Anti-aging: senolityki lub gerostatyki (niekonwencjonalny widok)

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

ABSTRAKCYJNY

Analytics to w zasadzie leki przeciwnowotworowe, których przeznaczeniem jest selektywne zabijanie starzejących się komórek. Jeszcze trudniejsze jest selektywne zabicie starzejących się komórek niż zabicie komórek rakowych. Na podstawie lekcji z terapii onkologicznej proponuję w tym miejscu wykorzystać uzależnienie od onkogenów i łączyć leki w celu osiągnięcia selektywności. Jednak nawet jeśli zostaną opracowane selektywne kombinacje senolityczne, niewiele jest dowodów na to, że kilka starzejących się komórek jest odpowiedzialnych za starzenie się organizmu. Omówię również leki girostatyczne, takie jak rapamycyna i inne rapalogi, inhibitory pan-mTOR oraz podwójne inhibitory PI3K/mTOR, które hamują szlaki sprzyjające wzrostowi i starzeniu. W przeciwieństwie do analityki, girostatyk nie zabija komórek, ale spowalnia serokonwersję komórek do starzenia. Liczne badania wykazały, że hamowanie szlaków mTOR jakimikolwiek środkami (genetycznymi, farmakologicznymi i dietetycznymi) wydłuża życie. Obecnie tylko dwa badania wykazały, że senolityki (fisetyna i połączenie dasatynibu z kwercetyną) wydłużają życie myszy. Te analizy nieznacznie hamują ścieżkę mTOR. Tak więc wydłużenie życia przez te analizy można wytłumaczyć niewielkimi efektami podobnymi do rapamycyny (girostatycznymi).

WPROWADZANIE

Doprawione słowami takimi jak „pojawiający się” i „obiecujący”[1-4], wiele doskonałych recenzji na temat analityki można sparodiować w jednym zdaniu:· Szybko pojawiają się nowe obiecujące strategie walki z wyniszczającymi chorobami, budzące nowe nadzieje i obiecujące zdrowsza długość życia z potencjalnymi korzyściami, aby wygrać wojnę ze starzeniem się dzięki zastosowaniu wschodzących ksenomorficznych i obiecujących senolityków”.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Pomimo tych obietnic, tylko dwa badania wykazały wydłużenie życia przez senolityki u ssaków. Mianowicie fizetyna wydłużyła żywotność w badaniu na małej myszy[5]. Kombinacja Dasatinib plus Quercetin (D plus Q) zwiększyła medianę długości życia z 937 dni do 996 dni (o 6,3%) u myszy (patrz Rysunek 6I w odn. [6]). Jak omówimy, ten niewielki wzrost długości życia można wytłumaczyć nie tylko zabijaniem starzejących się komórek, ale także efektami poza docelowymi, takimi jak hamowanie mTOR. Te analizy są dostępne do użytku przez ludzi i, z powodów omówionych w innym miejscu [7], mogą być wykorzystywane do przedłużania życia ludzi bez konieczności prowadzenia przez całe życie prób klinicznych.

Analityka

Termin analityka, leki selektywnie zabijające starzejące się komórki, został wprowadzony przez Kirklanda i Tchkonię w 2015 roku [8]. Analityka musi przedłużyć ich żywotność poprzez zabijanie starzejących się komórek, a nie przez mechanizmy niezwiązane z celem [8]. Kirkland i współpracownicy podjęli próbę opracowania analityki przy użyciu bioinformatyki, a następnie badania przesiewowego pod kątem siRNA, które zabijają starzejące się komórki, a następnie badania przesiewowego potencjalnych leków, które mogą działać na te szlaki [8]. Postawili hipotezę, że starzejące się komórki mogą być selektywnie celowane, ponieważ wyrażają szlaki sprzyjające przeżyciu, czyniąc je odpornymi na śmierć [8-10]. Chociaż zabijanie komórek wydaje się paradoksalne, ponieważ są one odporne na zabijanie, w onkologii istnieje odpowiednia analogia znana jako uzależnienie od onkogenów.

Skrzyżowanie onkologii i nauki o człowieku

Dziedzina senolityki znajduje się na skrzyżowaniu dwóch dyscyplin: onkologii i gerontologii.ekstrakt z kanalików cistancheOpracowanie leków, które selektywnie zabijają starzejące się komórki, jest zadaniem podobnym do onkologii. Wszystkie potencjalne leki o działaniu senolitycznym są albo zatwierdzone do terapii przeciwnowotworowej (dasatynib, wenetoklaks) albo eksperymentalne leki przeciwnowotworowe (fisetin i kwercetyna), w tym leki, których nie powiodło się (inhibitor Hsp-90, geldanamycyna). Ale to, czy zabijanie starzejących się komórek jest celem terapii przeciwstarzeniowej, jest domeną gerontologii.

Lekcje z terapii onkologicznej

Gdyby komórki rakowe można było zabijać selektywnie bez zabijania normalnych komórek, rak byłby uleczalny. Przez prawie sto lat miliony naukowców na całym świecie pracowały nad lekiem na raka, wydając setki miliardów dolarów na badania. Mimo to większość powszechnych nowotworów pozostaje nieuleczalna przez chemioterapię. Podobnie nie możemy oczekiwać cudów od analityków w tak krótkim czasie. Zwłaszcza, że ​​komórka rakowa jest łatwiejszym celem niż starzejąca się komórka. W terapii raka pewną selektywność można osiągnąć poprzez celowanie w proliferację komórek. Na przykład leki działające na mikrotubule, takie jak paklitaksel i winblastyna, zabijają komórki wchodzące w mitozę. Ale celowanie w proliferację nie może być wykorzystane do zabijania starzejących się komórek.

Drugim sposobem osiągnięcia selektywności w terapii nowotworów jest celowanie w tkankę pochodzenia nowotworowego [11]. Na przykład, celowanie we wszystkie komórki prostaty (normalne i rakowe) przez pozbawienie antyandrogenów lub komórki nabłonka sutka przez antyestrogeny. To podejście nie ma zastosowania do terapii przeciwstarzeniowej.

Trzecie podejście dotyczy onkogenów, które wspierają przeżycie komórek rakowych. Na przykład onkoproteina Bcr-Abl, kinaza antyapoptotyczna, prowadzi do przewlekłej białaczki szpikowej [12]. Dasatynib, inhibitor Bcr-Abl, jest zatwierdzony do leczenia białaczek wywołanych przez BCR-ABL [13].

Uzależnienie od onkogenów i dopasowanie celów (opis techniczny)

Inhibitory Bcr-Abl (imatinib i dasatinib) indukują apoptozę w komórkach z ekspresją Bcr-Abl [12]. Paradoks polega na tym, że Bcr-Abl nie jest konieczne do przeżycia komórki, jeśli komórki go nie posiadają, ale staje się konieczne, jeśli komórki go mają. Zwykle żadna komórka nie ma Bcr-Abl. Na przykład komórki białaczki HL60 nie posiadają i nie potrzebują Bcr-Abl. Inhibitory Bcr-Abl nie wywierają wpływu na komórki HL60 [14]. Ale kiedy komórki HL60 są transfekowane Bcr-Abl, stają się uzależnione od Bcr-Abl. Inhibitory Bcr-Abl indukują apoptozę w komórkach HL60 transfekowanych BCR-Abl, podczas gdy nie mają wpływu na komórki rodzicielskie HL60 [14]. A to jest tym bardziej zaskakujące, że Bcr-Abl czyni HL60 opornym na standardową chemioterapię. Uzależnienie od onkogenów można wyjaśnić modelem tamy[15]. Ponieważ Bcr-Abl blokuje kaskadę apoptozy, inny mechanizm sprzyjający przetrwaniu (na przykład Bcl-2) może stać się zbędny. W szczególności, podczas gdy komórki rodzicielskie HL60 wyrażają wysoki poziom Bcl-2, komórki z ekspresją Bcr-Abl nie mają Bcl-2 [16]. Z powodu utraty Bcl-2 kaspaza-9 jest aktywowana (ryc. 2 w [17]). Jednak ta aktywacja nie powoduje apoptozy z powodu zapory Bcr-Abl. Gdy zapora Bcr-Abl jest inaktywowana przez dasatynib lub degradowana przez geldanamycynę, strumień przelewa się, zabijając komórkę [15]. Połączone celowanie w BCL-2 i BCR-ABL eliminuje komórki macierzyste przewlekłej białaczki szpikowej [18].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Warto zauważyć, że te leki przeciwnowotworowe opracowane dla nowotworów uzależnionych od onkogenów zostały ponownie odkryte jako analityczne: inhibitor kinazy Bcr-Abl dasatynib, inhibitory Bcl-2/BclxL wenetoklaks (ABT-199) i Navitoclax Inhibitory (ABT-263) i Hsp-90 (geldanamycyna).

Drugą stroną tej samej monety jest syntetyczna śmiertelność [19, 20]. W 1997 r. śmiertelność syntetyczna została zdefiniowana jako stan, w którym „utrata jednego z dwóch genów jest możliwa dla komórki, ale jednoczesna dezaktywacja obu genów jest śmiertelna” [21]. Innymi słowy, utrata jednego celu czyni komórki wrażliwymi na hamowanie ich dopasowanego celu.

Pójdźmy o krok dalej: kombinacje skierowane na oba cele (rysunek 1). Dopasowane kombinacje leków mogą selektywnie zabijać komórki o znanym podłożu genetycznym/epigenetycznym, oszczędzając inne komórki [22, 23]. Omawiałem wcześniej kombinacje przeciwnowotworowe [23, 24]. I to jest

godne uwagi jest to, że spośród dwóch modalności senolitycznych, które wydłużają życie myszy, jedna jest kombinacją leków empirycznych. Co ciekawe, jednym lekiem w tej kombinacji jest inhibitor Bcr-Abl, który jest stosowany w białaczkach uzależnionych od onkogenów. Następnym krokiem byłoby zaprojektowanie opartych na mechanizmach kombinacji mających na celu dopasowanie i dobrze zdefiniowane cele.

Analityka: od onkologii z powrotem do gerontologii

Głównym problemem w terapii nowotworów jest selektywne zabijanie komórek. Z podobnym problemem borykają się senolici. Wenetoklaks(ABT-199) i Navitoklaks(ABT-263), inhibitory Bcl-2 i Bcl-xl, są zatwierdzone jako leki przeciwbiałaczkowe [25]. Leki te mają poważne skutki uboczne z powodu uszkodzenia neutrofili i płytek krwi. Inhibitory HSP-90 (np. geldanamycyna), które są nakierowane na wielokrotne uzależnienie od onkogenów [14, 26] zostały przetestowane pod kątem leczenia raka, ale nie zostały zatwierdzone ze względu na ich toksyczność nawet przy przerywanych dawkach typowych dla terapii nowotworowej.

Ale toksyczność to nie jedyny problem. W onkologii komórka rakowa jest niekwestionowanym celem, który musi zostać zabity lub przynajmniej na stałe zatrzymany. Ale czy starzejąca się komórka jest właściwym celem spowolnienia starzenia się organizmu?[27,28]. Czy starzejące się komórki napędzają starzenie się, czy są tylko markerami starzenia? Czy możliwe jest zabicie starzejących się komórek zamiast ich odmładzania? I bardziej podstawowe pytania: Czym jest starzenie się komórek? Czy to utrata funkcji? Jeśli tak, to dlaczego decydujemy się na dalsze zmniejszanie ich funkcjonowania poprzez zabijanie tych komórek? Czy w przeciwieństwie do tego, czy starzenie się jest nadczynnością, taką jak fenotyp związany ze starzeniem się sekrecji (SASP), w którym to przypadku sensowne jest zabicie tych komórek? Czy starzenie się spowodowane jest uszkodzeniem? A jeśli tak, to niektóre analityki niszczą leki i same mogą powodować starzenie [29]. Czy starzenie się nie jest spadkiem czynnościowym z powodu nagromadzenia uszkodzeń molekularnych? Co zatem powoduje starzenie się komórek i starzenie się organizmu?

Starzenie się w hodowli komórkowej

Program starzenia się komórek składa się z dwóch etapów: zatrzymanie cyklu komórkowego, po którym następuje konwersja ergogeniczna od początkowo odwracalnego zatrzymania do starzenia się (serokonwersja) [30,31]. Zatrzymanie cyklu komórkowego może być wywołane różnymi środkami: uszkadzającymi DNA i lekami przeciwnowotworowymi, skracaniem telomerów, hiperaktywacją szlaków onkogennych (Ras, Raf, Akt) oraz ektopową ekspresją p21 i p16. We wszystkich tych przypadkach w zatrzymaniu ostatecznie pośredniczą p21 i p16, które hamują CDK [30, 31].

Gdy cykl komórkowy zostaje zatrzymany przez p16 lub p21, szlaki promujące wzrost, takie jak mTOR i MAPK, przekształcają to zatrzymanie w nieodwracalne starzenie się (serokonwersję). Starzenie się komórek jest spowodowane serokonwersją, a nie zatrzymaniem cyklu komórkowego. Serokonwersja jest kontynuacją wzrostu komórek, gdy rzeczywisty wzrost jest ograniczony z powodu zatrzymania cyklu komórkowego [32]. Serokonwersja jest związana z aktywnością proliferacyjną szlaków mTOR i MAPK. Serokonwersja jest stanem proliferacyjnym komórek nieproliferujących [30, 31].opinie o cistanche tubulosaNadczynne szlaki pobudzające wzrost prowadzą do hipertrofii komórkowej (duża płaska morfologia), nadmiernego wydzielania (fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem, SASP) i nadczynności lizosomów (beta-galaktozydaza związana ze starzeniem, SA- -gal), akumulacji lipidów (barwienie na czerwono-O), nadekspresja cykliny D1, nadprodukcja mleczanu oraz wtórny czynnik wzrostu i insulinooporność [30, 31]. Są to cechy charakterystyczne starzenia się komórek, przewidywalne przez model, że starzenie się komórek jest kontynuacją wzrostu komórkowego [33]. Gdy komórka zostaje zatrzymana w obecności rapamycyny, serokonwersja ulega spowolnieniu [34]. Rapamycyna utrzymuje odwracalny stan spoczynku (lub G), opóźniając starzenie. Rapamycyna hamuje wzrost komórek, a tym samym spowalnia serokonwersję, która jest kontynuacją wzrostu [30, 31].

Gerokonwersja in vivo

W komórkach G/w stanie spoczynku mTOR jest nieaktywny. Następnie aktywacja mTOR prowadzi albo do proliferacji, albo do serokonwersji [35]. W organizmie aktywacja mTOR może prowadzić do częściowej serokonwersji, takiej jak przejście komórek macierzystych z G. do G, związane ze wzrostem wielkości komórek [36]. Przedłużone G prowadzi do deplecji komórek macierzystych [37]. Alternatywnie, nieaktywne komórki macierzyste mogą ulegać serokonwersji do starzenia [38, 39]. mTOR bierze udział w starzeniu się komórek macierzystych, a hamowanie mTOR utrzymuje stan spoczynku komórek macierzystych [37,40-42].

Komórki starzejące się i ergogeniczne w organizmie

Zgodnie z głównymi teoriami starzenia, starzenie się komórek to trwałe zatrzymanie wzrostu spowodowane uszkodzeniem DNA i innymi stresami. SASP promuje starzenie się organizmu i jego choroby (Rysunek 2A). Zabijając starzejące się komórki, senolityki opóźniają choroby i/lub starzenie się [43-45].

Zgodnie z teorią nadczynności, starzenie się komórek jest kontynuacją wzrostu komórkowego i funkcji komórkowych, co prowadzi do nadczynności [46]. SASP jest tylko jedną z wielu nadczynności, które są specyficzne tkankowo (komórki różnych tkanek pełnią różne funkcje. Chociaż zauważalne, w pełni starzejące się komórki są rzadkością w organizmie. Zgodnie z teorią nadczynności (ryc. 2B), większość komórek przechodzi częściową serokonwersję, ale tylko niektóre komórki (głównie tkanka łączna i makrofagi) uzyskują klasycznie starzejącą się morfologię Większość komórek ulega częściowej serokonwersji (lub w ogóle jej nie serokonwersji) Zgodnie z teorią nadczynności kluczową cechą starzejących się komórek jest nadczynność spowodowana wyższą niż optymalna aktywnością sygnalizacyjną szlaki takie jak mTOR. Szlaki te napędzają rozwój i wzrost, ale nie są wystarczająco dezaktywowane po rozwoju. są podgrupą komórek ergogenicznych.

P16 jest markerem zatrzymania cyklu komórkowego, ale zatrzymanie cyklu komórkowego nie oznacza jeszcze starzenia. SA- -gal jest cechą charakterystyczną nadczynności lizosomów [47-49]. Komórki zatrzymane przez głód surowicy i przez hamowanie kontaktowe są również SA- -gal-dodatnie [47], (Rysunek 4 w [50]).

Teoria nadczynności opiera się na modelu hodowli komórkowej poziomów proliferacji ścieżek sygnałowych w komórkach nieproliferujących. To najprostsza hiperfunkcja. Quasi zaprogramowana natura starzenia się nie jest absolutnie niezbędnym elementem teorii nadczynności.

Komórki nie starzejące się w procesie starzenia organizmu

Zgodnie z teorią nadczynności, komórki fenotypowo starzejące się stanowią podgrupę komórek ergogenicznych. W pełni starzejący się fenotyp rozwija się, gdy szlaki promujące wzrost (np. mTOR, MAPK) są aktywne w komórkach gwałtownie zatrzymanych (np. przez uszkodzenie DNA) [31]. Niektóre inne komórki ergogeniczne są produktem częściowej serokonwersji. A niektóre komórki ergogeniczne niekoniecznie różnią się od młodych, normalnych komórek; wystarczy, że ich funkcja nie jest wystarczająco zmniejszona, gdy staje się niepotrzebna w post-rozwoju. Na przykład komórki, które ułatwiają sieciowanie kolagenu (ważna funkcja w rozwoju), nie powinny tego robić w okresie porozwojowym (z wyjątkiem szczególnych przypadków, takich jak gojenie się ran [51]). Lub nicienie Caenorhabditis elegans senesces bez starzejących się komórek Po prostu, komórki kontynuują swoje funkcje rozwojowe i reprodukcyjne w okresie porozwojowym, a tym samym prowadzą do chorób quasi zaprogramowanych (związanych z wiekiem) [52,53].Na przykład, nadal wytwarzają żółtko, gdy nie jest już potrzebne, co prowadzi do powstania jelit atrofia i ektopowe odkładanie się żółtka [54] Jako inny przykład, guzy potworniakopodobne rozwijają się z niezapłodnionych oocytów, które dostają się do macicy i stają się przerostowe po wyczerpaniu zapasów plemników [55,56].

Uważam, że fenotypowo starzejące się komórki przyczyniają się do niektórych chorób związanych z wiekiem w niektórych (ale nie wszystkich) organizmach. Starzenie się jest napędzane przez wszystkie połączone komórki ergogeniczne (Rysunek 2B).

Gerostatyka w przedłużaniu życia

Dziesięć lat temu wprowadziłem termin gyrostatic lub gero-supresant (patrz referencje [30, 31]). Immunosupresyjny rapamycyna jest prototypowym lekiem gerosupresyjnym (girostatycznym). Termin gyrostatic podkreśla statyczny wpływ rapamycyny zarówno na proliferację, jak i serokonwersję.cistanche w Wielkiej BrytaniiW niskich dawkach inhibitory kinazy mTOR [57-59], PI3K i MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] i MDM-2, takie jak Butlin-3B [63,64] są zerowe. Głęboka hipoksja [65] i inhibicja kontaktowa [50] to fizjologiczne zerowe statyki. Natomiast metformina nie jest girostatyczna, ponieważ nie wpływa na serokonwersję i starzenie się komórek. Gerostatyków nie należy mylić z senostatykami. Termin gyrostatic ma dokładne znaczenie: lek, który spowalnia serokonwersję.

Podobnie jak starzenie się komórek jest kontynuacją wzrostu masy komórkowej [46], starzenie się organizmu jest kontynuacją wzrostu rozwojowego, częściowo napędzanego przez szlaki promujące wzrost [46,52,53,55,56,66,67]. Ścieżki sygnałowe, które napędzają serokonwersję w hodowli komórkowej, sprzyjają również starzeniu się zwierząt. Hamowanie szlaku IGF-1/PI3K/mTOR/S6K opóźnia starzenie się i zwiększa długość życia zwierząt, w tym ssaków. Na przykład myszy ze zmniejszoną ekspresją mTOR [68] i niską aktywnością mTORC1 z powodu oporności na hormon wzrostu [69, 70] są małe i żyją dłużej [68-70].

Jako żyrostatyk, rapamycyna hamuje wzrost i starzenie w komórkach drożdży [71] i ssaków [32,40-42. 72-82]. Rapamycyna spowalnia starzenie. wyczerpanie komórek macierzystych i wydłuża żywotność najprostszego organizmu: Hydry [83]. Rapamycyna wydłuża życie u C. elegans [84] i Drosophila [85,86]. Rapamycyna zwiększa długość życia i długość zdrowia myszy [42, 87-121].

Fisetyna hamuje szlak PI3K/mTOR

Fisetyna(3,7,3',4'-tetrahydroksyflawon) hamuje wiele kinaz sygnalizacyjnych, w tym szlak PI3K/m TOR i jest uważana za naturalny podwójny inhibitor sygnalizacji PI3K/Akt i mTOR[122-131]. Fisetyna hamuje szlak mTOR zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio, wiążąc się z mTOR i jego dalszym celem, p70S6K [129]. Fisetyna powoduje śmierć komórek nowotworowych, co jest związane z hamowaniem mTOR [124-129]. Fisetyna wywiera na zwierzęta liczne działania podobne do rapamycyny. Zapobiega przerostowi serca poprzez hamowanie mTOR [131]. Fisetyna hamuje Akt, S6K1 i mTORC1, S6K1 w tkance tłuszczowej oraz zapobiega różnicowaniu adipocytów i otyłości u myszy karmionych HFD [130].

Kwercetyna hamuje wiele kinaz

W licznych badaniach kwercetyna hamowała szlak PI3K/Akt/mTOR poprzez wiele mechanizmów w hodowli komórkowej i zwierzętach [132-143]. W stężeniach, które hamują również szlak sygnalizacyjny PI13K/Akt/mTOR, kwercetyna hamuje wzrost komórek rakowych [137-138]. Kwercetyna hamuje wiele kinaz, w tym ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF i może zabijać komórki w mitozie [144]. Hamowanie wielu celów, gdy tylko jeden jest zamierzonym celem, może nasilać działania niepożądane bez zwiększania efektu terapeutycznego.

Połączenie dasatynibu i kwercetyny (D plus Q)

Sama kwercetyna nie wydłuża życia myszy [145], ale połączenie dasatynibu i kwercetyny (D plus Q) wydłuża życie. Pierwsza empiryczna kombinacja senolityczna obejmuje między innymi D, pierwotnie opracowany w celu ukierunkowania na uzależnienie od onkogenów w białaczce oraz Q, który hamuje szlak mTOR. Dazatynib jest inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych, w tym Bcr-Abl i ABL.SRC,c-KIT, PDGFR i receptora efryny. Poprzez hamowanie wielu kinaz hamuje działanie szpiku kostnego, powodując pancytopenię [13] i powodując apoptozę komórek śródbłonka płuc, toksyczność naczyniową płuc, wysięk opłucnowy i predyspozycje do nadciśnienia płucnego [146]. Jako długotrwały efekt uboczny Dasatinib zwiększa śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca [147, 148].

U ludzi D 100 mg i Q1000 mg podawane przez trzy dni zmniejszały liczbę komórek p16- i SA- -gal w tkance tłuszczowej [9]. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wpływ hemolityczny tego leczenia na odpowiednie markery był niejednoznaczny [149]. Jednak Kovacovicova i in. odkryli, że D plus Q było nieskuteczne w usuwaniu starzejących się komórek wywołanych chemioterapią. Ponadto D plus Q wywierał ostre działanie pronowotworowe [150]. Co więcej, leczenie dazatynibem i kwercetyną doprowadziło do zaostrzenia progresji choroby wątroby zależnej od otyłości i wieku [151].

Czy istnieją analizy?

Według ścisłej definicji podanej przez Kirklanda [8], istnienie analityki nie zostało jeszcze udowodnione. Chociaż F i D plus Q zmniejszają liczbę komórek SA- -gal i pl6-dodatnich w niektórych tkankach, nie ma dowodów na to, że spadek ten jest spowodowany zabijaniem starzejących się komórek w organizmie. Może to być spowodowane redukcją tych markerów na komórkę. a nawet odmładzanie komórek. W rzeczywistości rapamycyna, która nie zabija starzejących się komórek, zmniejsza ekspresję SA- -gal i p16 [73, 74,152]. W organizmie niskie dawki rapamycyny obniżają poziom p16 i mają tendencję do zmniejszania aktywności SA- -gal [153]. Biorąc pod uwagę, że obecne analizy (F, D plus Q) mogą hamować mTOR, ten scenariusz jest możliwy. W celu wykazania, że ​​senolityki działają jako senolityki, konieczne jest wykrycie martwych i apoptotycznych starzejących się komórek, a nie tylko spadku SA- -gal i p16. W ten właśnie sposób waliduje się terapię cytotoksyczną w onkologii [154-156].

Można argumentować, że ponieważ analityka może być stosowana sporadycznie – podejście typu „uderz i uciekaj”, a nie ciągle (codziennie) – dowodzi to, że zabijają one komórki. Ten argument nie jest przekonujący. Na przykład rapamycynę (żyrostatyk, który nie zabija komórek) można jednak podawać sporadycznie i przejściowo w celu przedłużenia życia i zapobiegania nowotworom [88,104,111,112, 157-160]. Już pojedyncza dawka daje długotrwałe efekty. Na przykład, pojedyncze podanie zmniejsza przyrost masy ciała przez co najmniej 10 tygodni, przesuwając długoterminową wartość zadaną[161].cistanche wirkungLeczenie rapamycyną przez 2 tygodnie u młodych myszy skutkuje długotrwałym zachowaniem pierwotnych pęcherzyków i przedłużeniem życia jajników u starych myszy [162].

Hiperfunkcjonalne starzejące się komórki nadmiernie wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu, które mogą napędzać starzenie się innych komórek i czynić je również hiperfunkcjonalnymi. Wzajemna nadmierna stymulacja tworzy samopodtrzymujące się pozytywne pętle sprzężenia zwrotnego. Sugeruję, że przerwanie takich pętli, nawet przez pojedynczą (ale wysoką) dawkę rapamycyny, może mieć przedłużone efekty bez zabijania komórek.

Komórki z ekspresją SA- -gal-positive/p16- nie zawsze są starzejące się [163-166]. SA- -gal i p16 mogą być odwracalnie indukowane w makrofagach przez bodźce fizjologiczne [163-166]. W przełomowych badaniach Gudkov i współpracownicy odkryli, że „znaczna część komórek p16/BGal-dodatnich u starzejących się myszy to aktywowane makrofagi”[163-165]. Biorąc pod uwagę, że aktywowane (nadczynne) makrofagi i komórki piankowate pochodzące z makrofagów są zaangażowane w choroby związane z wiekiem, może to wyjaśniać, dlaczego eliminacja dodatnich komórek pl6/SA- -gal może być korzystna.

Chociaż nadczynność jest cechą charakterystyczną starzejącego się fenotypu, makrofagi pl6/SA- -gal-dodatnie różnią się od starzejących się komórek używanych do badań przesiewowych w hodowli komórkowej [163-165].

Aktywowane makrofagi są ergogeniczne. Utlenione lipoproteiny o niskiej gęstości (ox-LDL) aktywują makrofagi i indukują tworzenie starzejących się komórek piankowatych charakteryzujących się ekspresją SA- -gal i p16 [167]. Co ciekawe, kwercetyna [167] i fizetyna [168] hamują tworzenie komórek piankowatych, zapobiegają indukcji SA- -gal i p16 oraz opóźniają starzenie się [168].

Biorąc pod uwagę, że obecne analizy mogą działać jako żyrostatyczne, znaczenie zabijania starzejących się komórek jest niejasne, nawet jeśli tak się dzieje (Rysunek 3). Czy to mechanizm przedłużania życia, czy niepożądany efekt uboczny? Szkodliwe zabijanie starzejących się komórek zostało omówione w ref. [169].

Dwa żyrostatyki jako jeden senolityk

W niskich stężeniach inhibitory MEK. PI3K i kinaza mTOR są zerowe. W wysokich stężeniach mogą stać się cytotoksyczne, prawdopodobnie z powodu hamowania wielu kinaz (efekt poza docelowym). (W przeciwieństwie do tego, rapamycyna i inne rapalogi nie są cytotoksyczne w żadnych osiągalnych dawkach. Mimo to ewerolimus i rapamycyna nasilają cytotoksyczność dazatynibu wobec komórek nowotworowych [170, 171]). Połączenie dwóch żyrostatyków może działać jako senolityk. Na przykład, inhibitory MEK szczególnie połączone z inhibitorami pan-mTOR są cytotoksyczne dla niektórych starzejących się komórek [172, 173]. Ważne byłoby zbadanie przedłużenia życia u myszy przez kombinacje inhibitorów MEK i pan-TOR, inhibitorów pan-mTOR i rapamycyny, inhibitorów MEK i rapamycyny.

WNIOSKI

Rapamycyna i inne leki girostatyczne nie zabijają starzejących się komórek, ale spowalniają wzrost komórek, neurogenezę i onkogenezę. Gerostatyki działają głównie na komórki nie starzejące się. zmniejszając ich nadczynność i spowalniając ich serokonwersję do starzenia. Rapamycyna znacznie wydłuża żywotność i przeżycie bez guza u myszy. Jest również skuteczny, gdy jest stosowany sporadycznie i przejściowo. Teoretycznie hamowanie szlaku mTOR może wyjaśniać wydłużenie życia przez obecne analizy, takie jak F, D plus Q. Jednak nie jest jasne, czy te senolityki hamują mTOR wystarczająco, aby spowolnić starzenie się w dawkach, które są osiągalne u ludzi.

Oczekuje się, że efekt podobny do rapamycyny może być odpowiedzialny za efekty terapeutyczne analiz w chorobie. Niektóre analizy są badane pod kątem leczenia chorób, takich jak idiopatyczne zwłóknienie płuc [10,45,149,174]. Chociaż leczenie konkretnych schorzeń jest bardzo ważne, to zupełnie inna historia. Na przykład leki uszkadzające DNA, takie jak doksorubicyna, są z powodzeniem stosowane w leczeniu raka; insulina jest lekiem ratującym życie w nieuleczalnej cukrzycy; glukokortykoidy są przydatne w zapaleniu stawów; antybiotyki leczą infekcje bakteryjne powszechne u osób starszych.bioflawonoidy cytrusoweA te stany są powszechnymi chorobami związanymi z wiekiem. Ale doksorubicyna, insulina, kortykosteroidy i penicylina nie są lekami przeciwstarzeniowymi. I nie przedłużają życia myszy. O ile leki nie przedłużają życia, nie są lekami do leczenia starzenia się jako powszechnej przyczyny chorób związanych z wiekiem. Wydłużenie życia myszy przez D plus O i F wykazano w jednym badaniu dla każdej z tych modalności [5,

6]. Pożądane jest odtworzenie tych wyników, najlepiej w różnych modelach mysich, aby zalecić ich stosowanie (samodzielnie lub w połączeniu z rapamycyną) u ludzi dla dłuższego i zdrowszego życia. Biorąc pod uwagę, że te analizy są dostępne do użytku przez ludzi i dobrze tolerowane, mogą być wykorzystywane pod nadzorem lekarza bez trwających całe życie badań klinicznych[7]. Ale najpierw należy wykazać w sposób powtarzalny, że konsekwentnie wydłużają one życie zwierząt.

Ten artykuł pochodzi z www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, tom. 12, (nr 18), s.: 1821-1835