Odpowiedni poziom ćwiczeń łagodzi dysbiozę jelit i wzrost poziomu kwasu walerianowego, aby poprawić neuroplastyczność i funkcje poznawcze po operacji u myszy Część 2

Krytyczna rola kwasu walerianowego, sygnalizacji C3 i czynnika neurotroficznego pochodzącego z komórek glejowych (GDNF) w pośredniczeniu w wpływie ćwiczeń o niskiej intensywności na POCD poprzez mikroflorę jelitową u dorosłych myszy.

Komórki glejowe są najczęstszymi komórkami nieneuronalnymi w mózgu i odgrywają ważne role fizjologiczne i patologiczne w układzie nerwowym. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że komórki glejowe mogą wpływać na rozwój i utrzymanie pamięci oraz funkcji poznawczych, co może otworzyć drogę do nowych podejść do leczenia dysfunkcji neurologicznych.

Komórki glejowe można podzielić na różne typy, w tym oligodendrocyty, astrocyty, podwyściółkowe komórki glejowe itp. Komórki te pełnią wiele ważnych funkcji w neuronach, takich jak udział w przewodzeniu nerwowym, utrzymywanie stabilności środowiska nerwowego i regulacja błony neuronowej potencjał. Funkcje te umożliwiają komórkom glejowym wpływanie na procesy fizjologiczne i patologiczne w mózgu, wpływając tym samym na zdolności poznawcze.

Badania pokazują, że komórki glejowe na różne sposoby wpływają na rozwój i utrzymanie pamięci. Na przykład astrocyty mogą uczestniczyć w plastyczności synaptycznej, wpływając na połączenia i sygnalizację między neuronami. Podwyściółkowe komórki glejowe mogą wydzielać różne czynniki neurotroficzne, które promują wzrost i rozwój neuronów.

Ponadto komórki glejowe mogą również wytwarzać różnorodne substancje neuromodulacyjne, takie jak glutaminian, ATP itp., które mogą bezpośrednio lub pośrednio wpływać na stan aktywności neuronów, wpływając w ten sposób na pamięć i funkcje poznawcze.

Badania wykazały również, że komórki glejowe również odgrywają ważną rolę w niektórych chorobach neurologicznych. Na przykład u pacjentów z chorobą Alzheimera zaburzona jest liczba i funkcja komórek glejowych, co może prowadzić do śmierci neuronów i pogorszenia funkcji poznawczych. Dlatego badanie funkcji i roli komórek glejowych ma ogromną wartość w leczeniu chorób neurologicznych.

Podsumowując, komórki glejowe odgrywają ważne role fizjologiczne i patologiczne w mózgu i mogą wpływać na rozwój i utrzymanie pamięci oraz funkcji poznawczych. Badania te stanowią podstawę dla nowych metod leczenia dysfunkcji neurologicznych i nowych pomysłów na głębsze zrozumienie mechanizmu pracy mózgu. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Aby zidentyfikować możliwe mediatory wpływu mikroflory jelitowej na uczenie się i pamięć po operacji oraz określić, czy mikroflora jelitowa pośredniczy w wpływie ćwiczeń na wywołane zabiegiem reakcje neurozapalne i zaburzoną arborizację dendrytyczną, zmierzono krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) we krwi. SCFAsą produktami mikroflory jelitowej.

Kwas walerianowy był jedynym SCFA, którego stężenie we krwi zmniejszyło się u myszy podczas ćwiczeń przed operacją (ryc. 6A). Kwas walerianowy wzrósł w wyniku zabiegu chirurgicznego, a wzrost ten został osłabiony przez ćwiczenia u myszy poddanych operacji (ryc. 6B). Oprócz kwasu walerianowego, u myszy chirurgicznych wysiłek fizyczny zmniejszył poziom kwasu propionowego, kwasu masłowego i kwasu heksanowego oraz zwiększył poziom kwasu octowego, kwasu izomasłowego i kwasu izowalerianowy.

Wzrost poziomu kwasu walerianowego we krwi był dodatnio powiązany z pałeczkami kwasu mlekowego i anaerotruncus i był ujemnie powiązany z Alistipes, gdy analizowano łącznie wyniki myszy kontrolnych i myszy ćwiczących (ryc. 6E). Zgodnie z tą korelacją i jak opisano powyżej, ćwiczenia zmniejszyły bakterie Lactobacillus i zwiększyły Alistipes (rysunek uzupełniający S1d).

Co ciekawe, bakterie powiązane ze zmniejszonym stężeniem kwasu walerianowego w kale (ryc. 6F) nie obejmowały bakterii powiązanej ze zmniejszonym poziomem kwasu walerianowego we krwi, co sugeruje dodatkowe mechanizmy regulacji wchłaniania kwasu walerianowego w jelitach do krwi lub metabolizmu kwas walerianowy w kale podczas transportu kału do odbytnicy. Myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, miały niższą zawartość kwasu walerianowego we krwi niż myszy, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych (rysunek uzupełniający S7a).

W innym zestawie eksperymentów powtórzyliśmy wyniki, które wykazały, że ćwiczenia fizyczne zmniejszyły ilość kwasu walerianowego, kwasu masłowego i kwasu heksanowego u myszy poddanych operacji. Dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego osłabiło to zmniejszenie spowodowane wysiłkiem fizycznym (rysunek uzupełniający S7b). Co ciekawe, ćwiczenia nie zmieniły stężenia SCFA w kale (rysunek uzupełniający S7c). SCFA w kale myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, nie różniły się od tych u myszy, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych (rysunek uzupełniający S7d). 

Wyniki te potwierdzają tezę, że oznaczanie SCFA w kale może nie być przydatne do odzwierciedlania stężeń SCFA we krwi. Zdecydowaliśmy się zbadać potencjalną rolę kwasu walerianowego w wpływaniu na efekty ćwiczeń, ponieważ jego stężenie zmniejszało się w wyniku wysiłku fizycznego w warunkach wyjściowych lub po operacji. Zgodne z z wyników opisanych powyżej wynika, że ​​myszom poddawanym operacji identyfikacja pola docelowego w teście Barnesmaze’a trwała dłużej niż myszom kontrolnym, a efekt ten był osłabiany przez ćwiczenia. Dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego odwracało skutki wysiłku fizycznego (ryc. 7A, B).

Podobnie ćwiczenia blokowały upośledzenie działania myszy chirurgicznych w nowatorskim teście rozpoznawania obiektów, a ochrona ćwiczeń została zniesiona przez dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego (ryc. 7C). Jednakże dokomorowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego w dawce 1/50 wstrzyknięcia dootrzewnowego nie wpłynęło na wyniki myszy w labiryncie Barnesa i testach rozpoznawania nowych obiektów (rysunek uzupełniający S8).

Podsumowując, wyniki te sugerują, że zmniejszenie stężenia kwasu walerianowego we krwi może być mechanizmem wywołującej wysiłek fizyczny ochrony przed upośledzeniem uczenia się i pamięci po operacji. Zgodnie z wynikami uczenia się i pamięci, myszom, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, stwierdzono zmniejszenie wartości C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1 i IL-6 w hipokampie w porównaniu z myszami, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych po operacji (rysunek uzupełniający S9a, b, d, f, h).

Ćwiczenia zmniejszyły C3, C3ar, Iba-1 i IL-6w hipokampie, a redukcja ta została zablokowana przez dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego myszom poddanym operacji (ryc. 3G i ryc. uzupełniające S9a, c, e , g, i). Wyniki te sugerują, że zmniejszenie stężenia kwasu walerianowego we krwi może być mechanizmem wywołanej wysiłkiem fizycznym ochrony przed odpowiedziami immunologicznymi i neurozapalnymi w mózgu po operacji.

Aby ustalić, czy sygnalizacja C3 odgrywa rolę w upośledzeniu uczenia się i pamięci po operacji, myszom podano dokomorowy zastrzyk antagonisty lub agonisty C3ar. Myszy chirurgiczne otrzymały SB290157, antagonistę C3ar [25], zajęło to mniej czasu niż myszom chirurgicznym, które otrzymały zastrzyk rozpuszczalnika w celu zidentyfikowania pola docelowego w labiryncie Barnesa. Agonista C3ar wydłużał czas operacji myszy poddanych ćwiczeniom w celu zidentyfikowania pola docelowego (ryc. 7D, E). SB290157 poprawił także wydajność myszy chirurgicznych w nowatorskim teście rozpoznawania obiektów. Agonista C3ar pogorszył wyniki myszy ćwiczących podczas operacji w nowatorskim teście rozpoznawania obiektów (ryc. 7F).

Wyniki te sugerują rolę sygnalizacji C3 w rozwoju POCD. Myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących po operacji, miały więcej nowo wygenerowanych komórek mózgowych, przecięć między gałęziami dendrytycznymi i gęstość kręgosłupa niż myszy, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych (rysunek uzupełniający S10a, b, d, f). Ćwiczenia osłabiły spadek nowo wytworzonych komórek mózgowych, przecięć między gałęziami dendrytycznymi i gęstość kręgosłupa w hipokampie, a osłabienie to zostało zablokowane przez dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego u myszy poddanych operacji (rysunek uzupełniający S10a, c, e, g). Ponadto operacja zmniejszyła ekspresję białka gęstości postsynaptycznej 95 (PSD95) i synapsyny-1, dwóch białek synaptycznych.

Spadek ten został złagodzony przez ćwiczenia. Myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących po operacji, wykazały wzrost PSD95 i synapsyny-1 w porównaniu z myszami, którym przeszczepiono kał myszy kontrolnych (rysunek uzupełniający S11). Łącznie wyniki te sugerują, że mechanizmem może być zmniejszenie poziomu kwasu walerianowego we krwi poprzez zmianę mikroflory jelitowej dla ochrony wywołanej wysiłkiem fizycznym przed zmniejszeniem genezy komórek mózgowych i arborizacją dendrytów po operacji. Nasze poprzednie badania wykazały, że redukcja GDNF odgrywa ważną rolę w POCD [6, 26].

Zgodnie z naszymi wcześniejszymi ustaleniami [6, 26], operacja zmniejszyła GDNF w hipokampie. Ćwiczenia blokowały ten spadek (ryc. 8A). Operacja zmniejszyła GDNF w hipokampie myszy, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych (ryc. 8B). Myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, miały wyższe stężenie GDNF w hipokampie niż myszy, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych po operacji (ryc. 8C).

Dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego obniżyło poziom GDNF w hipokampie myszy ćwiczących po operacji (ryc. 8D). Zastrzyk ten zwiększył ilość kwasu walerianowego i C3 w mózgu (ryc. 8E, F). Wyniki te, wraz z naszymi wcześniejszymi ustaleniami, że GDNF odgrywa rolę w rozwoju POCD [6, 26], sugerują, że GDNF może być cząsteczką leżącą poniżej zmian w mikroflorze jelitowej wpływających na wpływ ćwiczeń na regulację rozwoju POCD.

Na poparcie tej tezy GDNF, ale nie inaktywowany ciepłem GDNF, obniżył poziomy C3, IL-6 i IL-1 w hipokampie po operacji (ryc. 8G – I), co sugeruje, że GDNF osłabia indukowaną operacją odporność i reakcje zapalne, które uważa się za istotne dla rozwoju POCD [6, 7].

Mikrobiota jelitowa i kwas walerianowy odegrały ważną rolę w łagodzeniu zapalenia układu nerwowego i upośledzeniu uczenia się, pamięci, wytwarzania komórek mózgowych i arborizacji dendrytów po operacji u starych myszy

Ponieważ wiek jest czynnikiem ryzyka POCD [1, 2, 5], ustaliliśmy, czy mechanizmy zidentyfikowane u młodych dorosłych myszy działają u starszych myszy w przypadku POCD. Dziewiętnastoletnim myszom po operacji identyfikacja pola docelowego w teście labiryntu Barnesa trwała dłużej niż myszom kontrolnym. Wzrost ten został osłabiony przez ćwiczenia (ryc. 9A, B). Podobnie operacja pogorszyła wyniki starych myszy w teście rozpoznawania nowych obiektów, a to upośledzenie zostało osłabione przez ćwiczenia (ryc. 9C, D).

Myszy chirurgiczne, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, radziły sobie lepiej niż myszy chirurgiczne, którym przeszczepiono kał myszy kontrolnych w labiryncie Barnesa i testach rozpoznawania nowych obiektów (ryc. 9E – G). Ponadto dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego pogarszało wyniki myszy chirurgicznych podczas ćwiczeń w labiryncie Barnesa i testach rozpoznawania nowych obiektów (ryc. 9H – J). Wyniki te sugerują, że ćwiczenia zmniejszają rozwój POCD poprzez zmianę mikroflory jelitowej i że kwas walerianowy może być mediatorem tego efektu u starych myszy. Ćwiczenia zwiększyły różnorodność próbek starych myszy (ryc. 10A, B).

Operacja zmniejszyła różnorodność mikroflory jelitowej u starszych myszy kontrolnych, a spadek ten został osłabiony przez ćwiczenia fizyczne (ryc. 10C – H). Mikroflora jelitowa myszy ćwiczących lub myszy chirurgicznych, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, zawierała obfite ilości Bacteroidetes i Bacteroidales, podczas gdy mikroflora jelitowa myszy kontrolnych lub myszy chirurgicznych, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych, zawierała dużą ilość Clostridiales, Clostridia i Firmicutes (Uzupełniająca Fig. S12).

Wyniki te sugerują, że ćwiczenia zwiększają różnorodność mikroflory jelitowej i stabilizują mikroflorę jelitową myszy poddawanych zabiegowi chirurgicznemu. Chociaż ćwiczenia nie zmieniły poziomu kwasu walerianowego przed operacją, u myszy poddawanych zabiegom fizycznym zmniejszono ilość kwasu walerianowego (ryc. 6C, E). Podobnie jak w przypadku młodych dorosłych myszy, operacja zmniejszyła GDNF w hipokampie. Zmniejszenie to zostało osłabione przez ćwiczenia (ryc. 11A). Operacja zwiększyła ekspresję C3, C3ar, Iba-1,IL-1 i IL-6. Wzrost ten został osłabiony przez ćwiczenia (ryc. 11B – E). Ponadto operacja zmniejszyła wytwarzanie komórek mózgowych i gęstość kręgosłupa oraz zarezerwowane dla ćwiczeń wytwarzanie komórek mózgowych i gęstość kręgosłupa u myszy poddanych operacji (ryc. 11F – I). Wreszcie operacja zmniejszyła ekspresję PSD95 i synapsyny-1.

Ćwiczenia zablokowały ten spadek (rysunek uzupełniający S13). Wyniki te sugerują, że procesy patologiczne podobne do tych u młodych dorosłych myszy zachodzą u starych myszy po operacji i że procesy te, w tym zapalenie nerwów, zmniejszenie ekspresji czynników wzrostu i upośledzenie arboryzacji dendrytycznej, można również zahamować poprzez ćwiczenia.

DYSKUSJA

Nasze wyniki sugerują, że ćwiczenia o niskiej intensywności osłabiają wywołane operacją upośledzenie uczenia się i pamięci, jak oceniają Barnesmaze i nowatorskie testy rozpoznawania obiektów. Te korzystne efekty wystąpiły zarówno u młodych dorosłych, jak i starych myszy. Zdolność do aktywności fizycznej wiąże się z lepszym zachowaniem stanu psychicznego po operacji u ludzi [18]. Nie opisano wpływu ćwiczeń na POCD w populacji ogólnej.

Co ciekawe, nasze wyniki wykazały, że ćwiczenia o średniej i wysokiej intensywności nie chroniły myszy przed zaburzeniami uczenia się i pamięci po operacji, co sugeruje, że ochronny jest jedynie odpowiedni poziom ćwiczeń. Zgodnie z tymi danymi funkcjonalnymi, taki poziom ćwiczeń osłabiał reakcję neurozapalną na operację. Zapalenie układu nerwowego uważa się za krytyczny proces patologiczny w przypadku POCD [6, 7].

Ponadto ćwiczenia osłabiają wywołane operacją zmniejszenie genezy komórek mózgowych i zwęglenia dendrytycznego, strukturalnych podstaw uczenia się i pamięci [14, 22]. Poprzednie badania sugerowały związek między zaburzeniami uczenia się i pamięci oraz dysbiozą jelit po operacji [11–13]. Nasze badania wykazały, że myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, osiągały lepsze wyniki w labiryncie Barnesa i testach rozpoznawania nowych obiektów niż myszy, którym po operacji przeszczepiono kał od myszy kontrolnych. Przeszczepienie kału myszy kontrolnych lub myszy poddanych zabiegowi chirurgicznemu pozwoliło ustalić odpowiadającą im mikroflorę jelitową u myszy kontrolnych.

U biorców kału myszy chirurgicznych, ale nie tych, którym przeszczepiono kał od myszy kontrolnych, wystąpiły zaburzenia uczenia się i pamięci w porównaniu z myszami kontrolnymi bez przeszczepu kału. Myszy, którym przeszczepiono kał od myszy ćwiczących, charakteryzowały się zmniejszoną reakcją neurozapalną oraz zwiększoną genezą komórek mózgowych i zwęgleniem dendrytycznym. Ponadto operacja zmniejszyła różnorodność mikroflory jelitowej, a ćwiczenia ustabilizowały mikroflorę jelitową po operacji. Wyniki te dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że zmiana mikrobioty jelitowej po operacji może przyczyniać się do zaburzeń uczenia się i pamięci po operacji, a ćwiczenia mogą wpływać na mikroflorę jelitową, zmniejszając reakcje neurozapalne i pomagając w procesie uczenia się. pamięć, geneza komórek mózgowych i dendrytykakarboryzacja.

Mikrobiota jelitowa wytwarza SCFA, które mogą wpływać na różne funkcje mózgu, w tym na uczenie się i pamięć [27, 28]. Jednakże poprzednie badania często rozważały zastosowanie kilku SCFA jako grupy w celu uzyskania efektów [29–31]. Nasze wyniki sugerują wpływ zmniejszającego się poziomu kwasu walerianowego na efekty ćwiczeń, ponieważ ćwiczenia zmniejszają poziom kwasu walerianowego we krwi w warunkach wyjściowych i po operacji. Zmniejszenie stężenia kwasu walerianowego we krwi myszy, którym przeszczepiono kał myszy ćwiczących. Chociaż wysiłek fizyczny zmienił stężenie innych SCFA, takich jak kwas propionowy, u młodych dorosłych myszy poddawanych operacji, kwas walerianowy był jedynym SCFA, którego stężenie we krwi zmniejszyło się w wyniku ćwiczeń u starszych myszy poddanych operacji.

Wspierając rolę kwasu walerianowego w efektach ćwiczeń, dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego pogorszyło uczenie się i pamięć młodych dorosłych i starych myszy podczas ćwiczeń i operacji. Kwas walerianowy nasilał także reakcję zapalną i zaburzał genezę komórek mózgowych oraz arborizację dendrytów. Łącznie wyniki te sugerują szkodliwy wpływ kwasu walerianowego na mózg. Jednakże kwas walerianowy wstrzyknięty do komory mózgowej w dawce 1/50 wstrzyknięty dootrzewnowo nie zaburzał uczenia się i pamięci. Wybrano tę dawkę, ponieważ mózg stanowi około 2% całkowitej masy ciała.

Można się spodziewać, że tym podejściem nie wywoła się zaburzeń uczenia się i pamięci, ponieważ kwas walerianowy może przenikać przez barierę krew-mózg [27, 32]. Zgodnie z tą koncepcją, w naszym badaniu wykryto kwas walerianowy w tkankach mózgu, a dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego spowodowało zwiększenie poziomu kwasu walerianowego w mózgu. Zatem niewielka ilość kwasu walerianowego wstrzyknięta do mózgu może przekroczyć barierę krew-mózg i zostać ponownie rozprowadzona do innych tkanek i narządów, co zmniejsza stężenie kwasu walerianowego w mózgu.

Nie wykonano dodatkowych wysokich dawek kwasu walerianowego wstrzykniętych do mózgu, ponieważ nie wydaje się, aby takie podejście dostarczyło jednoznacznych dowodów na to, czy kwas walerianowy działa bezpośrednio na mózg, wywierając na niego wpływ. Warto zauważyć, że dootrzewnowe wstrzyknięcie kwasu walerianowego nie zwiększyło stężenia walerianowego we krwi myszy podczas ćwiczeń i operacji. Wyniku tego można się spodziewać, gdyż krew pobierano 7 dni po ostatnim wstrzyknięciu kwasu walerianowego (7 dni po zabiegu). Jednakże ilość kwasu walerianowego w korze mózgowej wzrosła 24 godziny po ostatnim dootrzewnowym wstrzyknięciu kwasu walerianowego, co sugeruje, że zastrzyki te zwiększają ilość kwasu walerianowego w tkankach i narządach.

Ponadto nierzadko we wcześniejszych badaniach mierzono SCFA w kale w celu określenia ich wpływu na różne narządy [33, 34]. Nasze wyniki wykazały, że stężenia SCFA w kale były znacznie wyższe niż we krwi, co jest zgodne z wcześniejszym ustaleniem, że tylko niewielka część SCFA w kale może przedostać się do krążenia w wyniku regulacji wchłaniania jelit i metabolizmu wątrobowego [28]. Ponadto nasze badanie wykazało, że operacja i ćwiczenia fizyczne zmieniły stężenie różnych SCFA we krwi, ale nie zmieniły SCFA w kale.

Dlatego też ważne jest oznaczanie SCFA we krwi podczas badania ich roli w różnych narządach. Znane są stosunkowo ograniczone informacje na temat wpływu SCFA na aktywność i funkcjonowanie komórek. Ostatnie badania sugerują, że SCFA działają na swoje receptory lub białka docelowe, aktywując wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, takie jak czynnik jądrowy κB, w celu regulacji odpowiedzi immunologicznej i zapalnej. SCFA mogą także indukować epigenetyczną regulację ekspresji genów, w tym ekspresji czynników wzrostu [27, 28]. Nasze wyniki sugerują, że te późniejsze zdarzenia mogą przyczyniać się do wpływu ćwiczeń i kwasu walerianowego na uczenie się i pamięć po operacji. Ćwiczenia osłabiają zapalenie nerwów wywołane operacją i redukcję GDNF.

Kwas walerianowy blokował te efekty ćwiczeń. W poprzednich badaniach wykazaliśmy, że GDNF może odgrywać rolę w POCD, ponieważ operacja zmniejsza GDNF, a wstrzyknięcie GDNF do komory mózgowej łagodzi zaburzenia uczenia się i pamięci u gryzoni poddanych operacji [6, 26]. Zgodnie z rolą GDNF i wiedzą, że zapalenie układu nerwowego ma kluczowe znaczenie w przypadku POCD [6, 7], w tym badaniu wykazaliśmy, że GDNF zmniejsza zapalenie układu nerwowego po operacji. Ważną cząsteczką znajdującą się poniżej kwasu walerianowego wywołującą wpływ na uczenie się i pamięć może być sygnalizacja C3. Operacja zwiększyła C3 i C3ar. Ćwiczenia osłabiały ten wzrost. Dootrzewnowy kwas walerianowy blokował wpływ ćwiczeń na ekspresję C3ar i C3.

Dootrzewnowy kwas walerianowy zwiększał poziom C3 w mózgach myszy kontrolnych. Co ważniejsze, antagonista C3, SB290157 [25], blokował indukowane operacją uczenie się i zaburzenia pamięci. Agonista C3 pogarszał zdolność uczenia się i pamięć myszy podczas ćwiczeń i operacji. Wyniki te sugerują, że sygnalizacja C3 jest ważna dla zaburzeń uczenia się i pamięci po operacji. Zgodnie z naszymi ustaleniami, właśnie opublikowane badanie wykazało, że po laparotomii zwiadowczej u starych myszy nastąpiło zwiększenie poziomu C3 w hipokampie oraz że kompstatyna, inhibitor C3, osłabiała zaburzenia uczenia się i pamięci po operacji [35].Komstatyna jest inhibitorem peptydu, a jej przepuszczalność bariery krew-mózg nie jest znana [24]. W poprzednim badaniu kompstatynę podawano ogólnoustrojowo [35].

Nie jest jasne, czy korzystny wpływ na mózg i mikroflorę jelitową wpływa na mózg. W szczególności nasze wyniki sugerują, że ćwiczenia utrzymują astrocyty w formie fenotypowej A2, ponieważ zmniejszają C3 i zwiększają ekspresję GDNF, co jest możliwym mechanizmem komórkowym korzystnych efektów ćwiczeń. Połączyliśmy kał od 7 do 10 dawców, aby przygotować roztwory kału do przeszczepu, jak opisano wcześniej [36 ] Metoda ta nie oddaje dobrze skutków indywidualnych różnic w florze jelitowej [37], ale powinna zapewnić doskonałe odwzorowanie flory jelitowej w konkretnym stanie wszystkim biorcom. W podejściu tym należy zachować indywidualną zmienność reakcji odbiorcy. 

Ponadto metoda ta nie wymaga arbitralnego dopasowania odbiorców i dawców. Roztwór kału podawano biorcom przez zgłębnik żołądkowy i lewatywę. W naszym wstępnym badaniu ta metoda aplikacji szybko i skutecznie ustaliła przeszczepioną mikroflorę jelitową u biorców, prawdopodobnie dlatego, że na mikroflorę zastosowaną przez lewatywę nie ma wpływu kwasowość roztworu i roztworu zawierającego różne enzymy lub substancje chemiczne w górnym odcinku przewodu pokarmowego.

Nasze badania wykazały, że ćwiczenia przed operacją osłabiły upośledzenie uczenia się i pamięci u myszy poddanych operacji. Jednakże ćwiczenia nie wpłynęły na uczenie się i pamięć myszy kontrolnych. Wykazano, że ćwiczenia poprawiają uczenie się i pamięć zwierząt modelowanych pod kątem różnych chorób [38, 39]. Jednakże wpływ ćwiczeń na zwierzęta z grupy kontrolnej nie jest spójny: zgłaszano zarówno korzystny wpływ, jak i brak wpływu na uczenie się i pamięć [40–42].

W szczególności zidentyfikowano cztery badania, w których wykorzystano testy rozpoznawania labiryntu Barnesa i/lub nowatorskich testów rozpoznawania obiektów do oceny uczenia się i pamięci u myszy kontrolnych z ćwiczeniami lub bez. Jedno z badań wykazało, że dorosłe szczury z grupy kontrolnej, których jeden epizod ćwiczeń obejmował 60–70% maksymalnego pośredniego poboru tlenu przez 30 minut bezpośrednio po sesji treningowej polegającej na teście rozpoznawania nowych obiektów stwierdzono lepszą wydajność pamięci ocenianą po 7 dniach, ale nie po 1 dniu ani 14 dniach po sesji treningowej [43]. Drugie badanie wykazało, że dobrowolne ćwiczenia przez 4 tygodnie nie miały wpływu na uczenie się i pamięć oceniane przez Barnesa Maze'a i testy rozpoznawania nowych obiektów u szczurów kontrolnych [44].

Z dwóch innych badań wynika, że ​​ćwiczenia pływania poprawiają pamięć starych szczurów, co oceniano za pomocą testów rozpoznawania nowych obiektów [45, 46]. Możliwym wyjaśnieniem tej niespójności jest to, że wymagany jest odpowiedni poziom ćwiczeń, aby zapewnić korzystne efekty u myszy kontrolnych, jak w przypadku pokazanym w tym badaniu, aby zapobiec dysfunkcjom uczenia się i pamięci wywołanym operacją.

Nie szukano konkretnego poziomu ćwiczeń, ponieważ ustalenie, czy ćwiczenia poprawiają uczenie się i pamięć u myszy kontrolnych, nie jest przedmiotem tego badania. Nasze odkrycia mogą mieć znaczące implikacje kliniczne. Po pierwsze, badanie dostarczyło dowodów sugerujących, że odpowiedni poziom ćwiczeń jest korzystny. Być może nie będzie trudno zrozumieć, że nadmierne wyczerpanie może nie być dobre dla zdrowia. Ponieważ każdy osobnik ma inną wydolność wysiłkową, mądrze jest określić maksymalną wydolność wysiłkową danej osoby i sporządzić zindywidualizowany protokół ćwiczeń, tak jak to zrobiliśmy w tym badaniu.

Metodę tę należy stosować w sytuacjach klinicznych, jeśli wykazano korzystne działanie ćwiczeń u człowieka. Po drugie, nasze odkrycia sugerują wiele potencjalnych interwencji mających na celu zmniejszenie POCD, takich jak przeszczep kału i antagonizowanie sygnalizacji C3. Po trzecie, nasze badanie sugeruje szkodliwą rolę kwasu walerianowego. Chociaż nie ma antagonisty kwasu walerianowego, mogą zostać opracowane ci antagoniści lub metody zmniejszania stężenia kwasu walerianowego we krwi. Nasze badanie ma ograniczenia. Nasze badanie sugeruje możliwy szkodliwy wpływ kwasu walerianowego na mózg.

Jednakże nie ustaliliśmy szczegółowych mechanizmów wywoływania tych efektów przez kwas walerianowy, poza dostarczeniem dowodów sugerujących, że aktywacja sygnalizacji C3 może być zdarzeniem późniejszym. Skoncentrowaliśmy się także na badaniu mechanizmów korzystnych skutków ćwiczeń o niskiej intensywności, ale nie ustaliliśmy, dlaczego ćwiczenia o wyższej intensywności nie mają korzystnego wpływu na indukowane operacją uczenie się i zaburzenia pamięci. Określenie mechanizmów tego niepowodzenia może zapewnić wgląd w fizjologię i patofizjologię ćwiczeń oraz zidentyfikować możliwe cele, które należy wyeliminować, aby ćwiczenia o wyższej intensywności miały charakter ochronny. Wydaje się jednak, że potrzeba takiego określenia nie jest duża, ponieważ ćwiczenia o niskiej intensywności chronią i są łatwe do osiągnięcia.

Podsumowując, nasze badanie sugeruje, że ćwiczenia o niskiej intensywności mogą ustabilizować mikroflorę jelitową po operacji. Efekt ten zmniejsza poziom kwasu walerianowego we krwi, który następnie utrzymuje produkcję czynników wzrostu, takich jak GDNF, i hamuje zapalenie układu nerwowego (ryc. 12). Przeszczep zdrowej mikroflory jelitowej i antagonizowanie sygnalizacji C3 może stanowić potencjalną interwencję zmniejszającą zaburzenia uczenia się i pamięci po operacji.

For more information:1950477648nn@gmail.com