarzeniami makronaczyniowymi u pacjentów z cukrzycą typu 2, albo z powikłaniami przewlekłej niewydolności nerek. Co więcej, w wielu chorobach wewnętrznych związanych z wiekiem obwodowe poziomy KL korelowano z ciężkością przebiegu klinicznego i rokowaniem. W związku z tym KL zyskał na znaczeniu jako teoretyczny biomarker dysfunkcji tkanek związanych z wiekiem, ale także w kontekście potencjalnych terapii przeciwdziałających spadkowi związanemu z wiekiem (Cheikhi i in., 2019).
Choroby neurodegeneracyjne, a mianowicie choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), jako dwie najpowszechniejsze formy, dominują na scenie zaburzeń związanych z wiekiem. Zgodnie z oczekiwaniami szlak KL jest zaangażowany nawet w tych warunkach. Istnieją dowody na to, że KL jest zmniejszona w mózgu pacjentów z AD i modelach myszy; odkryto również różne korelacje między aktywnością KL a fenotypem klinicznym lub obciążeniem amyloidem i tau (Belloy i in., 2020). Jeśli chodzi o PD, pierwsze dane właśnie nadeszły, ale od razu zrobiły na nich wrażenie potencjalne implikacje kliniczne.
Dlatego w tej perspektywie podsumujemy aktualne dowody dotyczące roli KL w PD, odnosząc się do głównych badań przedklinicznych i klinicznych; następnie przewidzimy możliwe dalsze postępy, aby uczynić KL użytecznym biomarkerem lub potencjalnym celem terapeutycznym dla PD.
Zaangażowanie szlaku KL w PD i potencjalne implikacje kliniczne:PD jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, którego patologicznymi cechami charakterystycznymi są utrata komórek dopaminergicznych z części zbitej istoty czarnej istoty czarnej i wewnątrzneuronalne nagromadzenie ciał Lewy'ego dodatnich pod względem β-synukleiny. Pacjenci z chP cierpią na postępujący, upośledzający i heterogenny zespół, obejmujący główne objawy motoryczne (spowolnienie ruchowe, sztywność, drżenie, zaburzenia postawy i chodu) oraz szerokie spektrum objawów niemotorycznych. Dostępne terapie PD opierają się na substytucji dopaminy, zapewniając jedynie złagodzenie objawów. Nadal brakuje skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby, a także wiarygodnych biomarkerów chorobowych wspierających diagnozę, ocenę prognostyczną i monitorowanie progresji. Zarówno odkrycie biomarkerów, jak i opracowanie nowych terapii zależą od głębszego zrozumienia mechanizmów patogenetycznych choroby Parkinsona. W szczególności istnieje potrzeba identyfikacji molekuł, których ocena ilościowa w tkankach i płynach obwodowych może informować o leżących u ich podstaw zdarzeniach patologicznych, ale które mogą również służyć jako cele interwencji przeciwdziałającej neurodegeneracji i postępowi choroby (Sancesario i in., 2021). W ostatniej dekadzie badania z modeli przedklinicznych i ludzi, którzy stwierdzili udział KL w PD, wspierały badania w tej dziedzinie, podkreślając potencjał kliniczny szlaku KL w dziedzinie PD.
Eksperymenty na modelach zwierzęcych wykazały neuroprotekcyjne właściwości KL w chorobie Parkinsona, głównie poprzez łagodzenie zmian neuropatologicznych Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, zatrzymanie głównych czynników chorobotwórczych (stres oksydacyjny i zapalenie nerwów) oraz modulację plastyczności synaptycznej (Cheikhi i in., 2019). W szczególności Kosakai i in. (2011) stwierdzili, że myszy z niedoborem KL, w porównaniu z rodzeństwem z miotu typu dzikiego, miały znaczną redukcję śródmózgowiowych neuronów dopaminergicznych zarówno z części zwartej istoty czarnej, jak i brzusznej części nakrywki, wraz z niższymi poziomami dopaminy w prążkowiu. Z drugiej strony ostre dootrzewnowe wstrzyknięcie KL w mysim modelu PD wyrażającym transgeniczną -synukleinę prowadzi do poprawy zachowania poznawczego i motorycznego oraz zwiększonej plastyczności synaptycznej w hipokampie (Leon i in., 2017). Również dokomorowe wstrzyknięcie KL w modelu szczura z uszkodzeniem 6-hydroksydopaminą poprawiło deficyty motoryczne i złagodziło neuropatologię, umożliwiając mniejsze obciążenie β-synukleiną, dialdehydem malonowym, reaktywnymi formami tlenu i akumulacją glejowych białek włóknistych, wraz z łagodniejsze cechy neurodegeneracyjne (Baluchnejadmojarad i in., 2017).
Ostatnio uzyskano również dane kliniczne i zarysowano kształt ekspresji KL w płynach biologicznych pacjentów z PD. Sancesario i in. (2021) dostarczyli sparowany pomiar KL w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i surowicy kohorty PD, stwierdzając przeciwne poziomy w dwóch przedziałach. Mianowicie poziomy KL były wyższe niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem płci/wieku w płynie mózgowo-rdzeniowym i niższe we krwi. Nie stwierdzono korelacji między dwiema pulami ani z dysfunkcją bariery krew-mózg, ujawniając wyraźną ekspresję KL na poziomie centralnym i obwodowym, która leży u podstaw różnych mechanizmów patofizjologicznych. W rzeczywistości w płynie mózgowo-rdzeniowym poziomy KL i poziomy całkowitej -synukleiny były odwrotnie proporcjonalne, co sugeruje, że zwiększona ekspresja KL w OUN może być odpowiedzią obronną na odkładanie się ciał Lewy'ego. Zamiast tego uważa się, że zmniejszenie we krwi jest konsekwencją ogólnoustrojowego zapalenia i stresu oksydacyjnego, dwóch zjawisk związanych z PD, które mogą tłumić obwodową ekspresję KL, jak opisano w innych chorobach przewlekle zwyrodnieniowych. Ustalenia Sancesario i in. (2021) pochodzili z kohorty PD we wczesnych stadiach choroby (wiek 59 ± 11 lat, czas trwania choroby 3,5 ± 3,9 lat), kiedy teoretycznie reakcje obronne mogą być bardziej skuteczne, ponieważ wzrost KL w płynie mózgowo-rdzeniowym w połączeniu z kumulującą się synukleinopatią wskazuje.
Zamiast tego w większej i bardziej zaawansowanej klinicznie kohorcie PD Zimmermann i in. (2021) stwierdzili, że poziomy KL w płynie mózgowo-rdzeniowym były obniżone w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i zmniejszały się równolegle z pogorszeniem zaburzeń motorycznych. Również w grupie pacjentów starszych niż w kohorcie Sancesario poziomy KL w osoczu mierzone za pomocą testu immunoprecypitacji-immunoblotu były podobne do zdrowych osób z grupy kontrolnej (Kakar i in., 2021). Pomimo ograniczeń wynikających z różnych technik testowych i różnych wielkości próbek badawczych, pojawiła się potencjalna wartość KL jako biomarkera PD.
W rzeczywistości w OUN ekspresja KL wydaje się zmieniać w zależności od stadium choroby lub ogólnych cech klinicznych. We wczesnych fazach możemy zaobserwować kompensacyjny wzrost, który prawdopodobnie służy przeciwdziałaniu postępującej neurodegeneracji (Sancesario i in., 2021). Konsekwentnie, pacjenci z PD z haplotypem KL-VS, którzy mają słabiej funkcjonujące białko KL, rozwijają agresywny fenotyp, z poważniejszymi zaburzeniami motorycznymi i wcześniejszym pogorszeniem funkcji poznawczych (Zimmermann i in., 2021). Wraz z postępem PD mechanizmy kompensacyjne zawodzą, a zarówno neurodegeneracja, jak i zapalenie nerwów rozprzestrzeniają się (Sancesario i in., 2021), z późniejszym zahamowaniem ekspresji KL w OUN i równoległym spadkiem warunków klinicznych. Poziomy KL w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą zatem informować o potencjale układów neuroprotekcyjnych mózgu, co ma kluczowe znaczenie dla stratyfikacji pacjentów, zwłaszcza w początkowym okresie choroby, i ostatecznie doboru leczenia. Zamiast tego na obwodzie KL jest głównie wytwarzany przez nerki, a zmniejszenie poziomów krążących mierzono u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą i chorobami przewlekłymi zwyrodnieniowymi, często z dużą wartością predykcyjną w warunkach klinicznych (Sancesario i in., 2021). Podobnie w PD poziomy KL we krwi mogą służyć jako systemowy odczyt krytycznych procesów patogennych, takich jak stres oksydacyjny i stan zapalny, co może być niezwykle przydatne do lepszego scharakteryzowania indywidualnego profilu biologicznego każdego pacjenta (ryc. 1).
Ostatnio wysunięto hipotezę, że w niektórych przypadkach patologia PD może zaczynać się od jelitowego lub obwodowego autonomicznego układu nerwowego i sukcesywnie wznosić się do OUN, głównie przez nerw błędny („hipoteza pierwszego ciała”) (Horsager i in. , 2020). Zapalenie jelit odgrywa główną rolę w patogenezie lub progresji PD, a nawet może poprzedzać jawne fazy choroby (Brudek, 2019). Co ciekawe, ogólnoustrojowe poziomy KL zmniejszają się w obecności zapalenia jelit i chorób zapalnych jelit (Thurston i in., 2010), potwierdzając w ten sposób ideę, że krążący KL odzwierciedla zdarzenia zachodzące w OUN, ale powiązane z mechanizmami PD. Komórki jelitowe, zwłaszcza w okrężnicy, również wyrażają KL. Nieprawidłowa ekspresja jelitowa KL została następnie powiązana z lokalnymi chorobami; mianowicie ostatnie badanie wykazało, że komórki raka jelita grubego wykazują niższy poziom KL w porównaniu z normalną tkanką. I odwrotnie, nadekspresja KL lub podawanie zewnętrzne hamuje proliferację raka (Arbel Rubinstein i in., 2019).
Dane te położyły podwaliny pod bezpośrednią ocenę KL w przewodzie pokarmowym pacjentów z ChP do celów klinicznych. Oprócz bezpośredniego wykrywania KL w błonie śluzowej jelit, KL przewodu pokarmowego można lepiej ocenić w łatwiej dostępnych miejscach, takich jak usta. KL jest wyrażany przez błonę śluzową jamy ustnej i gruczoły ślinowe (Tai i in., 2019), które już stanowią przydatne źródła płynnych biomarkerów w PD (Bougea i in., 2019). Podobnie, modulacja poziomów KL w jelitach wzrasta jako nowe, hipotetyczne, modyfikujące przebieg choroby leczenie PD, ukierunkowane na jedno z najwcześniejszych miejsc neuropatologii.
Wnioski: Podsumowując, mamy wstępne dowody na to, że ekspresja KL może dynamicznie odzwierciedlać na poziomie centralnym lub systemowym krytyczne mechanizmy molekularne leżące u podstaw różnych faz PD. Pomiar KL w różnych tkankach (płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, inne tkanki obwodowe) może zatem informować o obciążeniu siłami chorobotwórczymi i obecności pewnych prób kompensacyjnych, co ma fundamentalne znaczenie dla określenia idealnego okna czasowego skutecznej interwencji terapeutycznej ja na s. Co więcej, istnieją zachęcające dane wskazujące, że KL jest wartościowym potencjalnym celem dla nowych terapii w dziedzinie PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Oddział Neurologii, Katedra Medycyny Systemowej, Uniwersytet Roma Tor Vergata, Rzym, Włochy (Grillo P, Schirinzi T) Katedra Medycyny Eksperymentalnej i Chirurgii, Uniwersytet Roma Tor Vergata, Rzym, Włochy (Basilicata M)
*Korespondencja do:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com lub tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Data złożenia:29 października 2021 r
Data decyzji:7 grudnia 2021 r
Data przyjęcia:21 grudnia 2021 r
Data publikacji w Internecie:29 kwietnia 2022 r
Oświadczenie o otwartym dostępie:Jest to czasopismo o otwartym dostępie, a artykuły są rozpowszechniane zgodnie z warunkami licencji Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, która pozwala innym na remiksowanie, poprawianie i rozwijanie prac w sposób niekomercyjny, o ile zostanie przyznany odpowiedni kredyt, a nowe kreacje zostaną objęte licencją na identycznych warunkach.
Otwarti recenzenci:Katarzyna Kuter, Maj Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, Polska; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Holandia.
Bibliografia
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho hamuje raka jelita grubego poprzez modulację odpowiedzi niezwiniętego białka. Onkogen 38: 794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Białko przeciwstarzeniowe klotho łagodzi uszkodzenia szlaku dopaminergicznego nigrostriatalnego w 6- szczurzym modelu choroby Parkinsona z hydroksydopaminą: Zaangażowanie PKA/CaMKII Sygnalizacja /CREB. Eksplozja Gerontolu 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) Stowarzyszenie heterozygotyczności Klotho-VS z ryzykiem choroby Alzheimera u osób z APOE4. JAMA Neurol 77: 849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Alfa-synukleina śliny jako biomarker choroby Parkinsona: przegląd systematyczny. J Neural Transm (Wiedeń) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Nieswoiste zapalenia jelit i choroba Parkinsona. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: słoń w badaniach nad starzeniem. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D i in. (2020) Choroba Parkinsona najpierw mózg a najpierw ciało: multimodalne obrazowanie kliniczno-kontrolne. Mózg 143: 3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Peripheral Klotho and Parkinson's disease. Nieład ruchu 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Degeneracja neuronów dopaminergicznych śródmózgowia u myszy klotho związana z ekspozycją na witaminę D. Mózg Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Peryferyjne podniesienie fragmentu Klotho poprawia funkcjonowanie i odporność mózgu u młodych, starzejących się i transgenicznych myszy alfa-synukleiny. Przedstawiciel komórki 20: 1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Profil biopłynów alfa-Klotho u pacjentów z chorobą Parkinsona. Parkinsonizm Relat Disorder 90: 62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Rozpuszczalny klotho reguluje funkcję gruczołów ślinowych poprzez aktywację szlaków KLF4. Starzenie się (Albany, Nowy Jork) 11: 8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Tumor necrosis factor and interferon-gamma downregulate Klotho in myszy z zapaleniem jelita grubego. Gastroenterologia 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Gen długowieczności Klotho i jego profile białek płynu mózgowo-rdzeniowego jako modyfikator choroby Parkinsona. Eur J Neurol 28: 1557-1565.
【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
