Ocena związku między białkiem C-reaktywnym o wysokiej czułości a funkcją nerek z wykorzystaniem randomizacji mendlowskiej w badaniu J-MICC przeprowadzonym w społeczności japońskiej

WYNIKI

Tabela 1 przedstawia podstawowecharakterystyka zbiorów danych CRP i eGFR. Średni wiek uczestników nie różnił się istotnie między zbiorem danych CRP (55,5; odchylenie standardowe [SD], 9,6) a zbiorem danych eGFR (55,1; SD, 9,2), a prawie połowę uczestników stanowiły kobiety w obu zbiorach danych (CRP: 64,7% i eGFR: 53,4%). Mediana i rozstęp międzykwartylowy [IQR] poziomów hs-CRP i eGFR wyniósł 0.04 mg=dl (IQR, 0.02–0.08) i 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Powiązania między zmiennymi instrumentalnymi a wyjściowym hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (odpowiednio 14,8 i 22,5), co wskazywało, że dwa IV spełniały kryterium założenia o relewancji. Cztery SNP w IVCRP i trzy SNP w IVAsian wyjaśniały odpowiednio 3,4% i 3,9% zmienności hs-CRP.

Konwencjonalna analiza związku między hs-CRP i eGFR

Przed analizą MR przeprowadziliśmy konwencjonalną analizę statystyczną dla przekrojowego związku między hs-CRP i eGFR. Spośród 1598 uczestników, u których dostępne było zarówno hs-CRP, jak i eGFR, ln(hs-CRP) było silnie powiązane z ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95% przedział ufności [CI], -0,024 do -0,007; P=3,26 × 10-4), po dostosowaniu ze względu na płeć, wiek i miejsca badania. Wykres punktowy związku pomiędzy ln(hs-CRP) i ln(eGFR) pokazano na rysunku 2.

Dwie próbki

Analiza MR Stosując IVCRP, genetycznie określone hs-CRP nie było istotnie powiązane z eGFR w metodzie IVW (oszacowanie na 1 jednostkę wzrostu ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 do 0.020; P. {{10}}.97) (Rysunek 1, czarne bloki). Podobnie jak w przypadku metody IVW, w metodzie WM nie stwierdzono związku przyczynowego (oszacowanie na 1 jednostkę wzrostu ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 do 0,014, P=0,77) i metoda MR-Eggera (oszacowanie na 1 jednostkę wzrostu w ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 do 0,042 P.=0,75). Punkt przecięcia oszacowany metodą MR-Eggera prawdopodobnie wyniósł zero (oszacowanie 0,003; 95% CI, od -0,011 do 0,016; P=0,71). Wykres punktowy wykorzystujący IVCRP przedstawiono na eRysunku 3A

Rycina 1. Wyniki badania MR w dwóch próbach przy użyciu dwóch różnych IV (IVCRP i IVAsian). Wielkości wpływu na związek przyczynowy pomiędzy hs-CRP (X) i eGFR (Y) oszacowano trzema różnymi metodami MR. Oszacowania eGFR przedstawiono w przeliczeniu na 1 jednostkę wzrostu log(hs-CRP). Czerwone bloki i linie ciągłe wskazują szacunki i 95% CI przy użyciu IVAsian, natomiast czarne bloki i linie ciągłe wskazują szacunki i 95% CI przy użyciu IVCRP. CI, przedział ufności; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; hs-CRP, białko C-reaktywne o wysokiej czułości; IV, zmienna instrumentalna; MR, Randomizacja Mendla.

DYSKUSJA

Oceniliśmy związek przyczynowy między genetycznie uwarunkowanym stanem zapalnym a czynnością nerek, stosując metody MR w populacji japońskiej. W tym badaniu wykorzystaliśmy cztery i trzy SNP jako różne instrumenty genetyczne (IVCRP i IVAsian). Żadna z dwóch zmiennych instrumentalnych dla hs-CRP nie została powiązana z poziomami eGFR w analizie MR dwóch próbek. Wyniki te sugerują brak istotnego związku przyczynowego pomiędzy hs-CRP i eGFR w tej populacji.

Odkryliśmy, że IVCRP nie było istotnie powiązane z eGFR, co wskazuje na brak związku przyczynowego między genetycznie uwarunkowanym stanem zapalnym a funkcją nerek. W tym badaniu wykorzystaliśmy cztery SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) w obrębie genu CRP jako zmienne instrumentalne. W poprzednim badaniu wykazano, że te cztery SNP wybrano jako zestaw znaczników SNP w genie CRP.17 Jedno z poprzednich badań MR u osób rasy kaukaskiej wykazało, że genetycznie zdeterminowane CRP nie było istotnie powiązane z eGFR opartym na kreatyninie (=0 0,004; 95% CI, -0,01 do 0,02). Co ciekawe, w tym poprzednim badaniu wykorzystano ten sam zestaw SNP (IVCRP), co w tym badaniu, a wielkość wpływu IV na eGFR była podobna do obserwowanej w niniejszym badaniu. Dlatego ten nieistotny związek między genetycznie określonymi poziomami CRP i eGFR prawdopodobnie będzie spójny w różnych grupach etnicznych.

SNP w IVCRP zostały pierwotnie wybrane spośród osób pochodzenia europejskiego. Co więcej, dobrze wiadomo, że poziom CRP w populacji azjatyckiej był niższy niż u rasy kaukaskiej.31 Dlatego staraliśmy się opracować kroplówkę specyficzną dla Azjatów i wybraliśmy trzy SNP związane z CRP (rs3093068, rs7553007 i rs7310409). w poprzednim badaniu GWAS w populacjach azjatyckich.18–20 Nie znaleziono jednak dowodów na to, że w badanej populacji IVAsian był powiązany z eGFR.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), wyniki prawdopodobnie można było zweryfikować empirycznie w celu założenia istotności. Biorąc pod uwagę, że jako IV CRP przyjęliśmy najważniejsze, istotnie powiązane SNP, które nie były związane z czynnością nerek, udział genetycznie zdeterminowanego CRP w ryzyku choroby nerek może być stosunkowo ograniczony w porównaniu z wieloma czynnikami ryzyka tej złożonej choroby.32 , 33

Innym kluczowym założeniem analizy MR jest założenie dotyczące ograniczenia wykluczenia.34 W tym przeglądzie metodologicznym przedstawiono wiele scenariuszy naruszających to założenie (np. niewłaściwa definicja fenotypu i zmienna w czasie ekspozycja). W przypadku scenariuszy nieodpowiedniej definicji fenotypu i błędu pomiaru wykorzystaliśmy poziomy hs-CRP jako zmienną ekspozycji. Jest to jasna definicja narażenia i może prowadzić do mniejszego błędu pomiaru w porównaniu z fenotypowaniem opartym na kwestionariuszu. W przypadku scenariusza obecności LD ostrożnie wykluczyliśmy którykolwiek z SNP w LD, który wydaje się, że odpowiednio rozwiązał problem. Scenariusze narażenia zmieniającego się w czasie i odwrotnej przyczynowości są ze sobą ściśle powiązane i zwykle budzą niepokój w przypadku retrospektywnych badań kliniczno-kontrolnych, w których dane dotyczące narażenia zbierane są po diagnozie skutków. Jak wyżej, odpowiednio zajęliśmy się tymi problemami lub nasza analiza nie wskazuje na istotne możliwości spełnienia tych scenariuszy. Oprócz tych scenariuszy plejotropia pozioma może naruszać założenie ograniczenia wykluczenia. IVAsian składał się z SNP nie tylko w genie CRP, ale także w HNF1A. Chociaż poprzednie badania sugerowały, że SNP w HNF1A może wykazywać inne plejotropie, 35–37 analizy wrażliwości (metody MR-Eggera i WM) przeprowadzone w tym badaniu wskazują, że oszacowanie IVW nie było obciążone średnim poziomym efektem plejotropowym (znanym jako plejotropia kierunkowa).

Główną zaletą tego badania jest to, że zastosowaliśmy IV specyficzny dla populacji azjatyckich. Biorąc pod uwagę, że poziom CRP jest inny w każdej populacji, konstrukcja IVAsian może zapewnić znaczące podejście do wnioskowania przyczynowego w populacji azjatyckiej. Niniejsze badanie ma również ograniczenia, które należy omówić. Po pierwsze, w tym badaniu stworzyliśmy IVAsian, ale badaliśmy powiązanie tylko w populacji japońskiej. Dlatego nie jest jasne, czy wynik ten jest spójny we wszystkich grupach azjatyckich. Konieczne są dalsze badania, aby zbadać to powiązanie w innych populacjach azjatyckich. Po drugie, liczba SNP zastosowanych w kroplówkach była niewielka. Obydwa leki IV spełniły założenia dotyczące znaczenia IV w MR, ale były stosunkowo słabe. Biorąc pod uwagę stosunkowo małą zmienność poziomów CRP we krwi i istnienie kilku innych determinantów CRP w środowisku człowieka, takich jak infekcje bakteryjne lub inne choroby zapalne niewywodzące się z dziedzicznych poziomów CRP, udział genetycznie zdeterminowanych poziomów CRP we krwi może być ograniczony w rozwój chorób nerek u ludzi. Potencjalnie, im większa liczba SNP w IV, tym większa wyjaśniona wariancja ekspozycji. Wręcz przeciwnie, wraz ze wzrostem SNP w IV, efekty plejotropowe również wzrosną. W niedawnym artykule badacz zasugerował, że nie ma potrzeby wykluczania SNP o działaniu plejotropowym.37,38 Jednakże w tym badaniu priorytetowo traktowaliśmy wybór SNP w genie CRP zamiast wskaźnika wyjaśniającego (tj. liczby SNP w IV ). W przyszłych badaniach ważniejszy będzie wybór IV. Po trzecie, wielkość próby badawczej była stosunkowo duża w populacjach azjatyckich, ale taka wielkość próby może prowadzić do ograniczonej mocy w przypadku MR z dwiema próbami (eMaterials 1). Dlatego wynik należy zweryfikować na większym zbiorze danych. Ponadto trudno jest stwierdzić brak związku przyczynowego między hs-CRP a eGFR, ponieważ oszacowany współczynnik w analizie konwencjonalnej został uwzględniony w przedziałach ufności metod MR. Podsumowując, w niniejszych analizach MR zbadano związek przyczynowy pomiędzy hs-CRP a funkcją nerek. Nasze dwie analizy MR próbek z dwoma różnymi IV nie potwierdziły związku przyczynowego hs-CRP na eGFR w tej populacji.

PODZIĘKOWANIE

Autorzy chcieliby podziękować Kyocie Ashikawie, Tomomi Aoi i innym członkom Laboratorium Rozwoju Genotypowania Centrum Medycyny Genomicznej RIKEN za pomoc w genotypowaniu. Autorzy są wdzięczni Yoko Mitsudzie i Keiko Shibatie z Wydziału Medycyny Prewencyjnej Wyższej Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Nagoya za ich pomoc techniczną, a także wdzięczni dr Hideo Tanace z Centrum Zdrowia Publicznego miasta Kishiwada i dr Nobuyuki Hamajima z Centrum Zdrowia Publicznego miasta Kishiwada Wydziałowi Administracji Opieki Zdrowotnej Wyższej Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Nagoya za opiekę nad badaniem J-MICC w charakterze byłego głównego badacza.

Członkowie komitetu tego konsorcjum (grupa badawcza J-MICC): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 i Hiroto Narimatsu 19 (Afiliacje na liście autorów, z wyjątkiem 19 Cancer Prevention and Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Center , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japonia) Finansowanie: Badanie to zostało dofinansowane w ramach programu Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority of Cancer [numer grantu: 17015018] oraz Obszary innowacyjne [numer grantu: 221S0001] oraz w ramach dotacji JSPS KAKENHI [numery grantu: 16H06277, 15H02524, 19K21461 i 19K10659] japońskiego Ministerstwa Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii. Badanie to zostało częściowo wsparte finansowaniem projektu BioBank Japan Project od Japońskiej Agencji Badań i Rozwoju Medycznego od kwietnia 2015 r. oraz Ministerstwa Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii od kwietnia 2003 r. do marca 2015 r.

Wkład autora (imiona i nazwiska muszą być podane jako inicjały): Do obowiązków autorów należało: KW nadzorowała to wspólne badanie kohortowe; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW i J-MICC Study Group przeprowadziły badania w każdym ośrodku badawczym; RF uporządkowała dane z każdego badania; AH i MN zorganizowały dane do analizy genetycznej; RF konceptualizował i analizował dane; RF napisał oryginalny projekt; AH, TN, KM, TC i KW dokonali krytycznej recenzji manuskryptu pod kątem ważnej zawartości intelektualnej; RF ponosiła główną odpowiedzialność za ostateczną treść; a wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt. Konflikt interesów: dr Nakatochi zgłasza granty firmy Boehringer Ingelheim poza przedłożoną pracą.

ZAŁĄCZNIK A. DANE UZUPEŁNIAJĄCE

Dodatkowe dane związane z tym artykułem można znaleźć na stronie https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

BIBLIOGRAFIA

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP i in. Zmienność genetyczna, poziom białka C-reaktywnego i częstość występowania cukrzycy. Cukrzyca. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Białko C-reaktywne i ryzyko rozwoju nadciśnienia. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Zapalenie, aspiryna i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u pozornie zdrowych mężczyzn. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID i in. Mechanizmy związane ze stanem zapalnym w przewidywaniu, postępie i wyniku przewlekłej choroby nerek. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H i in. Albumina surowicy i białko C-reaktywne o wysokiej czułości są niezależnymi czynnikami ryzyka przewlekłej choroby nerek u Japończyków w średnim wieku: badanie ryzyka krążeniowego w społecznościach. J Miażdżycowy Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF i in. Związek białka C-reaktywnego z przewlekłą chorobą nerek u Afroamerykanów: badanie Jackson Heart. BMC Nefrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Zespół metaboliczny, białko C-reaktywne i przewlekła choroba nerek u dorosłych bez cukrzycy i nadciśnienia. Jestem J. Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Miażdżyca – choroba zapalna. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K i in. Białko C-reaktywne zaostrza przejście nabłonkowo-mezenchymalne poprzez sygnalizację Wnt= -kateniny i ERK w nefropatii cukrzycowej wywołanej streptozocyną. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Wpływ suplementacji witaminą D na poziom krążącego białka C-reaktywnego o wysokiej czułości: metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Składniki odżywcze. 2014;6:2206–2216.