Szlak autofagiczno-lizosomalny jako potencjalny cel terapeutyczny w chorobie Parkinsona

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:W ostatnich dziesięcioleciach wiele uwagi poświęcono komórkowym systemom kontroli jakości. Wśród nich autofagia jest naturalnym mechanizmem samozachowawczym, który nieustannie eliminuje toksyczne składniki komórkowe i działa jako proces przeciwstarzeniowy. Jest niezbędny do przetrwania komórek i zachowania homeostazy. Doniesiono o kilku kanonicznych lub niekanonicznych szlakach autofagii zależnych od typu komórki, wykazujących różne stopnie selektywności w odniesieniu do docelowych substratów. Tutaj przedstawiamy zaktualizowany przegląd maszynerii autofagii i omawiamy rolę różnych form autofagii w chorobach neurodegeneracyjnych, ze szczególnym uwzględnieniem choroby Parkinsona. Opisujemy ostatnie odkrycia, które doprowadziły do ​​propozycji strategii terapeutycznych ukierunkowanych na autofagię w celu zmiany przebiegu progresji choroby Parkinsona.

Słowa kluczowe:autofagia; lizosomy; choroba neurodegeneracyjna; Choroba Parkinsona; autoimmunizacja

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

1. Wstęp

Chociaż niektóre elementy choroby Parkinsona (PD) zostały opisane bardzo dawno temu, pierwszy jasny medyczny opis tej choroby opublikował w 1817 r. James Parkinson [1]. Od tego czasu poczyniono znaczne wysiłki, aby zrozumieć leżącą u podstaw patogenezę i elementy patologiczne tej złożonej choroby, w kategoriach zmian neuropatologicznych i anatomopatologicznych [2-5]. PD jest chorobą wieloczynnikową z heterogenicznymi czynnikami przyczynowymi, w tym komponentami genetycznymi, środowiskowymi, molekularnymi i komórkowymi. PD charakteryzuje się szerokim spektrum objawów ruchowych i pozamotorycznych. Obejmują one drżenie spoczynkowe, spowolnienie ruchowe, niestabilność postawy/niestabilny chód i sztywność, wraz z zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami snu, zaburzeniami autonomicznymi, bólem, anosmią i zaburzeniami poznawczymi. Objawy motoryczne wynikają przede wszystkim z utraty neuronów dopaminergicznych (DA) w istocie czarnej pars compacta (SNpc) i wewnątrzkomórkowych wtrąceń zagregowanej i nieprawidłowo sfałdowanej -synukleiny (c-syn), otoczonej lub nie w ciałach Lewy'ego (LB) i neurytach Lewy'ego ( LN) w neuronach[3,6](Rysunek 1; definicja w załączniku).

Objawy PD rozwijają się stopniowo wraz z wiekiem.co to jest cistanche?Mogą zacząć się od lekkiego drżenia jednej ręki i uczucia sztywności w ciele; bradykinezja jest częsta. Ostatnie badania potwierdzają, że ponad 3 procent ogólnej populacji powyżej 65 roku życia cierpi na chP. Jednak w 5% -10% przypadków objawy PD pojawiają się wcześniej; jest to określane jako PD o młodym początku (YOPD). Mężczyźni są o 50 procent bardziej narażeni na rozwój PD niż kobiety, ale ryzyko dla kobiet wydaje się wzrastać wraz z wiekiem.

Rycina 1. Wyniki neuropatologiczne w chorobie Parkinsona. (A, B) Pośmiertne śródmózgowie i most od pacjenta z grupy kontrolnej (A) i od pacjenta z PD(B): SN u B wydawał się bledszy z powodu odnerwienia dopaminergicznego. (C), SN, barwienie H&E (x250).(D): barwienie H&E (x250) LB w neuronach korowych. Czarna strzałka pokazuje LB. Skróty nie opisane w tekście: H&E, hematoksylina i eozyna.

Przyczyna PD pozostaje w dużej mierze nieznana.bioflawonoidyNiektóre przypadki PD powiązano z mutacjami genetycznymi, ale jasne dziedziczne przyczyny tej choroby są trudne do ustalenia. Rzeczywiście, tylko 15 procent pacjentów z PD ma historię choroby w rodzinie. Niektóre geny są związane z odrębnymi, typowymi lub rzadszymi postaciami choroby, które obejmują postacie młodzieńcze lub dorosłe, wczesne lub późne, autosomalne recesywne, dominujące lub sprzężone z chromosomem X [4,7-9]. Zidentyfikowano również sprawcze czynniki ryzyka związane z poszczególnymi grupami etnicznymi. Geny najczęściej powiązane z PD to GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 i VPS13C[4,{19} }]. Większość z tych genów koduje białka powiązane bezpośrednio lub pośrednio z mechanizmami kontroli jakości, które są niezbędne do utrzymania homeostazy komórkowej, szlaków transportu pęcherzykowego, procesów autofagii i układu endolizosomalnego. Inne zmiany genetyczne są również związane z PD, w tym zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, przebudowa chromatyny, modyfikacje histonów, mikroRNA i długie niekodujące RNA [4,14].

2. Patogeneza i patologia

Badania kliniczno-patologiczne ujawniają powolną progresję PD z brzuszno-bocznego obszaru SNpc, z późniejszym rozprzestrzenieniem się na inne obszary mózgu [15]. Objawy kliniczne PD stają się wykrywalne, gdy w SNpc postępuje degeneracja neuronów DA. LB obserwuje się w miejscach uszkodzenia neuronów (ryc. 1). W normalnej fizjologii, β-syn zdeponowany w tych strukturach pełni centralne funkcje w endocytozie; handel pęcherzykami; synteza, przechowywanie i uwalnianie dopaminy; Ca2 plus homeostaza; dynamika mikrotubul; i inne procesy [16]. Tak więc aktywność neuronów jest całkowicie zależna od -syn, a także od homeostazy mitochondriów. Chociaż -syn występuje głównie w cytozolowych eozynofilowych LB, wykryto go również w mitochondriach, lizosomach i innych organellach w mózgach post mortem PD. Obecność LB w obwodowym, jelitowym i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) powiązano zarówno z motorycznymi, jak i niemotorycznymi objawami PD [17,18].kup cistancheMutacje punktowe w sekwencji -syn lub inne patologiczne zmiany prowadzą do powstania oligomerów, które mogą następnie grupować się w większe agregaty. Agregaty te mogą zmieniać liczne szlaki komórkowe i molekularne w neuronach – w szczególności obejmujące procesy autofagii i proteasomów, takie jak funkcja mitochondriów, transport pęcherzyków, degradacja organelli i białek – z których wszystkie prowadzą do neurodegeneracji. Następnie, w wyniku neurodegeneracji, agregaty o-syn odkładają się w SN, gdzie aktywują mikroglej [19]. Ta niekontrolowana aktywacja może generować sygnały prozapalne [20], które mogą prowadzić do dalszej neurodegeneracji po osiągnięciu krytycznego progu.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

2.1.Przejawy neuropsychiatryczne PD

Nie istnieje żaden specyficzny test do diagnozowania PD. W związku z tym diagnoza opiera się na wywiadzie medycznym, przeglądzie objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz badaniu neurologicznym i fizycznym (ramka 1). Motoryczne objawy PD zwykle zaczynają się około 60. roku życia [21], ale YOPD nie jest rzadkością, szczególnie w niektórych postaciach dziedzicznych [22]. Pierwszym objawem choroby jest jednostronna lub asymetryczna bradykinezja i/lub drżenie spoczynkowe [23]. Drżenie spoczynkowe występuje w rozluźnionych mięśniach i ustępuje podczas działania i snu. Można ją zwiększyć poprzez kalkulację umysłową. Bradykinezja, definiowana przez powolność ruchu i zmniejszoną amplitudę lub szybkość, prowadzi do trudności z powtarzalnymi ruchami, mikroskopią, małym krokiem i trudnościami w mowie (hipofonia i dyzartria), które pojawiają się wraz z rozwojem choroby.cistanchSztywność może powodować ból i przyczyniać się do deformacji postawy (zgięcia kręgosłupa w odcinku piersiowo-lędźwiowym). Progresja jest powolna z obustronnym rozszerzeniem akinezji, drżenia i hipertonii, po której następuje niestabilność postawy, zatrzymanie chodu, upadki, a u niektórych pacjentów kamptokormia. Niektóre objawy pozaruchowe (przedruchowe) mogą wystąpić na kilka lat przed pierwszymi objawami ruchowymi; należą do nich depresja, hiposmia, zaparcia czy zaburzenia snu o szybkim ruchu gałek ocznych [24]. Lęk i apatia mogą występować od początku chP, natomiast ciężka dysautonomia (niedociśnienie ortostatyczne, dysfunkcja układu moczowego spowodowana nadpobudliwością wypieracza), fragmentacja snu, zaburzenia poznawcze (zaburzenia dysfunkcyjne) i halucynacje pojawiają się później i przyczyniają się do utraty autonomii [ 24,25].

2.2. Aktualne metody leczenia PD i zarządzania klinicznego

Leczenie objawowe jest obecnie jedyną dostępną opcją kliniczną [26], terapią mającą na celu wyrównanie deficytu dopaminergicznego. Leki dopaminergiczne (lewodopa powiązana z inhibitorem dopa-dekarboksylazy, agonistami dopaminergicznymi lub inhibitorami monoaminooksydazy typu B), stosowane pojedynczo lub w schematach wieloterapii, są bardzo skuteczne we wczesnych stadiach choroby. Jednak zarządzanie staje się coraz trudniejsze w miarę upływu roku. Rzeczywiście, kuracje dopaminergiczne, które poprawiają objawy motoryczne, mogą mieć bardzo upośledzające komplikacje. Po kilku latach leczenia lewodopą występuje zjawisko osłabienia (braku dawki) i dyskineza [27]. Zaburzenia kontroli impulsów (patologiczny hazard lub zakupy, hiperseksualność; [28], halucynacje lub psychoza mogą również komplikować leczenie dopaminergiczne, i są częściej spotykane z agonistami dopaminy [29].Inne terapie, w tym inhibitory katecholo-O-metylotransferazy do leczenia fluktuacji ruchowych czy amantadyna na dyskinezy [26] mogą być stosowane później w miarę postępu choroby.Leczenie drugiego rzutu (ciągły wlew podskórny) apomorfiny, ciągłe podawanie żelu droksidopy do jelita czczego, obustronna stymulacja jądra podwzgórza) jest proponowane, gdy fluktuacje ruchowe i dyskineza stają się istotne [30].Leczenia te mają na celu uzyskanie stabilnej stymulacji dopaminergicznej prążkowia, ale nie mają wpływu na progresję choroby.Ponadto niektóre objawy osiowe (dyzartria, niestabilność postawy) nie są wrażliwe na dopa, a postępowanie kliniczne w przypadku nieruchowego objawy pozostają trudne [31,32].

Dziesięciolecia badań doprowadziły do ​​opracowania strategii terapeutycznych, które niewątpliwie poprawiły jakość życia pacjentów. Jednak spowolnienie postępu choroby nadal pozostaje wyzwaniem i trwałym priorytetem [33], a nowe metody modyfikacji choroby są niecierpliwie oczekiwane [3,34]. Chociaż od dawna wiadomo, że funkcje proteasomu i autofagii, w tym makroautofagii i autofagii zależnej od chaperonu (CMA), przyczyniają się do usuwania β-syn [35,36l, rozregulowanie tych procesów pozostaje słabo poznane w PD.cistanche AustraliaKilka mutacji genów i zmian w białkach zaangażowanych w PD jest ściśle powiązanych z autofagią, szczególnie ze szlakami mitofagii i autofagii-lizosomów. W tym przeglądzie skupiamy się na zaangażowaniu autofagii w PD, komentujemy najważniejsze pytania w tej dziedzinie bez odpowiedzi i proponujemy nowe kierunki możliwych interwencji terapeutycznych ukierunkowanych na szlaki autofagii.

3. Autofagia

Autofagia jest głównym systemem degradacji wewnątrzkomórkowej, za pomocą którego materiały cytoplazmatyczne są dostarczane do lizosomu w celu degradacji. W oparciu o drogę, którą zawartość jest dostarczana do lizosomów, zdefiniowano kilka form autofagii. Te różne formy mają również różne stopnie selektywności dla ładunków docelowych (tabela 1; rysunek 2). Trzy główne typy procesów autofagii to makroautofagia, CMA i mikroautofagia/EMI. Niezależnie od drogi dostarczania, główną rolą tych procesów jest degradacja niepożądanego materiału, który jest wadliwy, może być toksyczny lub został wyprodukowany w nadmiarze, a tym samym utrzymać homeostazę komórki.

3.1.Maszyna autofagii

Mechanizmy autofagii zostały dokładnie zbadane i szczegółowo przeanalizowane przez wielu autorów [61-63]. Ogólne cechy tych trzech szlaków przedstawiono na rycinie 2. Ostatnie postępy związane z kanonicznymi i niekanonicznymi procesami autofagicznymi – zwłaszcza w układach ssaków – poszerzyły naszą wiedzę na temat mechanizmów, które mogą odgrywać ważną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak PD. Niemniej jednak wiele odkryć molekularnych, na których opiera się nasze obecne zrozumienie regulacji autofagii, wyłoniło się z analiz z udziałem drożdży. W komórkach współistnieją trzy formy autofagii i odgrywają istotną rolę w utrzymaniu homeostazy komórkowej. Jednak zdecydowana większość wyników dostępnych w tej dziedzinie dotyczy makroautofagii. Proces ten podzielono na następujące etapy: zarodkowanie, elongacja, tworzenie autofagosomów, fuzja autofagosom-lizosom i degradacja (Rysunek 2). Każdy krok jest precyzyjnie regulowany genetycznie i odgrywa swoją specyficzną rolę w utrzymaniu dynamicznej natury procesu. Na przykład wiele konserwatywnych białek związanych z autofagią działa w sposób hierarchiczny, pośrednicząc w tworzeniu autofagosomów. Po wstępnej indukcji mechanizm autofagii wchodzi w kontakt z błoną izolacyjną/fagoforem. Wczesne pochodzenie i ostateczne złożone źródło retikulum endoplazmatycznego (ER), kompleks Golgiego, endosomy i mitochondria] powstającej błony izolacyjnej pozostają przedmiotem dyskusji [64]. Badanie ultrastrukturalne obejmujące eksperymenty mikroskopii elektronowej potwierdziło, że wyspecjalizowana subdomena ER przyczynia się do generowania fagoforów [65]. Około 40 białek związanych z autofagią (ATG) zostało zidentyfikowanych jako zaangażowanych w ten dynamiczny proces, są one zorganizowane hierarchicznie, począwszy od inicjacji procesu i przechodząc do dojrzewania autofagosomów. Białka te działają razem w kilku funkcjonalnych kompleksach, w szczególności (i) kompleks kinazy Unc-51-podobnej do kinazy 1(ULK1)/ATG1; (ii) kompleks kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI) klasy II; (ii) kompleks ATG2-ATG18 wiążący PI(3)P; (iv) dwa układy koniugacji (układ koniugacji ATG12 i system koniugacji białka 1A/1B-łańcuch lekki 3(MAP1LC3)/ATG8 związanego z mikrotubulami); oraz (v) maszynerię termojądrową (Rysunek 2).

W rzeczywistości kilka tak zwanych białek ATG ma alternatywne funkcje poza autofagią [66]. Tak więc na przykład lipidacja MAP1LC3 (mechanizm od dawna używany do oceny aktywności autofagicznej [67,68]) jest również zaangażowana w nieautofagiczne mechanizmy komórkowe, takie jak fagocytoza, LAP, mikropinocytoza lub infekcja wirusowa. Procesy te znane są jako niekanoniczne procesy autofagiczne [69]. W tych niekanonicznych procesach, których funkcje wciąż nie są w pełni scharakteryzowane [70,71] MAP1LC3 sprzęga się z pojedynczymi błonami (jednobłonowa koniugacja ATG8, SMAC), a składniki cytozolowe nie są dostarczane do lizosomu [72].

3.2. Autofagia neuronalna przyczynia się do fizjologii neuronów

Istnieją przekonujące dowody na poparcie tezy, że autofagia neuronalna odgrywa decydującą rolę w kilku aspektach rozwoju neuronów i zachowaniu aktywności neuronowej [73-75]. W komórkach postmitotycznych, takich jak neurony, autofagia jest szczególnie ważna dla przeżycia i homeostazy, ponieważ komórki te nie są w stanie wyeliminować nagromadzonych substancji toksycznych i uszkodzonych organelli podczas podziału komórkowego. Autofagia, podobnie jak układ proteasomalny [76], jest zatem jednym z istotnych mechanizmów kontroli jakości, które zapewniają długowieczność komórek neuronalnych. Autofagia presynaptyczna w końcówce aksonu jest również istotna dla utrzymania synaptyki i plastyczności [77].

Wśród komórek nerwowych tylko neurony korowe, komórki Purkiniego i neurony podwzgórza mogą zwiększać zawartość autofagosomów pod wpływem bodźca. Dokładne przyczyny tego mechanizmu niszowego są obecnie nieznane [62,78]. Jedno z możliwych wyjaśnień jest trywialne i związane z faktem, że, podobnie jak w przypadku niektórych innych typów komórek, pomiar autofagii w neuronach, zwłaszcza w mózgu, pozostaje wyzwaniem [79,80]. Alternatywnie, ponieważ komórki nerwowe są ostatecznie zróżnicowane – mają mniejszą zdolność regeneracji niż inne komórki – są mniej autofagiczne. Jednak badania na mózgach myszy z niedoborem autofagii dostarczyły dowodów na to, że białko sekwestsom -1 (SQSTM1)/p62 i białka poliubikwitynowane gromadzą się w większości komórek neuronalnych [81]. W przeciwieństwie do tego niedobór SQSTM1 nie skutkuje całkowitym brakiem autofagii. Wydaje się zatem, że zawartość autofagosomów zależy od rodzaju komórek i rodzaju stresora.

3.3. Autofagia i choroby neurodegeneracyjne

Jak wskazano powyżej, aby zapobiec dysfunkcji neuronalnej i synaptycznej, neurony wykształciły mechanizmy usuwania toksycznych i wadliwych składników i organelli. Mechanizmy te są niezbędne do utrzymania wysokiego stopnia neuroprzekaźnictwa i integralności funkcjonalnego proteomu w neuronach. Autofagia ma kluczowe znaczenie dla tego systemu ochronnego. Związana z wiekiem funkcjonalna utrata autofagii sprawia, że ​​neurony są bardziej podatne na stres i mogą prowadzić do śmierci komórki [82]. Patologiczne zakłócenie szlaków autofagii może również skutkować zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, które mogą, ale nie muszą być związane ze starzeniem się.

Zaburzona autofagia została udokumentowana w wielu chorobach neurodegeneracyjnych, w tym PD, chorobie Alzheimera (AD), chorobie Huntingtona (HD) i stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) (pełne przeglądy patrz [63.84]). Badając mechanizmy łączące autofagię z tymi chorobami, zaobserwowano na przykład, że myszy z niedoborem Atg5 w komórkach nerwowych rozwijają postępujące deficyty funkcji motorycznych, jednocześnie gromadząc w neuronach cytoplazmatyczne wtręty [85]. Podobnie u myszy z niedoborem Atg7, Atg5 lub Ambral, ubikwityna akumulowała się w OUN, a wtrącenia cytoplazmatyczne były związane z dysfunkcjami motorycznymi i wadami cewy nerwowej w zarodkach myszy [86]. Mutacje genów powiązanych z procesami autofagicznymi — na przykład SQSTM1, optineurin/OPTN, ligaza ubikwitynowa E3 PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 — również mają związek z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi. W szczególności defekty mitofagii, które są również obserwowane w narządowych i ogólnoustrojowych chorobach zapalnych, zostały udokumentowane w chorobach neurodegeneracyjnych [87]. Oprócz tych mutacji genetycznych z chorobami neurodegeneracyjnymi powiązano znaczące zmiany w ekspresji białek. Na przykład nieprawidłowa ekspresja białka gruczołowej komórki nabłonkowej 1 (GABARAPL1/GEC1) została powiązana z chorobami neurodegeneracyjnymi [88]. 3.4. Autofagia i choroba Parkinsona

Wśród patologicznych cech charakterystycznych PD są LB, które zawierają nieprawidłowo zagregowane białko -syn. Mutacje lub potrojenie genu kodującego -syn (SNCA) są rzadkie, ale są wyraźnie zaangażowane w inicjację i progresję PD. Co ciekawe, każda awaria wpływająca bezpośrednio lub pośrednio na jeden ze składników procesu degradacji osłabia inne procesy autofagii. Wiadomo, że układ ubikwityna-proteasom (UPS) jest głównym szlakiem degradacji monoubikwitynowanego -syn, podczas gdy szlak makroautofagii degraduje deubikwitynowany a-syn [89,90]. Dlatego w PD zarówno mitochondria, jak i lizosomy odgrywają kluczową rolę (ryc. 3). 3.4.1.Rola mitofagii w PD

Jako organella wytwarzające energię, mitochondrium ma kluczowe znaczenie dla kilku chorób neurodegeneracyjnych, w tym PD [91-95]. Liczne badania wykazały, że mutacje genetyczne związane z PD (np. PRKN, PINK1 i inne) są również ściśle powiązane z defektami mitochondriów, w tym defektami mitofagii (tab. 2)[9]. Rodzaj uszkodzenia mitochondriów naturalnie zależy od rodzaju a-syn (tworzące agregaty lub nie, wytwarzane ze zmutowanych lub natywnych form SNCA). Dalsze badania potwierdziły, że o-syn wpływa na interakcję błony związanej z mitochondriami z ER. Ta interakcja odgrywa kluczową rolę w regulacji sygnalizacji Ca4 plus i apoptozy. Ponadto nieprawidłowy o-syn zakłóca działanie koaktywatora alfa 1- receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, który odgrywa kluczową rolę w biogenezie mitochondriów i apoptozie. Dysfunkcja mitochondriów z udziałem czynników związanych z a-syn została wszechstronnie omówiona w innym miejscu [9,97,98].

Rycina 3. Zaburzenia autofagii w PD. W PD zaobserwowano upośledzone formy autofagii. Mutacje genetyczne -syn są powiązane z upośledzeniem procesu autofagii. Wiele czynników, takich jak czynniki genetyczne, wadliwy transport mitochondrialny, stres oksydacyjny, dysfunkcyjny cykl ATP, rozregulowana dynamika mitochondriów i zmieniona mitogeneza, zakłócają zdrowe mitochondria. Uszkodzone/dysfunkcjonalne mitochondria umożliwiają PINK1 rekrutację PRKN, która z kolei aktywuje inne niezbędne białka, takie jak OPTN i ubikwityna, Rab7 i inne, inicjując w ten sposób proces kontroli jakości, tj. mitofagię. Funkcja Rab7 jest regulowana przez TBC1D15/17 (należący do rodziny TBC z funkcjami Rab-GAP), który reguluje również kształtowanie i funkcje docelowe błony izolacyjnej poprzez sieciowanie z Fis1 i MAP1LC3B. Kolejne etapy mitofagii to tworzenie fagoforu, dojrzewanie do mitoautofagosomu i fuzja mitoautofagosomu z lizosomem. Konwencjonalna autofagia odgrywa również istotną rolę w (zarówno naiwnej, jak i zagregowanej) degradacji -syn. x-syn selektywnie wiąże się z receptorem rozpoznającym patogen, TLR-4, który aktywuje dalszy szlak sygnałowy po aktywacji NF-kB, aby stymulować wytwarzanie SQSTM1/p62. Wytworzony SQSTM1 wiąże się ze zinternalizowanym -syn i inicjuje proces autofagii. Rozregulowanie procesu autofagii prowadzi do akumulacji -syn obok SQSTM1. Oprócz mitofagii i makroautofagii, CMA również selektywnie degraduje -syn, który zawiera motyw podobny do KFERQ. Selektywne hamowanie CMA lub zmienione działanie CMA wpływają na degradację -syn. Skróty nie opisane w tekście: Fill, białko rozszczepienia mitochondrialnego 1; GAP, białka aktywujące GTPazę; kinaza IKK, IkB; MyD88, białko różnicowania mieloidu 88; Rab, nadrodzina małych białek G Ras; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, białko adaptacyjne receptora Toll-interleukiny 1.

Defekty szlaku mitofagicznego, zwłaszcza PARK2 (mutacje PRKN) i PARK6 (mutacje PINK1), zostały zaproponowane jako główna przyczyna rodzinnej PD. W zdrowych warunkach PINK1, który znajduje się w mitochondrium, jest przemieszczany do wewnętrznej błony mitochondrialnej, gdzie ulega degradacji. W pewnych nieznanych warunkach mitochondria ulegają uszkodzeniu i tracą potencjał błonowy (ryc. 3). Prowadzi to do aktywacji PINK1 i rekrutacji PRKN, która pomaga indukować mitofagię, działając na inne białka błony mitochondrialnej OPTN i jądrowe białko kropki 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Najczęstszą przyczyną autosomalnego recesywnego YOPD są mutacje PRKN, a następnie mutacje w PINK1. Oprócz roli w mitofagii PRKN odgrywa istotną rolę w przetwarzaniu lipidów i ubikwitynacji GTPazy Rab7, które regulują dynamikę lizosomów [125-128]. Niedobór PRKN powoduje degenerację neuronów DA u myszy, a embrionalne fibroblasty pochodzące od myszy z niedoborem PINK1- wykazują dysfunkcję lizosomalną [129]. Ponadto mutacje w PINK1 i PRKN prowadzą do defektów w procesie mitofagii [62]. Jednak badania muszą jeszcze wyjaśnić, dlaczego PRKN nie jest rekrutowany do mitochondriów w neuronach DA w warunkach depolaryzacji [130]. Konsekwencją dysfunkcji mitofagii w neuronach jest niekontrolowany stres (tj. wytwarzanie reaktywnych form tlenu), który powoduje śmierć komórek neuronalnych. Zgodnie z tym efektem, celowanie w defekty mitofagii może być korzystne w PD. Wykazano na przykład, że inhibitor deubikwitynazy mitochondrialnej USP30, która ujemnie reguluje mitofagię zależną od PRKN, selektywnie zwiększa przepływ mitofagii, dlatego może być interesujący dla rozwoju nowych metod terapeutycznych [131, 132].

Oprócz głównego efektu mutacji PINK1 i PRKN, mutacje SNCA badano w kontekście mitofagii. -syn oddziałuje z białkami Miro (białka adaptorowe zewnętrznej błony mitochondrialnej, przydatne w ruchliwości mitochondriów) i zakłóca proces degradacji Miro, który jest niezbędnym etapem w procesie mitofagii[133]. Badania na myszach i drożdżach niosących mutacje w SCNA potwierdziły rolę -syn w śmierci neuronów, poprzez dysfunkcję mitochondriów [134,135].

Innym istotnym regulatorem mitochondrialnym jest czynnik transkrypcyjny 2D (MEF2D) wzmacniający miocyty (Tabela 2). Jest głównym czynnikiem przekazywania sygnałów pozakomórkowych i aktywacji programów genetycznych w odpowiedzi na szeroki zakres bodźców w kilku typach komórek, w tym neuronach. MEF2D jest krytycznym regulatorem ekspresji genu IL-10, zaangażowanym w negatywną kontrolę odpowiedzi zapalnej mikrogleju i zapobieganie cytotoksyczności zależnej od zapalenia [136]. Zmniejszona ekspresja MEF2 została bezpośrednio powiązana ze zmniejszonymi poziomami dehydrogenazy dinukleotydu nikotynamidoadeninowego 6 (NADH) będącego składnikiem kompleksu mitochondrialnego I. Analiza pośmiertna próbek mózgu od pacjentów z chorobą Parkinsona ujawniła obniżony poziom zarówno MEF2D, jak i NADH [137].

Szereg innych mutacji genetycznych, w tym niedobory mitochondrialnego czynnika wywołującego apoptozę (AF) i mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (TFAM; [138], które zaburzają szlaki endo-lizosomalne, również wpływają na fizjologię i funkcję mitochondriów, prowadząc na przykład do upośledzenia mitofagii, dysfunkcyjna fosforylacja oksydacyjna, rozregulowana dynamika mitochondriów, zmieniona mitogeneza, zaburzenia równowagi wapnia, zmieniony transport mitochondrialny i indukcja stresu oksydacyjnego (Tabela 2) Szlaki autofagii niezależnej od PRKN są zaangażowane w selektywny proces mitofagii za pośrednictwem receptorów, lipidów i szlaki z udziałem ligazy ubikwityny [97,139,140] Obecnie nie wiadomo, w jakim stopniu szlaki te są powiązane z PD.

Ten artykuł pochodzi z komórek 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells