Ocena związku między białkiem C-reaktywnym o wysokiej czułości a funkcją nerek z wykorzystaniem randomizacji mendlowskiej w badaniu J-MICC przeprowadzonym w społeczności japońskiej

ABSTRAKCYJNY

Tło: Uważa się, że zapalenie jest:czynnikiem ryzyka choroby nerek. Jednakże, czy stan zapalny jest przyczyną, czy skutkiemprzewlekłą chorobę nerekpozostaje kontrowersyjna. Naszym celem było zbadanie związku przyczynowego pomiędzywysokoczułe białko C-reaktywne(hs-CRP) iszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej(eGFR) przy użyciu metod randomizacji mendlowskiej (MR).

Metody:W badaniu tym wzięło udział łącznie 10 521 uczestników japońskiego wieloinstytucjonalnego badania kohortowego dotyczącego współpracy. Zastosowaliśmy podejście MR dla dwóch próbek (ważoną odwrotną wariancją (IVW), medianę ważoną (WM) i metodę MR-Eggera) w celu oszacowania wpływu genetycznie zdeterminowanego hs-CRP na czynność nerek. Wybraliśmy cztery i trzy polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) związane z hs-CRP jako dwie zmienne instrumentalne (IV): IVCRP i IVAsian, w oparciu o SNP zidentyfikowane wcześniej w populacjach europejskich i azjatyckich. IVCRP i IVAsian wyjaśniały odpowiednio 3,4% i 3,9% zmienności hs-CRP.Wyniki:Stosując IVCRP, nie stwierdzono istotnego związku z genetycznie określonym hs-CRPeGFRw metodach IVW i WM (oszacowanie na 1 jednostkę wzrostu ln(hs-CRP), 0.000; 95% przedział ufności [CI], −0.{{ 7}}19 do 0.020 i −0.003; 95% CI, −{{23 }}.0odpowiednio od 19 do 0.014). W przypadku IVAsian uzyskaliśmy podobne wyniki przy użyciu metod IVW i WM (oszacowanie, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 do 0,010 i -0,004; 95% CI, odpowiednio -0,020 do 0,012). Metoda MR-Eggera również nie wykazała związku przyczynowego między hs-CRP a eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 do 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 do 0,036).

Wnioski:Nasze analizy MR dwóch próbek z różnymi IV nie potwierdziły przyczynowego wpływu hs-CRP na eGFR.

Słowa kluczowe: hs-CRP; eGFR; Badanie randomizacyjne Mendla;epidemiologia genetyczna; zapalenie

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY WYCIĄG Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

WSTĘP

Za jeden z nich uważa się zapalenie ogólnoustrojoweczynniki ryzyka powszechnych chorób przewlekłych, w tymcukrzyca,1 nadciśnienie,2 choroby układu krążenia,3 iprzewlekłą chorobę nerek(CKD).4 Ogólnie rzecz biorąc,Białko C-reaktywne(CRP) stosowano jako biomarker ogólnoustrojowego stanu zapalnego w badaniach klinicznych i podstawowych. Chociaż w poprzednich badaniach podłużnych sprawdzano związek między poziomem CRP a przewlekłą chorobą nerek w różnych populacjach, dowody na związek przyczynowy tego związku pozostają kontrowersyjne.5-7 Niektórzy badacze wykazali jednak wpływ funkcji biologicznych zorientowanych na CRP na czynność nerek.8, 9 Jeden z badaczy opublikował także metaanalizę sugerującą, że suplementacja witaminą D może obniżyć poziom CRP w krążeniu.10 Podsumowując, badania te sugerują, że interwencje w zakresie CRP mogą pomóc w poprawie czynności nerek.

W ostatnich latachRandomizacja mendlowskaPodejście (MR) przyciągnęło wiele uwagi w epidemiologii genetycznej. Największą zaletą tej metody jest badanie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją (X) a skutkiem (Y) na podstawie obserwacyjnego zbioru danych, wykorzystującego warianty genetyczne jako zmienne instrumentalne (G: IV).11 Rozwój analizy MR następował sukcesywnie por identyfikacja polimorfizmów pojedynczych nukleotydów(SNP) w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS). Podobnie jak w przypadku innych skutków zdrowotnych, poprzedni GWAS zidentyfikował SNP powiązane z poziomem CRP, w tym gen CRP na chromosomie 1.12,13. Co ciekawe, wiadomo, że na poziom CRP w surowicy wpływają polimorfizmy genetyczne,14 co wskazuje, że SNP powiązane z poziomami CRP mogą odzwierciedlać długotrwała ekspozycja na wyższy=niższy poziom CRP. Dlatego SNP powiązane z poziomami CRP w surowicy nadają się do stosowania w kroplówkach dożylnych w celu zbadania związku przyczynowego między CRP a kilkoma stanami patofizjologicznymi i były stosowane w poprzednich badaniach MR wśród dorosłych w krajach europejskich.15–17

W krajach azjatyckich w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci w ramach szeroko zakrojonych badań kohortowych zbierano ludzkie genomy i przeprowadzano genotypowanie. Kilku badaczy przeprowadziło GWAS i odkryło nowe loci powiązane z poziomami CRP w populacjach azjatyckich.18–20 Badania te umożliwiają naukowcom prowadzenie badań MR z wykorzystaniem SNP związanych z CRP w populacjach azjatyckich, co wydaje się ważne z punktu widzenia różnic etnicznych. Dlatego zbadaliśmy, czy genetycznie określone poziomy hs-CRP przy użyciu dwóch różnych IV, w oparciu o SNP zidentyfikowane w populacjach europejskich i azjatyckich, były przyczynowo powiązanefunkcja nerkiw populacji japońskiej stosującej metody MR.

METODY

Przedmioty studiów

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1,73 m2, n=3,647) i mniej niż granica oznaczalności dla hs-CRP (n=8), łącznie W dwupróbkowym badaniu MR w ramach tego badania przeanalizowano 10 521 Japończyków (1667 pod kątem genetycznego powiązania z hs-CRP [zwanego zbiorem danych CRP] i 8854 pod kątem genetycznego powiązania z eGFR [zwanego zbiorem danych eGFR]). Od wszystkich uczestników tego badania uzyskano pisemną świadomą zgodę. Badanie J-MICC przeprowadzono zgodnie z wytycznymi etycznymi dotyczącymi badań ludzkiego genomu i sekwencjonowania genetycznego. Procedura tego badania została zatwierdzona przez Komisję ds. oceny etycznej Wyższej Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Nagoya (939-14), Centrum Onkologii w Aichi i wszystkie instytuty badawcze. Analizy wykonaliśmy z wykorzystaniem zbioru danych w wersji 20190728.

Pomiar hs-CRP i eGFR

Od wszystkich uczestników pobrano próbki surowicy. Zmierzyliśmy hs-CRP za pomocą nefelometrii wzmocnionej lateksem. Stężenie kreatyniny w surowicy oznaczano metodą enzymatyczną. Niektóre instytuty oznaczały stężenie kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’a, a następnie przeliczały ją na wartość równoważną metodzie enzymatycznej. eGFR obliczono przy użyciu japońskiego równania zaproponowanego przez Japońskie Towarzystwo Nefrologiczne: eGFR (ml= min=1.73 m2 )=194 × kreatynina w surowicy (mg=dL) −1.{{10}}94 × wiek –0,287 (× 0,739 dla kobiet).24

Dobór zmiennych instrumentalnych

Listę SNP kandydatów na IV przedstawiono w tabeli 1. Najpierw wybraliśmy cztery SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) w genie CRP, który był używany jako IV w poprzednich badaniach MR.15 W tym badaniu te SNP wybrano jako minimalny podzbiór w celu uzyskania różnorodności genu CRP w populacjach europejskich i nazwano IVCRP. Następnie uznaliśmy, że konieczne jest wybranie SNP i opracowanie oryginalnych IV w populacji azjatyckiej, ponieważ IVCRP został opracowany w oparciu o SNP zidentyfikowane u osób pochodzenia europejskiego. Dlatego też wyszukaliśmy słowo „CRP” w katalogu GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​i zawęziliśmy się do badań według następujące kryteria: 1) badanie przeprowadzone na populacji azjatyckiej oraz 2) badanie obejmujące zarówno fazę odkrycia, jak i replikację. Po selekcji internetowej ostatecznie wybraliśmy 13 SNP. Dla 151233628, ze względu na niską jakość imputacji (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Analiza statystyczna

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 zastosowano, aby uniknąć użycia w tym badaniu słabych instrumentów genetycznych.29 Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania R w wersji 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria). W szczególności pakiet R „MendelianRandomization” został wykorzystany do analiz MR dwóch próbek.30