Ochronna rola melatoniny i jej metabolitów w starzeniu się skóry część 2

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

3. Melatonina i starzenie

3.1. Przegląd syntezy, metabolizmu i funkcji melatoniny

Filogenetycznie starożytna cząsteczka melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie [130-132] i może powstawać prawie we wszystkich żywych organizmach, w tym roślinach [133-136]. Melatonina została po raz pierwszy wyizolowana i zidentyfikowana w szyszynce bydła przez dermatologa Aarona Lernera i in. w 1958 [137]. Lerner wraz z kolegami jako pierwszy zidentyfikował również budowę chemiczną melatoniny i jej działanie rozjaśniające melanofory przeciwdziałające hormonowi stymulującemu melanocyty (-MSH)[138]. Historycznie uważano, że u ssaków ta indolamina jest uwalniana wyłącznie przez szyszynkę, odgrywając główną rolę w regulacji dobowych rytmów dnia i nocy oraz sezonowych biorytmów [33, 139]. Melatonina uwalniana z szyszynki może być mierzona w niższych stężeniach we krwi niż w płynie mózgowo-rdzeniowym trzeciej komory mózgu, co sugeruje jej rolę jako obrońcy mózgu przed stresem oksydacyjnym [140,141]. Później ustalono pozakręgosłupowe miejsca produkcji melatoniny. Tak więc melatonina jest również syntetyzowana w wielu tkankach obwodowych, takich jak szpik kostny, siatkówka, soczewka, ślimak, płuca, wątroba, nerki, trzustka, tarczyca, żeńskie narządy rozrodcze i wreszcie skóra [14,15,22,{{ 19}}]. Rzeczywiście, synteza melatoniny jest procesem wieloetapowym, który zaczyna się od hydroksylacji L-tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu (5(OH)tryptofanu, katalizowanego przez hydroksylazę tryptofanową [147-149). (OH)tryptofan ulega dekarboksylacji do serotoniny, która jest następnie przekształcana do N-acetyloserotoniny (NAS) przez enzym N-acetylotransferazę aryloalkiloaminy (AANAT) [150, 151] Ponadto stwierdzono, że serotonina może być acetylowana do NAS przez alternatywne enzymy w tym N-acetylotransferaza aryloaminy [152-156].wzrost penisa cistancheOstatnim etapem syntezy jest konwersja NAS do melatoniny przez hydroksyindolo-O-metylotransferazę (HIOMT) [157].

Poziom melatoniny reguluje jej szybki metabolizm w wątrobie lub bezpośrednio w miejscu jej syntezy w narządach obwodowych [158]. W klasycznym metabolizmie wątrobowym enzymy CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1) rozkładają krążącą melatoninę do 6-OH-melatoniny [159, 160]. Melatonina może być również demetylowana w wątrobie do NAS przez CYP2C19 lub CYP1A, co stanowi niewielki szlak mikrosomalny [161,162]. Poprzez alternatywny szlak indolowy, melatonina jest deacetylowana przez arylowe akryloamidy wątroby do 5-OH-tryptaminy, która jest dalej dezaminowana przez monoaminooksydazę A [163]. Metabolizm melatoniny poprzez szlak kinurenowy rozpoczyna się od powstania N'-acetylo-N--formylo-5-metoksykinuraminy (AFMK) w reakcji podobnej do peroksydazy. Dalej AFMK jest zdeformylowana do N'-acetylo-5-metoksykinuramina(AMK)[164,165]. W mitochondriach opisano również dodatkową drogę metabolizmu melatoniny do AFMK przez kooksydację cytochromów [166]. W skórze lub komórkach skóry melatonina jest szybko metabolizowana poprzez 6-hydroksylację, szlak indolowy i kynureniczny oraz procesy nieenzymatyczne, w tym fototransformację indukowaną przez UVB, UVA i reaktywne formy tlenu [{{32} }]. Głównymi produktami metabolizmu melatoniny w naskórku są 6-hydroksymelatonina, AFMK, AMK, 5-metoksytryptamina, 5-metoksytryptopol i 2-hydroksymelatonina. Produkty te gromadzą się w naskórku w wykrywalnych stężeniach [170,171].

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Rozpowszechniona dystrybucja melatoniny podczas ewolucji uczyniła z niej niezbędny wielofunkcyjny hormon o niezwykłych podstawowych funkcjach [34,172]. Kompleksowe działanie melatoniny obejmuje jej działanie jako regulatora zegara dobowego, neuroprzekaźnika i hormonu, modulatora metabolicznego oraz modyfikatora odpowiedzi komórkowej i uwalniania cytokin [173-177]. Reguluje również funkcje wielu narządów obwodowych [174,178] i wywiera działanie onkostatyny [179-184] i przeciwstarzeniowe [48,185]. W wielu działaniach regulacyjnych melatoniny na układ sercowo-naczyniowy, hormonalny, rozrodczy i odpornościowy pośredniczą specyficzne receptory błonowe melatoniny 1 (MT1) i MT2 [19,186]. Stwierdzono, że melatonina, poprzez interakcję z MT1 i MT2, ogranicza przyrost masy ciała [176,187,188]. Melatonina może hamować różnicowanie adipogenne i wraz z witaminą D wykazuje ujemną regulację adipogenezy w komórkach macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej (ADSC). Niedawno odkryto, że melatonina znacząco hamuje transkrypcję specyficznych genów organizujących adipogenezę, takich jak aP2 i receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów （PPAR-7）, a także genów specyficznych dla adipocytów, w tym lipazy lipoproteinowej (LPL) i acylu. -CoA tioesteraza 2(ACOT2). Co więcej, melatonina i witamina D mogą modulować ADSC poprzez regulację w górę epigenetycznych genów regulatorowych, takich jak deacetylaza histonowa 1 (HDAC1), SIRT1 i SIRT2 [189].

Melatonina może również hamować działanie estrogenów [190] i wykazuje działanie kardioprotekcyjne [191,192] i przeciwdrgawkowe [193].Korzyści z salsy cistancheMT1 i MT2 są również ważne dla ochrony skóry przed stresorami środowiskowymi, starzeniem się i rakotwórczością [179,194]. Co więcej, często poziom melatoniny jest odwrotnie skorelowany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka. Warto zauważyć, że zablokowanie receptorów melatoniny może osłabić odpowiedź na uszkodzenie DNA zależną od p53- [195]. Zdolność antyoksydacyjna melatoniny przekazuje pośrednie działanie za pośrednictwem receptorów, prawdopodobnie poprzez stymulację enzymów antyoksydacyjnych, SIRT3 i innych [43,196]. Melatonina działa również poprzez mechanizmy niereceptorowe, takie jak bezpośrednie wymiatanie różnych reaktywnych form (zarówno ROS, jak i RNS), aby przeciwdziałać stresowi oksydacyjnemu [39,41,130,197-199]. Oprócz wysokiego potencjału antyoksydacyjnego, niezależnego od receptorów, melatonina służy jako protektor mitochondrialny [200] i środek przeciwzapalny [201]. Niektóre właściwości ochronne melatoniny są wspólne z jej metabolitami kinurenicznymi AFMK i AMK [178,202,203].

3.2. Ochronna rola melatoniny w starzeniu systemowym

„Wolnorodnikowa teoria starzenia” jest dyskutowana od ponad 50 lat [204-206]. Na poziomie subkomórkowym mitochondria są głównym źródłem powstawania wysoce reaktywnych i destrukcyjnych form, takich jak peroksyazotyn i rodnik hydroksylowy [207]. Ich nadmierna produkcja, skutkująca zwiększonym mitochondrialnym stresem oksydacyjnym i mutacjami mtDNA, występuje wraz ze starzeniem się człowieka i patologiami związanymi z wiekiem [208-210]. Niektóre enzymy wewnątrzkomórkowe poza mitochondriami (np. oksydaza ksantynowa, oksydaza monoaminowa, oksydazy NADPH) również wpływają na produkcję ROS wraz z wiekiem [211-213]. Zaburzenia w mitochondrialnej równowadze redoks sprzyjają starzeniu się komórek, a tym samym upośledzenie mitochondriów determinuje tempo starzenia [214]. Ostatnio uważano, że większość mutacji mtDNA jest spowodowana błędami replikacji polimerazy mtDNA [215]. Podczas starzenia, takie defekty maszynerii replikacji mtDNA wraz z niepowodzeniem ich naprawy mogą powodować akumulację mutacji z dalszą dysfunkcją mitochondriów i nasileniem uszkodzeń oksydacyjnych.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Ponieważ podczas starzenia się w mitochondriach obficie powstają wolne rodniki, cząsteczki, które zmniejszają ich produkcję mitochondrialną lub detoksykują je, mogą spowolnić tempo starzenia się organizmu. Melatonina jest taką cząsteczką, a jej rola w procesie starzenia była przedmiotem zainteresowania wielu naukowców w ciągu ostatnich 20 lat [42,216-218]. Stwierdzono, że chirurgiczna pinealektomia młodych szczurów powodowała z czasem przyspieszone uszkodzenie oksydacyjne wielu tkanek w wyniku zaburzeń rytmu dobowego, a zwierzęta z niedoborem melatoniny szybciej się starzały [219].

Podczas gdy dysfunkcjonalne mitochondria przyczyniają się do procesu starzenia [220], melatonina może utrzymać optymalną fizjologię mitochondriów [42,221,222]. Stężenia melatoniny znajdują się w mitochondriach na wyższym poziomie niż w innych organellach komórkowych, co sugeruje jej znaczącą rolę jako cząsteczki ukierunkowanej na mitochondria zaangażowanej w procesy mitochondrialne [42,200].cistanche tubulosa dawkowanie redditWielorakie korzystne działania ochronne tego hormonu indolowego na poziomie mitochondrialnym są dobrze udokumentowane [223]. Melatonina może bezpośrednio ograniczać stres oksydacyjny związany z wiekiem poprzez zmiatanie ROS/RNS [41,224] i pośrednią aktywację dysmutazy ponadtlenkowej zlokalizowanej w mitochondriach (SOD2) [225]. Poprzez stymulację zlokalizowanego SIRT3 w mitochondriach, melatonina powoduje deacetylację i aktywację SOD2. Aktywacja enzymów antyoksydacyjnych zaangażowanych w szlak sygnalizacyjny SIRT3/SOD2 przez melatoninę zmniejsza mitochondrialne uszkodzenie oksydacyjne i uwalnianie cytochromu C, zmniejszając w ten sposób apoptozę związaną z mitochondriami [196, 226]. Rzeczywiście, melatonina utrzymuje optymalny potencjał błony mitochondrialnej i zachowuje funkcję mitochondriów nie tylko poprzez wygaszenie wolnych rodników [198], ale także poprzez hamowanie porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (MPTP) [227], aktywację białek rozprzęgających (UCP) oraz regulację biogenezy mitochondriów i dynamika [228].

Ogólnie rzecz biorąc, melatonina może działać zarówno jako cząsteczki prozapalne, jak i przeciwzapalne w sposób zależny od kontekstu [201,229,230]. W procesie starzenia melatonina preferencyjnie wywiera działanie przeciwzapalne na stany zapalne niskiego stopnia związane ze starzeniem się. Melatonina stymuluje SIRT1, a ich działanie przeciwzapalne nakłada się w procesie starzenia [231]. SIRT1, działający jako epigenetyczny regulator starzenia, łagodzi stan zapalny poprzez obniżenie poziomu TLR4, który pośredniczy w działaniu prooksydacyjnym poprzez szlak sygnałowy NF-kB [229]. Melatonina, poprzez hamowanie TLR-4 lub aktywatora interferonu związanego z receptorem Toll (TRIF), może hamować uwalnianie kilku prozapalnych cytokin, takich jak TNF, IL-1, IL{{22} } i IL-8 [232,233].

Podsumowując, melatonina, ze swoją zdolnością do łagodzenia stresu oksydacyjnego, ochrony funkcji mitochondriów, modulowania układu odpornościowego, zmniejszania stanu zapalnego, zwiększania amplitudy rytmu dobowego i wykazywania neuroprotekcji, korzystnie wpływa na opóźnienie procesu starzenia [174,216,234-240 ].

4. Melatonina, jej metabolity i starzenie się skóry 4.1.Omówienie skórnego układu melatoninergicznego

Melatonina jest syntetyzowana i metabolizowana w skórze. Zdolność skóry ssaków do syntezy melatoniny z serotoniny przez NAS została po raz pierwszy opublikowana w 1996 roku [241]. Dalsze badania dostarczyły dowodów, że ludzka skóra, jak również normalne keratynocyty, melanocyty i komórki czerniaka, mogą endogennie wytwarzać melatoninę [13-15,22,242]. Ponadto komórki skóry wyrażają enzymy niezbędne do przekształcania tryptofanu w serotoninę i ostatecznie w melatoninę, takie jak hydroksylaza tryptofanu (TPH1 — wszystkie komórki skóry; TPH2 — melanocyty i fibroblasty skóry)[13,14,23,243], AANAT/serotonina N- acetylotransferaza (SNAT) i NAT [154,155] oraz HIOMT/N-acetyloserotonina-metylotransferaza (NASM) [13,14]. Serotonina skórna może być acetylowana do NAS zarówno przez AANAT, jak i NAT [13,152,156]. Mieszki włosowe również wytwarzają melatoninę i wyrażają jej funkcjonalne receptory [244]. Ostatnio stężenia melatoniny i jej metabolitów w ludzkim naskórku oznaczono ilościowo metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS) [170,171].cistanche แอ ม เว ย์Poziom melatoniny naskórkowej różni się w zależności od rasy, płci i wieku. Kim i wsp. zmierzyli najwyższe stężenia melatoniny wśród Afroamerykanów i starszych osób rasy kaukaskiej. Poziomy jego kynurenicznego metabolitu AFMK były istotnie wyższe u mężczyzn rasy kaukaskiej, podczas gdy AMK wykazywała wyższe stężenie u Afroamerykanów niż u rasy kaukaskiej [171]. Nagromadzenie AMK w naskórku sugeruje skórną przemianę AFMK w AMK.

Melatonina w skórze podlega szybkiemu metabolizmowi in vivo poprzez szlak indolowy i kinurenowy, przy czym 6-hydroksymelatonina jest głównym metabolitem [168,169]. Rzeczywiście, wszystkie metabolity melatoniny, w tym końcowe metabolity kynurenic AFMK i AMK, są obecne w komórkach naskórka i mogą potencjalnie wpływać na ich funkcje mitochondrialne [35,245]. Ekspozycja ludzkiej skóry na UVB może indukować metabolizm melatoniny, prowadząc do wytwarzania metabolitów antyoksydacyjnych AFMK i AMK w ludzkich keratynocytach [167,169]. Foto-indukowane metabolity melatoniny tworzą ponadto bardzo silną kaskadę antyoksydacyjną. Kaskada ta została zdefiniowana jako melatoninergiczny system antyoksydacyjny (MAS) skóry [13,167]. Melatonina i jej metabolity są niezbędne do regulacji wielu funkcji skóry, w tym pigmentacji skóry [13,246], przydatków [244,247,248], bariery [23,40,168] ​​i odporności [173| Funkcje. Chronią również skórę przed uszkodzeniami zewnętrznymi i wewnętrznymi (ryc. 2) oraz posiadają potencjał onkostatyny w komórkach czerniaka [180,249]. W przeciwieństwie do melatoniny, AMK nie hamuje aktywności tyrozynazy i nie ma istotnego wpływu na melanogenezę [170]. W niektórych, ale nie we wszystkich efektach fenotypowych melatoniny pośredniczy interakcja z receptorami MT1 i MT2 sprzężonymi z białkami G związanymi z błoną. MT1 ma rozległą lokalizację, głównie w naskórku (warstwa ziarnista, warstwa kolczysta, górna i wewnętrzna pochewka mieszków włosowych)[19,22], podczas gdy MT2 często występuje w mieszkach włosowych i naczyniach krwionośnych, z mniejszą ekspresją lub brakiem w obrębie mieszków włosowych. komórki naskórka [13,244]. Ekspresja MT2 w mieszkach włosowych czyni je możliwym celem regulacji wzrostu włosów przez melatoninę [248]. „Receptory MT3” wykryto również w keratynocytach, melanocytach i fibroblastach; jednak ich rola wymaga wyjaśnienia [179]. Stwierdzono, że jądrowy retinowy receptor sierocy (Rora) ulega ekspresji w komórkach skóry, ale nie jest to receptor dla melatoniny, zidentyfikowany jako receptor dla steroli i sekosteroidów [250, 251]. Regulacja funkcji mitochondrialnych melatoniny jest głównie niezależna od receptora i wymaga wysokich stężeń, które można osiągnąć poprzez wydajną produkcję na miejscu i/lub miejscowe stosowanie melatoniny.

4.2. Rola melatoniny i jej metabolitów w tłumieniu fotostarzenia

Chociaż skóra ma dobrze wyposażony, silny system antyoksydacyjny, który przeciwdziała stresowi oksydacyjnemu, przewlekła ekspozycja na promieniowanie UV z jego nadmierną produkcją ROS może przezwyciężyć endogenną obronę antyoksydacyjną skóry, powodując uszkodzenia i przedwczesne starzenie się w procesie znanym jako fotostarzenie. Melatonina jest jedną z cząsteczek ochronnych biosyntetyzowanych w wysokich stężeniach w mitochondriach komórek skóry w celu obezwładnienia ROS przez oddawanie elektronów i RNS przez reakcje nitrozylacji [199,252,253]. Melatonina może zapobiegać tworzeniu się wysoce reaktywnych wolnych rodników poprzez redukcję anionorodnika ponadtlenkowego (O,·) w procesie określanym jako unikanie rodników [228, 254]. Pozycyjna przewaga melatoniny zwiększa jej zdolność do natychmiastowego wymiatania toksycznych wolnych rodników powstających w dużej ilości w mitochondriach, głównie przez promieniowanie UVA, ale także promieniowanie UVB [198,245]. Melatonina może dodatkowo stymulować enzymy zdolne do degradacji słabo reaktywnych ROS [130,255]Należy zauważyć, że najbardziej szkodliwe gatunki (rodniki hydroksylowe i peroksyazotyny) nie są rozkładane przez enzymy. Mogą być usunięte tylko przez bezpośredni, wysoce wydajny zmiatacz, taki jak melatonina [256-258]. Reakcja melatoniny z rodnikiem hydroksylowym inicjuje powstawanie 2-OH-melatoniny i 4-OH-melatoniny, które są dalej metabolizowane do AFMK i przez formamidazę lub katalazę aryloaminy do AMK[196,202]. Skuteczne wymiatanie toksycznych rodników pośredniczy w redukcji stresu oksydacyjnego generowanego przez ROS.

W normalnych i cukrzycowych ludzkich fibroblastach skórnych melatonina może stymulować SOD, katalazę (CAT) i peroksydazę glutationową (GPx) oraz promować produkcję glutationu (GSH) [259]. Rzeczywiście, poprzez aktywację MT1/MT2, melatonina zwiększa ekspresję genów antyoksydacyjnych w napromieniowanych komórkach [43,245,260].

Molekularny mechanizm pośredniego działania przeciwutleniającego melatoniny w odniesieniu do aktywacji faz -2 enzymów antyoksydacyjnych został niedawno ustalony w ludzkich keratynocytach wystawionych na działanie promieniowania UV [254] i melanocytach poddanych działaniu promieniowania UVB [194]. Stwierdzono, że melatonina stymuluje ekspresję NRF2 i indukuje jego translokację do jądra, prowadząc do zwiększonej ekspresji genów jej docelowych enzymów, w tym syntetazy Y-glutamylocysteiny (y-GCS), oksygenazy hemowej-1 (HO-1 ) i dehydrogenaza NADPHchinonowa-1 (NQO1) [254]. Regulacja w górę przez szlak zależny od melatoniny/NRF2- wspiera podwyższoną odpowiedź antyoksydacyjną zarówno keratynocytów, jak i melanocytów na stres oksydacyjny wywołany przez UVB. [37,194]. Co więcej, aktywacja Nrf2 chroni wzrost włosów na skórze głowy przed uszkodzeniem oksydacyjnym [261]. ].ile wziąć cistancheZdolność melatoniny do tłumienia zmian wywołanych promieniowaniem UVA/UVB i zapobiegania dalszym fotouszkodzeniom wykazano również w fibroblastach (ryc. 3) [262, 263]. Ponadto stwierdzono, że melatonina może zmniejszać liczbę komórek dodatnich pod względem 8-hydroksy-2'-deoksyguanozyny (8-OHdG), będących markerem oksydacyjnego uszkodzenia DNA [23,260]. Tak więc, będąc cząsteczką antyoksydacyjną i amfifilową o szerokim spektrum działania, melatonina może przenikać przez błony, a także osłabiać indukowaną przez UV peroksydację lipidów, utlenianie białek oraz uszkodzenia oksydacyjne mitochondriów i DNA [23,35,37,41, A47,264]. Inną ochronną zdolnością melatoniny jest przeciwdziałanie indukowanym przez UVR zmianom w syntezie mitochondrialnej ATP, potencjale błony komórkowej i pH w ludzkich keratynocytach [46,254,265.

Co ważne, melatonina ma przewagę w porównaniu z innymi przeciwutleniaczami, ponieważ melatonina ma nie tylko silne zdolności antyoksydacyjne, ale większość jej metabolitów to również przeciwutleniacze [168,202]. Podczas gdy klasyczne antyoksydanty (witaminy C i E) wymiatają pojedynczy rodnik, kaskada antyoksydantów melatoniny odtruwa wiele toksycznych rodników. Co więcej, coraz więcej dowodów potwierdza wzajemną interakcję między melatoniną i NAS w mitochondriach, która wzmacniałaby proces detoksykacji [169,178,245]. Ponadto melatonina aktywuje mitochondria cytochromu Cin [159], co prawdopodobnie pośredniczy w tworzeniu końcowych metabolitów kynurenic, które są nawet lepszymi wymiataczem wolnych rodników niż sama melatonina [202,203,266]. AFMK i AMK generowane nieenzymatycznie mogą gromadzić się w skórze [243]. Jednak AMK może zniknąć bardzo szybko poprzez utlenianie i interakcje z RNS [169].

Melatonina i jej pochodne (6-hydroksymelatonina, NAS, AFMK, AMK i 5-metoksytryptamina) mają zdolność ochrony keratynocytów i melanocytów przed uszkodzeniem komórek wywołanym przez UVB [23,37,194]. Nie tylko zmniejszają powstawanie CPD i 6-4 fotoproduktów pirymidyno-pirymidonowych, ale także indukują naprawę DNA uszkodzonego przez UVB. Wykazano, że miejscowe stosowanie melatoniny i AFMK może zapobiegać uszkodzeniom DNA i apoptozie skóry ludzkiej i świńskiej ex vivo [47]. Ponadto, wstępna inkubacja skóry o pełnej grubości i normalnych ludzkich keratynocytów z melatoniną tłumiła działanie zapalne i apoptotyczne zależne od UVB, mierzone na podstawie ekspresji białka szoku cieplnego 70, ekspresji cytokin prozapalnych (IL-1, I). -6) oraz proapoptotyczną kaspazę białkową-3[267]. Potencjał fotoprotekcyjny miejscowo podawanej melatoniny wykazano w wielu badaniach klinicznych. Zatem leczenie skóry egzogenną melatoniną przed i po ekspozycji na słońce łagodzi rumień wywołany promieniowaniem UV i stres oksydacyjny [268]. Efekt jest większy, gdy skórna aplikacja kremu z melatoniną następuje przed ekspozycją na promieniowanie UVB [269]. Filtry przeciwsłoneczne uzupełnione melatoniną mogą być stosowane do zapobiegania fotostarzeniu się skóry i fotokarcynogenezie [270]. Jeden potencjalny mechanizm przeciwzmarszczkowy melatoniny został zbadany przez grupę Sung-Hoon Kima [44]. Odkryli, że melatonina, zmniejszając produkcję ROS, zmniejszyła ekspresję MMP-1 i zwiększyła ekspresję kolagenu XVII w keratynocytach HaCaT wystawionych na działanie UVB. Ponadto w tym samym badaniu wykazano, że melatonina zmniejsza transepidermalną utratę wody (TEWL) na skórze bezwłosych myszy 8 tygodni po napromieniowaniu UVB [44]. Badanie kliniczne wykazało również znaczne zmniejszenie zaczerwienienia i zmarszczek na twarzy oraz poprawę funkcji bariery naskórkowej dzięki zastosowaniu nocnego serum złożonego z melatoniny, witaminy C (postać lipofilowa i nieutleniająca się) oraz związku polifenolowego (bakuchiolu) z właściwości podobne do retinolu [271]. Ponadto wykazano in vitro, że to samo serum na noc zawierające melatoninę zwiększa poziom filagryny w keratynocytach oraz kolagenu I i III w fibroblastach skóry, a także zmniejsza powstawanie apoptotycznych komórek oparzeń słonecznych w skórze wystawionej na promieniowanie UV ex vivo. ]. Powyższe obserwacje potwierdzają kliniczny potencjał melatoniny jako szerokozakresowego fotoprotektora, który może mieć duży wpływ na złagodzenie przedwczesnego starzenia się skóry i poprawę cech skóry fotostarzenia się [147,274].

4.3. Rola melatoniny i jej metabolitów w łagodzeniu starzenia się skóry wywołanego zanieczyszczeniami

Zanieczyszczenia powietrza w środowisku sprzyjają dysfunkcji mitochondriów i uszkodzeniom oksydacyjnym z powodu nadmiernego wytwarzania ROS, co potencjalnie prowadzi do przedwczesnego starzenia się skóry i raka skóry [107,108]. Melatonina może przywrócić funkcję mitochondriów i utrzymać homeostazę mitochondriów [275]. Może dotrzeć do mitochondriów przechodząc przez błony komórkowe, a także może być syntetyzowany w mitochondriach. Wysokie stężenie melatoniny w mitochondriach (wytwarzane endogennie lub egzogennie) może zmniejszyć uszkodzenia oksydacyjne, zachować oddychanie mitochondrialne, ograniczyć apoptozę związaną z mitochondriami, zwiększyć potencjał błony mitochondrialnej i produkcję ATP oraz regulować biogenezę i mitochondria mitochondriów (usuwanie uszkodzonych mitochondriów). Zaproponowano, że SIRT1, który może być również stymulowany przez melatoninę, odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu przedwczesnemu starzeniu się skóry wywołanemu przez zanieczyszczenia. Regulacja w górę SIRT1 może obniżać poziom MMP-1 i MMP-3 biorących udział w rozpadzie kolagenu i może zmniejszać stan zapalny poprzez hamowanie sygnalizacji NF-k [127].

Stosowanie kremów zawierających melatoninę, karnozynę i wyciąg z Helichrysum italicum na eksplanty skórne narażone na działanie mieszaniny wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych i metali ciężkich prowadzi do zmniejszenia uszkodzeń i podrażnień skóry [276]. Badanie wykazało znaczny spadek receptorów węglowodorów arylowych czynnika transkrypcyjnego (AhR) aktywowanych przez zanieczyszczenia oraz kolagenu typu I w eksplantach poddanych działaniu melatoniny.

Dlatego preparat do pielęgnacji skóry zawierający melatoninę byłby prawdziwą „bronią” w zapobieganiu przedwczesnemu starzeniu się skóry spowodowanemu zanieczyszczeniami miejskimi, metalami ciężkimi i dymem papierosowym [277].

4.4.Możliwa rola melatoniny w modyfikowaniu naturalnego procesu starzenia się skóry

Zdrowe starzenie się skóry to złożony, wieloczynnikowy proces, który może być pogorszony przez środowisko oksydacyjne. Wraz z wiekiem zmniejsza się zdolność skóry do produkcji melatoniny, głównego bezpośrednio i pośrednio działającego przeciwutleniacza, co przyczynia się do zmniejszenia endogennego ochronnego MAS. Obniżonym poziomom melatoniny wraz z wiekiem towarzyszy rozregulowanie rytmu dobowego. Dodatkowo, zależny od wieku spadek receptorów MTL stwierdza się w starzejących się ludzkich fibroblastach [278]. Redukcja receptorów MT1 wraz z obniżonym poziomem melatoniny skutkuje wzmożonym uszkodzeniem komórek skóry i fenotypowymi oznakami starzenia.

Dlatego podawanie egzogennej melatoniny byłoby dobrą strategią przeciwstarzeniową. Melatonina suplementowana doustnie pojawia się we krwi w dość niskich stężeniach z powodu znacznej degradacji pierwszego przejścia w wątrobie, co ogranicza dostęp do skóry [14]. Melatonina stosowana miejscowo może wnikać do warstwy rogowej naskórka i tworzyć tam magazyn ze względu na wyraźną lipofilową strukturę chemiczną [279]. Aplikacja melatoniny na skórę jest bardzo dobrą opcją na opóźnianie procesu starzenia i niwelowanie oznak starzenia się skóry. Skórne stosowanie melatoniny jest skutecznym i bezpiecznym sposobem na poprawę klinicznych objawów starzenia (zmarszczki, TEWL, nawilżenie, szorstkość skóry, zwiotczenie itp.) [186]. Klinicznie lepiej jest stosować melatoninę w nocy, kiedy przepuszczalność skóry jest większa, ponieważ melatonina może naśladować jej endogenną produkcję i efekty.

Dzięki plejotropowej funkcji ochronnej skóry, melatonina, o udowodnionych korzystnych właściwościach przeciwstarzeniowych, może być uważana za kandydata terapeutycznego do opóźniania starzenia się skóry i odwracania oznak starzenia się skóry. Dlatego oczekuje się, że endogenna śródskórna produkcja melatoniny, wraz z miejscowo stosowaną egzogenną melatoniną, zapewni najsilniejszy system obronny przed fotouszkodzeniami skóry i wieloma innymi stanami patologicznymi, które powodują stres oksydacyjny (np. w przewlekłym zapaleniu skóry, takim jak atopowe zapalenie skóry) [280 ]. Dodatkowo miejscowa melatonina może być stosowana w leczeniu łysienia androgenowego u kobiet [281].

5. Wnioski i perspektywy

Od czasu odkrycia silnych właściwości przeciwutleniających, jakie posiada melatonina [137], rozwinęło się ogromne zainteresowanie biologicznymi efektami melatoniny w biologii ludzi i zwierząt. Wykazano, że ta indoloamina jest ważnym bioregulatorem, a także pluripotencjalnym i niezbędnym środkiem ochronnym w wielu komórkach, tkankach i przedziałach jednokomórkowych, zwierząt i ludzi [22,216,282]. Melatonina wywiera działanie ochronne na fizjologię komórki i homeostazę tkanek, szczególnie w komórkach skóry narażonych na promieniowanie UV. co powoduje poważne uszkodzenie skóry, któremu towarzyszy stres oksydacyjny lub uszkodzenie DNA. Te wewnątrzkomórkowe zaburzenia są znacząco przeciwdziałane lub modulowane przez melatoninę w kontekście złożonego śródskórnego melatoninergicznego układu antyoksydacyjnego ze wzmocnionymi lub niezależnymi od UVR metabolitami melatoniny. Dlatego można oczekiwać, że endogenna śródskórna produkcja melatoniny, wraz z miejscowo stosowaną egzogenną melatoniną lub jej metabolitami, będzie stanowiła obiecujący system obrony antyoksydacyjnej przed starzeniem się skóry. Rzeczywiście, należy przeprowadzić więcej badań na odpowiednich modelach in vitro, ex vivo i in vivo, aby uzasadnić powyższy pomysł. Na przykład musimy dowiedzieć się, czy melatonina i jej pochodne mogą wpływać na ekspresję markerów starzenia w skórze. Fascynujące byłoby zbadanie możliwości zmiany produkcji melatoniny przez skórę podczas starzenia się skóry. Co więcej, ważne jest, aby wiedzieć, czy ekspresja funkcjonalnych MTs w typach komórek skóry jest osłabiona w starzejącej się skórze, co może ostatecznie ograniczyć działanie przeciwstarzeniowe dowolnego rodzaju melatoniny stosowanego miejscowo. Podsumowując, kluczowym pytaniem jest, czy melatoninę można wykorzystać terapeutycznie jako środek ochronny, jako „czynnik przetrwania skóry” o zdolnościach antygenotoksycznych, czy jako „neutralizator” zmian patologicznych, w tym starzenia się skóry i kancerogenezy. Skuteczność miejscowo stosowanej melatoniny i jej pochodnych wymaga dalszej oceny w przyszłych badaniach klinicznych. Inną ważną kwestią, która wymaga dalszych badań, jest zastosowanie nanotechnologii i nanomateriałów do miejscowego dostarczania melatoniny i jej metabolitów w celu odmłodzenia skóry lub zachowania młodego fenotypu skóry.

Ten artykuł pochodzi z Int. J. Mol. Nauka. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms