Korzystny wpływ egzogennych suplementów ketogennych na procesy starzenia i choroby neurodegeneracyjne związane z wiekiem Część 2

SIRT i AMPK również odgrywają rolę w modulacji długości życia. Aktywacja szlaków, w których pośredniczy AMPK przez niski poziom energii, odgrywa rolę w hamowaniu produkcji glukozy, zwiększeniu aktywności beta-oksydacji (spalaniu tłuszczu) oraz promowaniu funkcji mitochondriów i biogenezy mitochondriów [79,80] (ryc. 1).

Jako główni producenci energii w komórce, mitochondria mają wpływ znacznie wykraczający poza to. W ostatnich latach coraz więcej badań pokazuje, że funkcja mitochondriów jest ściśle powiązana z naszymi zdolnościami poznawczymi i pamięcią. To połączenie oferuje nowy sposób lepszego zrozumienia i zapobiegania zaburzeniom funkcji poznawczych i utracie pamięci.

Rola mitochondriów wykracza poza reprodukcję i utrzymanie funkcji komórek. Nowe badania pokazują, że mitochondria odgrywają kluczową rolę w regulacji metabolizmu komórek, zmniejszaniu uszkodzeń komórek i utrzymaniu zdrowia. Ich związek z pamięcią, zdolnościami poznawczymi i nie tylko wynika z ich kluczowej roli w procesie dostarczania energii w komórkach. Komórki mózgowe są w stanie dużego zużycia energii i wymagają dużej ilości energii do utrzymania normalnej aktywności metabolicznej. Niewystarczająca podaż energii wpłynie na przeżycie i funkcjonowanie neuronów, prowadząc do problemów, takich jak utrata pamięci i zaburzenia funkcji poznawczych.

Na funkcję mitochondriów wpływają różnorodne substancje i czynności życiowe. Na przykład ćwiczenia i utrata masy ciała sprzyjają proliferacji i wydajnemu działaniu mitochondriów. Prawidłowe odżywianie i zwiększone spożycie pokarmów bogatych w przeciwutleniacze może również poprawić wydajność pracy mitochondriów i zmniejszyć uszkodzenia komórek.

Chociaż funkcja mitochondriów jest powiązana z naszą pamięcią i zdolnościami poznawczymi, nie wszystkie schorzenia wpływają na nie niekorzystnie. Unikanie nadmiernego stresu, zmniejszanie zanieczyszczenia powietrza i nauka regulowania pozytywnych emocji są również ściśle powiązane ze zdrowiem mitochondriów.

Podsumowując, mitochondria są integralnie powiązane z naszą pamięcią i zdolnościami poznawczymi. Utrzymywanie dobrych nawyków życiowych oraz dbanie o swoje ciało i zdrowie pomoże utrzymać zdrowie mitochondriów i zbliżyć się do zdrowia psychicznego. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij „wiem”, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

AMPK wywiera wpływ na metabolizm energetyczny poprzez fosforylację, na przykład, (i) ACC (karboksylazy acetylo-CoA), takich jak ACC1, których hamowanie ACC1 prowadzi do nasilenia utleniania kwasów tłuszczowych/utleniania mitochondriów i tłumienia lipogenezy; oraz (ii) czynnik transkrypcyjny SREBP1 (białko wiążące element regulatorowy sterolu 1).

Hamujące działanie AMPK powoduje zmniejszenie syntezy kwasów tłuszczowych [80]. Zasugerowano, że aktywacja AMPK może być obiecującym celem terapeutycznym przeciwstarzeniowym, na przykład poprzez poprawę dysfunkcji mitochondriów. Aktywacja AMPK nie tylko zmniejsza aktywność szlaków anabolicznych i zwiększa aktywność szlaków katabolicznych, prowadząc do zwiększenia aktywności szlaków wytwarzających energię (ATP) i zmniejszenia procesów zużywających energię (ATP), ale także zwiększa długość życia chorych na cukrzycę [79 ,80].

Co więcej, wzrost aktywności AMPK zmniejsza ekspresję cytokin prozapalnych, zatem modulowanie komunikacji międzykomórkowej (ryc. 1) poprzez hamowanie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) wywołało wzrost poziomu czynnika transkrypcyjnego NF-κB (czynnik jądrowy kappa-light- wzmacniacz łańcucha aktywowanych komórek B) mRNA i białko [81].

Jednakże aktywacja AMPK może tłumić stan zapalny poprzez induktor odpowiedzi zapalnej NF-κB innymi drogami, na przykład poprzez wyzwalanie aktywności hamującej SIRT1, PGC-1 (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów/koaktywator PPAR 1 ), FOXO i p53( czynnik transkrypcyjny, białko supresorowe nowotworu 53) na sygnalizację NF-κB lub poprzez hamowanie stresu aktywatora NF-κB ER (retikulum endoplazmatycznego) i stresu oksydacyjnego [82]. Co więcej, AMPK może zwiększać aktywność PGC-1 nie tylko bezpośrednio (poprzez fosforylację, a następnie deacetylację PGC1- przez SIRT1) [83], ale także poprzez zatrzymanie hamującego efektu PGC-1 mTORC1 [66 ] (Rysunek 1).

Wykazano również, że ograniczenie kalorii może wywierać wpływ na długość życia poprzez SIRT [84], dlatego też SIRT są uważane za przypuszczalne czynniki przeciwstarzeniowe. SIRT, takie jak SIRT1 i SIRT3, mogą wykrywać niskie poziomy energii poprzez wykrywanie wysokich poziomów NAD+. SIRT to deacetylazy histonowe HDAC klasy III, których enzymy wykorzystują koenzym NAD+ do usuwania grup acylowych białek, takich jak reszty acetylolizynowe histonów i nie -histony, takie jak PGC-1, FOXO, p53 i NF-κB [69,85].

W przypadku niedoboru składników odżywczych (ograniczenie kaloryczne) poziom deacetylazy SIRT1 wykrywającej składniki odżywcze jest podwyższony (co np. zwiększa produkcję glukozy w wątrobie poprzez PGC-1 ), ale jego poziom zmniejsza się w wyniku nadmiernego karmienia [86, 87]. Wykazano, że aktywacja (nadekspresja) SIRT1 może wydłużyć życie i pełnić łagodzącą rolę we wszystkich procesach związanych z wiekiem (cechy charakterystyczne) (ryc. 1) i kilku chorobach, takich jak choroby neurodegeneracyjne [88–90]. Rzeczywiście stwierdzono, że ekspresja SIRT1 zmniejsza się wraz z wiekiem, na przykład w mózgu [91].

Co więcej, wykazano również, że obniżony poziom SIRT1 w mikrogleju może prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych (deficytów pamięci za pośrednictwem Tau) w procesie starzenia i neurodegeneracji poprzez zwiększenie poziomu IL-1 (interleukiny-1) [91]. Wykazano również, że ograniczenie kalorii może osłabić postęp choroby Alzheimera, na przykład poprzez zmniejszenie gromadzenia się płytki A [92] oraz sprzyjanie długowieczności i zdrowemu starzeniu się [93], prawdopodobnie poprzez aktywację SIRT1 [93–95], podczas gdy wyższe spożycie kalorii może zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera [96].

Obniżenie poziomu SIRT1 wykazano także w korze ciemieniowej u pacjentów z chorobą Alzheimera, co było związane z akumulacją A i Tau [97], natomiast aktywacja SIRT1 może hamować agregację -synukleiny [98]. Wykazano, że neuroprotekcja wywołana SIRT1-może wywołać nie tylko zmniejszenie ekscytotoksyczności i neurodegeneracji [99,100], ale także poprawę zdrowia i wydłużenie życia, prawdopodobnie poprzez aktywację PGC-1 (regulacja biogenezy mitochondriów). (Rysunek 1) i FOXO (zwiększenie reakcji na stres poprzez autofagię, odporność na stres oksydacyjny i uszkodzenia DNA oraz zdolność FOXO30 do indukowania zatrzymania cyklu komórkowego), a także hamowanie p53 (regulacja apoptozy i cyklu komórkowego) oraz SREBP1 (regulacja metabolizmu lipidów ) aktywacja [6,88,101,102].

Szlaki te mogą prowadzić do łagodzenia skutków w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i stwardnienie zanikowe boczne, na przykład poprzez deacetylację (i aktywację) PGC-1 generowaną przez SIRT-1 [94].

Wykazano, że SIRT1 może hamować starzenie się komórek poprzez p53 (deacetylację, hamując w ten sposób zarówno p53, jak i jego aktywność proapoptotyczną) [103] i może modulować rozwój (losy) neuronalnych komórek progenitorowych [104]. Wykazano również, że poziom NAD+ w komórkach zmniejsza się wraz z wiekiem (wywołany np. uszkodzeniami DNA nagromadzonymi podczas starzenia), co prowadzi do zmniejszenia aktywności SIRT, dysfunkcji mitochondriów [88,105] i rozwoju chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby neurodegeneracyjne [106]. W rezultacie narzędzia terapeutyczne, takie jak podawanie różnych leków i terapie metaboliczne, które zwiększają poziom NAD+, mogą wywołać łagodzący wpływ na procesy i choroby związane ze starzeniem się, a także promować długowieczność [6,106] (ryc. 1).

Wykazano także, że mutacja, brak wariantów genetycznych lub inaktywacja receptora insuliny/IGF-1, a także ograniczenie kalorii (hamowanie sygnalizacji insuliny/IGF-1) (ryc. 1), wydłużają życie, a nie tylko u różnych zwierząt, takich jak myszy, ale także u ludzi [6,107,108] poprzez szlak PI3K (kinaza-3-fosfatydyloinozytolu)/Akt/FOXO promujący obronę przed stresem.

W tych warunkach (np. spadek poziomu insuliny wywołany ograniczeniem kalorii) niefosforylowane FOXO mogą być transportowane do jądra, aby promować transkrypcję kilku genów (mianowicie ich fosforylacja utrudnia ich translokację do jądra), co prowadzi do zwiększonej odporności na stres, zatrzymania cyklu komórkowego, uszkodzenia naprawę i zwiększoną trwałość (żywotność) [72,109].

2.2. Skrócenie telomerów i niestabilność genomu

Zmniejszoną długość powtarzalnych sekwencji rybonukleoprotein na dystalnych końcach chromosomów eukariotycznych (telomerów) podczas podziału komórki wykazano podczas fizjologicznego („naturalnego”) starzenia się ssaków [110].

Jednakże, jeśli długość telomerów jest zbyt krótka, może to spowodować uszkodzenie cząsteczek DNA, starzenie się komórek, dysfunkcje mitochondriów (zmniejszona biogeneza i funkcje mitochondriów, a także zwiększony poziom ROS/reaktywnych form tlenu poprzez p53-wywołaną represję PGC -1 / ) i zapalenie, a przez to starzenie się [110–112]. Sugerowano również, że aktywacja aktywności telomerazy nie tylko wydłuża czas przeżycia i długość życia ssaków [3,113], ale także może sprzyjać rozwojowi komórek nowotworowych (poprzez zmniejszone starzenie się i nieśmiertelność) [2,114].

Zatem krótsze telomery i niska (jeśli w ogóle) aktywność telomerazy wywołana starzeniem się mogą zapobiegać powstawaniu nowotworów przynajmniej u zwierząt o długiej długości życia [2]. Sugerowano również, że utrata telomerów może odgrywać rolę w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, takich jak choroba Alzheimera [111]. AMPK i SIRT1 mogą osłabiać związane z wiekiem skracanie telomerów poprzez PGC-1 (ryc. 1), co sugeruje korzystną rolę aktywacji AMPK/SIRT1 w chorobach neurodegeneracyjnych [115].

W uszkodzeniu DNA może odgrywać rolę nie tylko skrócenie telomerów, ale także aneuploidia chromosomowa, mutacje somatyczne i mutacje kopiowe [116]. Co więcej, defekty mechanizmów naprawy DNA (takie jak naprawa przez wycinanie zasady), mutacje mitochondrialnego DNA i zaburzenia blaszki jądrowej mogą również powodować niestabilność genomu (nagromadzenie uszkodzeń genetycznych), dysfunkcję komórek i starzenie się poprzez starzenie się [63, 117–119], które to procesy mogą wywoływać (lub odgrywają rolę w) chorobach związanych z wiekiem [78].

Rzeczywiście, uszkodzenie DNA może wywołać początek chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne [120]. Zmiany w integralności i stabilności DNA mogą być wywołane zarówno przez skutki egzogenne (np. przez czynniki chemiczne, fizyczne i biologiczne), jak i przez wpływy endogenne (np. przez wzrost poziomu ROS i błędy replikacji DNA) [118].

SIRT1 ma pozytywny wpływ na naprawę DNA, a tym samym na niestabilność genomu (ryc. 1), co sugeruje łagodzenie wpływu aktywacji SIRT1 na choroby neurodegeneracyjne [115].

2.3. Zmiany epigenetyczne

Epigenom zawiera molekularne przełączniki, dzięki którym geny mogą być aktywowane lub hamowane przez całe życie [121]. Wykazano, że zmiany epigenetyczne, takie jak zmiany we wzorcach metylacji DNA (której metylacja jest odwrotnie proporcjonalna do aktywacji genów), przebudowa chromatyny, ekspresja niekodujących RNA i posttranslacyjne modyfikacje histonów mogą również sprzyjać procesom starzenia [78,122].

Wykazano na przykład, że (hiper)metylacja sekwencji promotorowych genów (i w ogóle DNA) może prowadzić do wyciszenia genów związanych np. z apoptozą [123], natomiast hipometylacja DNA sprzyja aktywacji genów [124,125]. Wykazano także, że zmiany we wzorze metylacji DNA (hipermetylacja lub hipometylacja) w zależności od wieku mogą być istotne w mechanizmie starzenia [126] i wykorzystywane jako zegar starzenia (np. wykazano związek pomiędzy metylacją metylocytozyny/DNA a wiekiem) [125,127 ]

Z wiekiem zaobserwowano zarówno globalny spadek metylacji DNA (którego hipometylacja może powodować związaną z wiekiem niestabilność genomową i utratę integralności telomerów), jak i specyficzną dla miejsca hipermetylację sekwencji promotorowych [122–124,128]. Poprzednie badanie wykazało, że hipometylację wywołaną wiekiem można skorygować poprzez ograniczenie kalorii [129].

Sugerowano, że ograniczenie kalorii może zwiększyć transkrypcję SIRT1, prowadząc do wzrostu deacetylacji i metylacji histonów DNA, co może kompensować spadek zarówno aktywności SIRT1, jak i metylacji DNA, a także wzrost acetylacji histonów wraz z wiekiem i wzrostem długości życia (np. poprzez utrzymanie odpowiedniego wzorca metylacji DNA i stabilności genomu) [90,130] (ryc. 1).

Acetylotransferazy histonowe (HAT) mogą przyłączać grupy acetylowe do histonów, co prowadzi do zwiększenia ładunku dodatniego i osłabienia interakcji z DNA, a tym samym do wzmocnienia transkrypcji DNA. I odwrotnie, HDACs może usuwać grupy acetylowe z histonów, co zwiększa interakcję między histonami i DNA, powodując zmniejszenie transkrypcji.

W konsekwencji antagoniści HDAC mogą ułatwiać transkrypcję DNA [131,132]. Opierając się na powyższych wynikach, ekspresję genów można zablokować (wyciszyć) nie tylko poprzez metylację DNA (np. metylację sekwencji promotorowych genów), ale także deacetylację histonów, której ciągłe wyciszanie genów może być ważnym czynnikiem postępującego starzenia się [123 ]

Co więcej, metylacja i demetylacja histonów (przez metylotransferazy i demetylazy histonów) oraz acetylacja i deacetylacja histonów (przez HAT i HDAC) mogą modulować długość życia, starzenie się i choroby związane z wiekiem [124,133,134]. Na przykład SIRT1-wywołana deacetylacja Nk2 homeobox 1 może wydłużyć życie i opóźnić procesy starzenia u myszy [133]. Wykazano, że inhibitory HDAC (HDAC klasy I, II i IV), takie jak Trichostatyna A, mogą być skuteczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych i wydłużaniu życia [135,136].

Co więcej, inhibitory HDAC zmniejszały śmierć neuronów ruchowych, poprawiały wydajność motoryczną, wydłużały czas przeżycia i skutkowały przedłużeniem życia w mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego [137], przywróciły uczenie się przez strach, zmniejszyły akumulację A i poprawiły wydajność poznawczą w modelach mysich choroby Alzheimera [138,139] i wygenerował neuroprotekcję w modelu choroby Parkinsona [140].

Sugerowano również, że miRNA (mikroRNA; klasa małych, niekodujących wyciszających RNA, które odgrywają rolę w regulacji translacji mRNA) mogą sprzyjać długowieczności i odgrywają rolę zarówno w neurodegeneracji, jak i chorobach neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem [141,142]. Na przykład w mysim modelu choroby Alzheimera wykazano zwiększenie poziomu miR-181 w hipokampie i związane z tym zmniejszenie ekspresji SIRT1, a w rezultacie zmniejszenie plastyczności synaptycznej [143].

W odpowiedzi na poważne, trwałe uszkodzenie DNA (np. przez stres oksydacyjny) aktywowana polimeraza poli(ADP-rybozy)-1 (PARP-1) dodaje jednostki ADP-rybozy do histonów, co prowadzi do promocji relaksacja chromatyny [144], wzmaga PARylację (generowanie polimerów PAR jako efekt epigenetyczny) w miejscach uszkodzenia DNA (zmiany) [63] i indukuje śmierć komórek neuronowych poprzez modulację ekspresji genów i dysfunkcję mitochondriów [145].

Co więcej, wykazano nadmierną aktywację PARP1 w starzeniu się i chorobach neurodegeneracyjnych skutkujących dysfunkcją mitochondriów, zapaleniem układu nerwowego, jonami i rozregulowaniem autofagii (i mitofagii, np. poprzez aktywację mTOR) [144,146]. Na przykład PARP1 nasila stan zapalny poprzez NF-κB, zmniejsza poziom NAD+ i aktywność SIRT1 i odgrywa rolę w skracaniu telomerów, a w konsekwencji zwiększa starzenie się, prowadząc do neurodegeneracji i skrócenia długości życia [144,146,147]. Ponieważ aktywność SIRT1 zmniejsza się z wiekiem [91], w tych warunkach może wzrosnąć zarówno acetylacja (aktywacja) PARP1, jak i wywołane zapalenie nerwowe PAPR. Jednakże, aby zachować swoje funkcje poprzez zachowanie poziomów NAD+, SIRT1 jest w stanie dezaktywować (deacetylować) Parp1 [148].

Ponadto zwiększoną ekspresję i nadmierną aktywację PARP1 wykazano w chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera i stwardnieniu zanikowym bocznym [145,149,150]. Jak wykazano, akumulacja A i -synukleiny może generować aktywację PAPR1 poprzez, na przykład, zwiększony poziom ROS; zatem zwiększona aktywność PARP1 pogarsza objawy choroby Alzheimera i choroby Parkinsona poprzez promowanie, odpowiednio, agregacji A i -synukleiny [145,149].

W konsekwencji hamowanie PARP1 może łagodzić zapalenie układu nerwowego, rozregulowanie autofagii i dysfunkcję mitochondriów, hamując w ten sposób rozwój chorób neurodegeneracyjnych związanych ze stanem zapalnym (lub łagodząc ich objawy), na przykład poprzez aktywację SIRT1 [146,151].

Wykazano również, że wzrost poziomu HB może wywołać epigenetyczną (potranslacyjną) regulację genów poprzez -hydroksybutyrylację histonów, co skutkuje regulacją ekspresji genów, dostosowując w ten sposób komórki do zmienionego komórkowego źródła energii [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com