Ochronna rola melatoniny i jej metabolitów w starzeniu się skóry

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:Skóra, będąc największym organem w ludzkim ciele, jest narażona na działanie środowiska i cierpi zarówno na wewnętrzne, jak i zewnętrzne czynniki starzenia. Proces starzenia się skóry charakteryzuje się kilkoma cechami klinicznymi, takimi jak zmarszczki, utrata elastyczności i szorstki wygląd. Temu złożonemu procesowi towarzyszą zmiany fenotypowe i funkcjonalne w komórkach skóry i układu odpornościowego, a także strukturalne i funkcjonalne zaburzenia składników macierzy zewnątrzkomórkowej, takich jak kolagen i elastyna. Ponieważ zdrowie skóry jest uważane za jeden z głównych czynników reprezentujących ogólne „dobre samopoczucie” i postrzeganie „zdrowia” u ludzi, ostatnio opracowano kilka strategii przeciwstarzeniowych. Znając zatem podstawowe mechanizmy związane ze starzeniem się skóry, należy rozważyć wprowadzenie nowych substancji do zabiegów dermatologicznych. Tutaj opisujemy melatoninę i jej metabolity jako potencjalne „neutralizatory starzenia”. Melatonina, ewolucyjnie starożytna pochodna serotoniny o właściwościach hormonalnych, jest głównym produktem neuroendokrynnym szyszynki. Reguluje rytmikę okołodobową, a także wywiera działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i przeciwnowotworowe. Celem tego przeglądu jest podsumowanie zmian zachodzących w procesie starzenia się skóry, postępów w badaniach nad mechanizmami molekularnymi prowadzącymi do tych zmian oraz wpływu melatoninergicznego układu antyoksydacyjnego kontrolowanego przez melatoninę i jej metabolity, ukierunkowanego na zapobieganie lub odwracanie starzenia się skóry.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Słowa kluczowe:melatonina; AFMK; starzenie się skóry; fotostarzenie; Promieniowanie ultrafioletowe; stres oksydacyjny; właściwości przeciwstarzeniowe

1. Wstęp

Skóra jest najbardziej złożonym i wielofunkcyjnym organem samoregulującym. W obliczu otoczenia bariera skórna chroni organizm przed zewnętrznymi stresorami i jest niezbędna dla homeostazy skórnej i ogólnej ciała [1-4]. Dodatkowo, skóra wraz z tkanką podskórną (tłuszcz podskórny) jest zarówno źródłem, jak i celem wielu hormonów i neuromodulatorów [5-15l, co czyni ją niezależnym i w pełni funkcjonującym obwodowym narządem dokrewnym [5,16]. Ważnymi mechanizmami skóry w utrzymaniu homeostazy i ochronie całego organizmu są regulacja mechanizmów stresu oksydacyjnego oraz rytm dobowy [17]. Skóra posiada własną peryferyjną maszynerię dobową, działającą razem z centralnym zegarem dobowym lub autonomicznie |18]. Podobnie jak inne narządy, skóra również podąża rytmicznie w produkcji bioaktywnych cząsteczek i sebum oraz okresowości w nawilżeniu, pH powierzchni, temperaturze skóry, przepływie krwi włośniczkowej itp. [19-21]. Aby przeciwdziałać stresowi oksydacyjnemu, skóra wytwarza kilka cząsteczek ochronnych, w tym melatoninę, witaminę D i melaninę [22-27]. Niestety, endogenna zdolność antyoksydacyjna skóry zmniejsza się wraz z wiekiem i akumulacją uszkodzeń oksydacyjnych podczas starzenia, co sprawia, że ​​starzejąca się skóra jest bardziej podatna na szkodliwe skutki środowiskowe, zwłaszcza promieniowanie ultrafioletowe (UV), zanieczyszczenia powietrza i patogeny.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Starzenie biologiczne jest zjawiskiem naturalnym, któremu towarzyszy postępująca utrata zdolności czynnościowych, integralności fizjologicznej i cech morfologicznych organizmu. Funkcje chronobiologiczne skóry wpływają na jej starzenie się. Mechanizmy leżące u podstaw procesu starzenia obejmują stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondriów, zaburzenia rytmów dobowych, stany zapalne, proteostazę, utratę telomerów, niestabilność genomową, zmiany epigenetyczne i zmniejszoną zdolność do naprawy tkanek [28,29]. Zegary dobowe są niezbędne dla zdrowia człowieka dzięki rytmicznej aktywności funkcji fizjologicznych i neuroendokrynnych. Starzenie się wiąże się ze spadkiem rytmu dobowego i osłabieniem dobowej ekspresji genów [30], co może nasilać stres oksydacyjny poprzez zwiększoną generację i akumulację reaktywnych form tlenu (ROS) [31. Melatonina, podobnie jak witamina D, może regulować skórny stan redoks i rytm dobowy [17,32].

Melatonina, hormon indolowy, który jest uwalniany przez szyszynkę, steruje rytmem dobowym i promocją snu [33,34]. Istnieją również tkanki pozakręgowe, takie jak ludzka skóra, gdzie jest syntetyzowana [22,35] i działa na miejscu jako wielofunkcyjna cząsteczka.co to jest cistanche?Produkcja melatoniny przez skórę również przebiega zgodnie z rytmem, z najwyższymi poziomami melatoniny w skórze wieczorem [36]. Wytwarzana w skórze melatonina wywiera działanie ochronne przed uszkodzeniami skóry wywołanymi czynnikami zewnętrznymi [37]. Melatonina i jej metabolity, w tym pochodne indolowe, takie jak 6-hydroksymelatonina i 2-hydroksymelatonina oraz metabolity kynurenic, takie jak AFMK i AMK, mogą ograniczać stres oksydacyjny poprzez usuwanie toksycznych rodników i hamowanie ich wytwarzania, zwłaszcza poziom mitochondriów [22,23,35,38-42]. Dodatkowo melatonina wykazuje silne właściwości przeciwutleniające poprzez zdolność do stymulowania produkcji enzymów antyoksydacyjnych [43]. Ponadto melatonina może również łagodzić uszkodzenia DNA spowodowane czynnikami środowiskowymi [40] oraz ma działanie przeciwzapalne [44] i antyapoptotyczne [45, 46]. To plejotropowe działanie regulacyjne melatoniny i jej metabolitów na skórę czyni je silnymi molekułami przeciwstarzeniowymi. Ponieważ synteza obwodowej melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem, endogenną produkcję melatoniny w skórze można wzmocnić poprzez miejscowe stosowanie melatoniny, która jest uważana za skuteczny środek fotoochronny [37A7] i bardzo obiecującą strategię przeciwstarzeniową [48].

2. Starzenie się skóry

2.1. Naturalny proces starzenia się skóry

Starzenie się skóry jest procesem naturalnym i uwarunkowanym genetycznie, z postępującymi zmianami morfologicznymi i funkcjonalnymi, na które wpływa całkowita ekspozycja zarówno na czynniki środowiskowe, jak i wewnętrzne w ciągu życia człowieka [49]. Fizjologiczny proces dojrzewania powoduje większość zmian fenotypowych starzenia obserwowanych we wszystkich obszarach skóry, w tym pojawianie się drobnych zmarszczek, atrofię z obniżoną elastycznością oraz wyraźną suchość, której często towarzyszy świąd. Jednak różnią się one w różnych regionach anatomicznych iw obrębie różnych grup etnicznych [50,51].

Chronologiczne (fizjologiczne) starzenie się skóry spowodowane jest głównie niezrównoważoną rytmiką okołodobową endokrynną, ze spadkiem poziomu hormonów i zmianami w ekspresji genów wraz z wiekiem [51-54]. Starzenie się wpływa na proopiomelanokortynę (POMC) i peptydy pochodzące z POMC, zwłaszcza receptora melanokortyny 1 (MC1R) i agonistów MC2R, implikując ich rolę w ogólnym procesie starzenia się skóry [55]. Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) genu MC1R są istotnie powiązane z postrzeganym wiekiem twarzy [56]. Domniemane funkcjonalnie istotne SNP mogą również wpływać na inne geny związane z pigmentacją (np. IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Te zmiany genetyczne zidentyfikowane w genach koloru skóry przyczyniają się do powstawania plam pigmentowych na twarzy podczas starzenia poprzez szlaki niezależne od produkcji melaniny [58].Cistanche przeciw starzeniuOstatnio związek wariantów IRF4, MC1R i SLC45A2 ze zmarszczkami skóry potwierdzono w większej liczbie grup etnicznych [59]. W tym samym badaniu z udziałem Latynosów z kohorty o mieszanym kontynentalnym pochodzeniu stwierdzono zmienność genetyczną w dwóch nowych genach kandydujących, VAV3 i SLC30A1, związanych odpowiednio ze zmarszczkami skóry twarzy i liczbą pieprzyków [59]. Mechanizmy epigenetyczne są również zaangażowane w bezpośrednią regulację homeostazy i regeneracji starzejącej się skóry [60].

Proces starzenia obejmuje nadmierne starzenie się keratynocytów, fibroblastów i melanocytów z biegiem czasu, a akumulacja przyczynia się do zmniejszenia potencjału regeneracyjnego skóry i starzenia się skóry (ryc. 1)[61-64]. Starzejące się komórki skóry są metabolicznie aktywne i wydzielają różnorodne prozapalne cytokiny, chemokiny, proteazy i czynniki wzrostu w stanie znanym jako fenotyp sekrecyjny związany ze starzeniem (SASP) [65]. Ten stan SASP odgrywa rolę w upośledzeniu czynnościowym skóry starzejącej się fizjologicznie [66, 67].cistanche beneficiosWraz z wiekiem, układ odpornościowy również ulega starzeniu, co może powodować rozregulowanie odpowiedzi immunologicznych i możliwe upośledzenie obrony immunologicznej skóry i zdolności adaptacyjnych [68-70]. Rzeczywiście, głównymi zaburzeniami komórkowymi w skórze wywołującymi starzenie się są stany zapalne i stres oksydacyjny.

W procesie starzenia chronologicznego ROS są wytwarzane przez komórkowy metabolizm oksydacyjny, na który wpływa dysfunkcja mitochondriów. Zgromadzone dowody potwierdzają silny związek między pogorszeniem jakości i funkcji mitochondriów a procesem starzenia [71,72]. Mitochondria ulegają również procesowi starzenia, który charakteryzuje się znacznym wzrostem produkcji ROS, spadkiem zdolności oksydacyjnych i obrony antyoksydacyjnej oraz zmniejszeniem fosforylacji oksydacyjnej i produkcji adenozynotrójfosforanu (ATP). Ta związana z wiekiem upośledzona funkcja mitochondriów dodatkowo nasila apoptozę za pośrednictwem mitochondriów, co przyczynia się do wzrostu odsetka komórek apoptotycznych [73]. Ważnym celem ROS jest mtDNA, w którym uszkodzenie i pogorszenie funkcji skutkują dalszym zwiększeniem produkcji ROS [74,75].

2.2. Starzenie się skóry wywołane przez środowisko

Na starzenie fizjologiczne wpływają stresory środowiskowe, które mogą prowadzić do przedwczesnego starzenia się skóry. Najważniejszymi czynnikami zewnętrznymi są promieniowanie ultrafioletowe (UV)[76-78] i zanieczyszczenia otoczenia [79-82]. Długotrwała ekspozycja skóry na te czynniki środowiskowe stymuluje produkcję ROS i reaktywnych form azotu (RNS) oraz generuje stres oksydacyjny [83, 84]. Ponadto przyczyniają się do przedwczesnego starzenia się skóry, co objawia się tworzeniem głębokich zmarszczek, zwiotczeniem i pigmentacją dotykającą głównie odsłoniętych obszarów, takich jak skóra twarzy, szyi, głowy i dłoni [85, 86]. Przewlekła ekspozycja może również powodować upośledzenie funkcji bariery naskórkowej [87] i zmiany w mikrobiomie skóry [88], prowadząc do znacznej zachorowalności [70, 89].

UVR jest najczęściej rozpoznawanym szkodliwym czynnikiem środowiskowym, który wpływa na biologię skóry i przyczynia się do fotouszkodzeń. Nakładanie się uszkodzeń słonecznych na fizjologiczny proces starzenia prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, upośledzenia zdolności regeneracyjnych i fotostarzenia, co koreluje ze zwiększonym ryzykiem raka J76,90-92]. Wykazano, że zarówno długości fal ultrafioletowych (UV)A (315-400 nm), jak i UVB (280-315 nm) przyczyniają się do fotostarzenia, albo przez niezrównoważoną produkcję ROS/RNS, albo przez bezpośrednie uszkodzenie DNA [84,91] . Uważa się, że UVA odgrywa główną rolę w procesie starzenia się skóry. UVA stanowi ponad 80 procent całkowitego dziennego promieniowania UV i przenika 5-10 razy głębiej do skóry właściwej, znacznie uszkadzając macierz zewnątrzkomórkową (ECM) w porównaniu z UVB [91]. Ten efekt UVA opiera się na zwiększeniu transkrypcji metaloproteinaz macierzy (MMP), zwłaszcza enzymu kolagenolitycznego MMP-1 w fibroblastach skóry, powodując masową degradację kolagenu i hamowanie prokolagenu. Utrata równowagi między niezbędnym tkankowo-specyficznym inhibitorem (TIMP1) MMP i MMP-1 może przyczynić się do rozwoju zmarszczek [93]. Zatem MMP-1 służy jako ważny regulator w fotostarzeniu [94]. Dodatkowo ekspozycja na UVA stymuluje aktywność elastazy i hialuronidazy oraz hamuje syntezę hialuronianu, zmieniając w ten sposób skład proteoglikanów i glikozaminoglikanów w skórze właściwej [84,95]. Przewlekłe promieniowanie UVA (głównie ekspozycja na promieniowanie UVA) jest również pośrednio związane z fotostarzeniem i fotorakiem ze względu na nadmierną generację ROS i RNS, które mogą zaburzać zarówno jądrowe, jak i mitochondrialne DNA [96,97].

UVB może przenikać tylko przez naskórek, ale jest biologicznie bardziej aktywne [76,98]. Promieniowanie UVB absorbowane przez DNA i RNA bezpośrednio indukuje powstawanie dimerów cyklobutanopirymidyny (CPD) i innych fotoproduktów w keratynocytach [99]. Co więcej, fotolezje DNA mogą wyzwalać różne typowe mutacje sygnatury słonecznej w określonych genach, w tym w genie supresorowym nowotworu p53 [100, 101]. Z kolei indukowana akumulacja białka p53 w jądrze przez UVR aktywuje transkrypcję genów odpowiedzialnych za zatrzymanie cyklu komórkowego, umożliwiając naprawę DNA. Akumulacja P53 powoduje również indukcję apoptozy komórek z nienaprawionym uszkodzeniem DNA [102].

Coraz większym problemem jest narażenie skóry na środowiskowe zanieczyszczenia powietrza i ich negatywny wpływ [103]. Ich przedłużona ekspozycja może zmieniać homeostazę skóry i jest związana ze starzeniem się skóry i innymi patologiami skóry [49,79,81]. Ponadto zanieczyszczenia powietrza, trwałe zanieczyszczenia organiczne i metale ciężkie mogą zachowywać się jak chemikalia zaburzające gospodarkę hormonalną (EDC) [104]. Ozon ze smogu i cząstek stałych (PM) w kontakcie ze skórą może stymulować produkcję ROS i generuje stres oksydacyjny, co prowadzi do typowych cech fenotypowych przedwczesnego starzenia, w tym plam pigmentowych i głębokich fałdów nosowo-wargowych [105,106]. Ponadto najdrobniejsze cząsteczki(<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Ogólnie rzecz biorąc, przedwczesne starzenie się skóry wywołane przez środowisko jest głównie napędzane przez zdarzenia oksydacyjne.Ekstrakt z Cistanche przeciw promieniowaniuMitochondria mogą generować około 90 procent wewnątrzkomórkowych ROS i dlatego są uważane za główne źródło produkcji wolnych rodników [109, 110]. Oprócz mitochondrialnych ROS, innym ważnym źródłem wolnych rodników jest układ oksydazy nikotynamidoadenino-fosforanu dinukleotydu (NADPH), który również odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu stresu oksydacyjnego. Ze względu na stres oksydacyjny, podwyższony poziom wysoce reaktywnych wolnych rodników sprzyja peroksydacji lipidów, utlenianiu białek, uszkodzeniom genomowego i mitochondrialnego DNA (mtDNA) oraz zubożonym enzymatycznym i nieenzymatycznym systemom obrony antyoksydacyjnej skóry [111-114]. Akumulacja ROS/RNS rozregulowuje szlaki sygnalizacji komórkowej, zmienia uwalnianie cytokin i prowadzi do stanu zapalnego. Rzeczywiście, nadprodukcja ROS aktywuje kinazy białkowe aktywowane mitogenami (MAPK) i czynniki transkrypcyjne, takie jak jądrowy czynnik kB (NF-KB) i jądrowy czynnik erytroidalny 2-podobny (Nrf2) i c-Jun-N - kinaza końcowa (INK)[115-117]. Stwierdzono, że poziomy wrażliwego na redoks białka aktywującego -1(AP-1) i NF-kB są podwyższone w ciągu kilku godzin po ekspozycji na niską dawkę UVB. Zarówno NF-kB, jak i AP-1 przyczyniają się do powstawania zmarszczek i stanów zapalnych oraz odgrywają kluczową rolę w przyspieszonym starzeniu się skóry. Regulacja w górę AP-1 hamuje receptory transformującego czynnika wzrostu (TGF-), co dodatkowo blokuje syntezę prokolagenu [118]. Ponadto aktywowany AP-1 stymuluje rozkład kolagenu przez MMP i wyzwala główny aktywator odpowiedzi zapalnej, NF-kB. Szlaki NF-kB biorą udział w regulacji homeostazy tkanek i starzenia [119,120]. Wywołana przez ROS aktywacja NF-kB prowadzi do podwyższenia poziomu cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6 i TNF-) i MMP oraz zmniejsza syntezę TGF- i kolagenu [119]. Dodatkowo, zwiększoną ekspresję NF-kB stwierdzono u myszy zubożających mitochondrialne DNA (mtDNA), co potwierdza, że ​​sygnalizacja NF-kB jest decydującym mechanizmem przyczyniającym się do patologii skóry i mieszków włosowych [114]. Zapalenie wywołane przez słońce jest również związane z niedoborem hormonu supresorowego starzenia klotho [121].cistanche herbaKlotho jest białkiem transbłonowym, a jego funkcja jest prawdopodobnie pośredniczona przez szlak sygnalizacyjny osi receptora Toll-podobnego 4 (TLR4)/NF-kB [122]. Ponadto klotho może zapobiegać translokacji NF-kB, prowadząc do zahamowania prozapalnego szlaku NF-kB.

Endogenny Nrf2 jest niezbędny do ochrony skóry przed uszkodzeniami oksydacyjnymi oraz do regulacji równowagi redoks podczas starzenia się skóry [116,123]. UVA, ze względu na dłuższą długość fali, dociera do fibroblastów skóry in vivo, gdzie stymuluje ekspresję genów antyoksydacyjnych, w których pośredniczy Nrf2-. W przeciwieństwie do UVA, UVB nie aktywuje Nrf2 w komórkach skóry, a nawet wydaje się mieć działanie hamujące [124,125]. Jednak witamina D, pochodne i produkty działania UVB mogą aktywować sygnalizację Nrf2 [125]. Zatem Nrf2 i jego dalsze przekazywanie sygnałów odgrywają kluczową rolę w fotoprotekcji [117,126].

Ostatnio uwagę zwróciły niektóre sirtuiny (SSRI) ze względu na ich epigenetyczną zdolność do deacetylacji celów histonowych i niehistonowych, modulując ekspresję genów zaangażowanych w reakcję na stres oksydacyjny i apoptozę [127]. Stwierdzono, że ekspresja SIRT1 i SIRT6 jest znacznie zmniejszona w starych ludzkich fibroblastach [128]. Ponadto naświetlanie UVB zmniejsza ekspresję SIRT1[129]. Ponadto obniżenie poziomu SIRT1 prowadzi do wzrostu aktywności MMP i NF-kB. Tym samym aktywacja SIRT1 okazuje się mieć korzystny wpływ zarówno na chronologiczne, jak i przedwczesne starzenie się skóry [127].

Ten artykuł pochodzi z Int. J. Mol. Nauka. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms