Korzystny wpływ egzogennych suplementów ketogennych na procesy starzenia i związane z wiekiem choroby neurodegeneracyjne, część 3

2.4. Dysfunkcja mitochondriów

Dysfunkcja mitochondriów wiąże się ze spadkiem aktywności mitochondriów, co objawia się defektem łańcucha oddechowego, zmniejszeniem syntezy i poziomu ATP oraz wzrostem produkcji ROS.

Coraz więcej badań pokazuje, że zmniejszona aktywność mitochondriów może zaszkodzić ludzkiej pamięci. Mitochondria są ważnym elementem komórki. Są odpowiedzialne za przekształcanie energii w substancje chemiczne potrzebne komórce, wspierając w ten sposób jej przetrwanie i funkcjonowanie. Mitochondria są nie tylko centrum konwersji energii, ale są również ściśle połączone z błonami komórkowymi, retikulum endoplazmatycznym i innymi strukturami komórkowymi. Odgrywają istotną rolę w regulacji metabolizmu komórek, utrzymaniu homeostazy komórek i ochronie komórek przed uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym.

Badania wykazały, że dysfunkcja mitochondriów jest ściśle powiązana ze spadkiem pamięci. Na przykład liczba i funkcja mitochondriów w komórkach mózgowych pacjentów z chorobą Alzheimera są znacznie zmniejszone, a uszkodzenia lub mutacje mitochondrialnego DNA mogą również prowadzić do wystąpienia i postępu demencji. Ponadto niektóre badania wykazały również, że osłabiona zdolność antyoksydacyjna mitochondriów, spowolniony metabolizm energetyczny i zaburzony metabolizm jonów wapnia są również powiązane ze spadkiem pamięci.

Musimy jednak spojrzeć także na pozytywną stronę. Promując funkcjonowanie i zdrowie mitochondriów, możemy poprawić pamięć i zapobiegać wielu chorobom związanym z wiekiem. Oto kilka prostych sposobów, które pomogą Ci utrzymać zdrowe mitochondria:

1. Stosuj zbilansowaną dietę. W diecie należy spożywać odpowiednią ilość składników odżywczych, w tym witamin, minerałów, białek, węglowodanów i tłuszczów. Zwróć szczególną uwagę na spożycie przeciwutleniaczy bogatych w witaminę B, witaminę C, witaminę E, selen, cynk itp.

2. Ćwicz dalej. Umiarkowane ćwiczenia mogą sprzyjać zdrowiu układu sercowo-naczyniowego i oddechowego oraz poprawiać wydajność metaboliczną i zdolność operacyjną mitochondriów.

3. Unikaj złych nawyków, takich jak nadmierne picie, palenie, objadanie się itp., które szkodzą Twojemu zdrowiu.

4. Dobrze się wysypiaj. Sen odgrywa ważną rolę w regeneracji i utrzymaniu funkcji mitochondriów. Zaleca się zapewnienie 7-8 godzin snu w nocy, utrzymywanie prawidłowego rytmu zegara biologicznego i unikanie nadmiernego kładzenia się spać w nocy.

Krótko mówiąc, powinniśmy zwracać uwagę na zdrowie i funkcję mitochondriów oraz promować prawidłową pracę i metabolizm mitochondriów, utrzymując zdrowy tryb życia i zbilansowaną dietę, poprawiając w ten sposób pamięć i chroniąc zdrowie fizyczne. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Ta cecha charakterystyczna starzenia może być wywołana na przykład zmniejszoną biogenezą mitochondriów, wadliwą mitofagią i mutacjami mtDNA prowadzącymi do procesów (np. nasilenia procesów zapalnych), które mogą skrócić długość życia, poprawić wygląd i ryzyko chorób związanych z wiekiem [69,153 ]

Rzeczywiście wykazano, że pogorszenie funkcji mitochondriów lub uszkodzenie mitochondriów może również leżeć w tle rozwoju chorób neurodegeneracyjnych [154] poprzez nadmierne tworzenie się ROS prowadzące do stanu zapalnego i niestabilności genomu. Procesy te mogą nasilać starzenie się komórek, procesy starzenia i rozwój chorób związanych z wiekiem [154].

Wykazano także, że podwyższony poziom ROS może generować procesy ochronne, homeostatyczne (łagodzące) (np. procesy komórkowe ograniczające długość życia poprzez szlaki zależne od ROS, ochronne, będące odpowiedzią na stres), ale w miarę postępu starzenia powyżej pewnego poziomu , ROScan może wywołać (pogłębić) uszkodzenia związane z wiekiem [155].

Wykazano, że autofagia (i mitofagia) zmniejsza się wraz z wiekiem [156], co może generować akumulację uszkodzonych mitochondriów, zwiększając w ten sposób stan zapalny (np. poprzez aktywację wywołaną zwiększonym poziomem ROS domeny pirynowej 3 receptora podobnego do NLRP3/NOD i NF-κB ), śmierć komórki (np. poprzez aktywację kaspaz i przejścia przepuszczalności mitochondriów/porów mPT przez nadmiar ROS) i uszkodzenie DNA (przez ROS prowadzące do wzrostu sygnalizacji apoptotycznej, takiej jak p53) [153].

Ponadto wykazano, że defekty mitochondriów i autofagii (a tym samym agregacja nie tylko -synukleiny i peptydu A, ale także upośledzonych mitochondriów) mogą odgrywać rolę w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera [153, 156–158].

Zatem leki lub interwencje, takie jak ograniczenie kalorii, które mogą sprzyjać autofagii i mitofagii, hamują zatem dysfunkcję mitochondriów, wytwarzanie ROS, agregację toksycznych białek, stany zapalne, śmierć komórek i starzenie się komórek, mogą opóźniać zwyrodnienie związane z wiekiem, wydłużać długość życia w zdrowiu i łagodzić choroby neurodegeneracyjne [159–161].

Rzeczywiście wykazano na przykład, że SIRT1 odgrywa rolę w eliminacji uszkodzonych mitochondriów poprzez autofagię (poprzez zwiększoną aktywność białek autofagii) [162–164] oraz w biogenezie mitochondriów (wzrost biogenezy mitochondriów) poprzez zwiększony kofaktor transkrypcyjny PGC{{3 }} [87] (ryc. 1), podczas gdy mitochondrialna deacetylaza SIRT3 kontroluje (zmniejsza) poziom ROS poprzez wzmocnienie aktywności przeciwutleniającej dysmutazy ponadtlenkowej 2 (SOD2) podczas ograniczenia kalorii, prowadząc do zwiększonej odporności na stres oksydacyjny [165].

Ponadto wykazano również, że zwiększona aktywność SIRT3 może hamować tworzenie się porów mPT, co może zapobiegać dysfunkcjom mitochondriów [166]. Wykazano również, że aktywacja PGC-1 może nasilać biogenezę mitochondriów i poprawiać metabolizm energetyczny mitochondriów, zwiększając w ten sposób długość życia i chroniąc przed chorobami neurodegeneracyjnymi [167].

PGC-1 może wiązać i koaktywować czynnik transkrypcyjny PPAR (należący do nadrodziny receptorów jądrowych) i promuje nie tylko biogenezę mitochondriów, ale także aktywność SOD i katalazy, metabolizm glukozy i fosforylację oksydacyjną [162,168–170], podczas gdy zmniejsza poziom NF-κB i cytokin prozapalnych [171,172], a także pokolenia A [173,174].

Rzeczywiście, obniżony poziom PGC1- może powodować zmniejszenie oddychania mitochondrialnego i nasilenie procesów zapalnych [175]. Co więcej, rozłączenie mitochondriów poprzez nadekspresję białka rozprzęgającego 1 (UCP1) może również zwiększyć długość życia [176].

2.5. Zmieniona komunikacja międzykomórkowa: zwiększone procesy zapalne

Procesy starzenia są również powiązane z rozregulowaniem łączności komórka-komórka i komunikacji międzykomórkowej, co prowadzi między innymi do jałowości (aktywacja odpowiedzi immunologicznej bez pojawienia się patogenów), przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia (zwanego „zapalnym”) z aktywacją NF-κB , jak również zwiększoną syntezę i uwalnianie cytokin prozapalnych (np. IL-1 i TNF-/czynnik martwicy nowotworu-) [69,125,177,178].

Zwiększenie procesów zapalnych i poziomów cytokin prozapalnych może również nasilać (wyzwalać) procesy starzenia, na przykład poprzez zwiększoną aktywację wewnątrzkomórkowego inflammasomu wielobiałkowego czujnika NLRP3, wywoływane przez starzejące się komórki uwalnianie cytokin prozapalnych oraz poziom i sygnalizację NF-κB [177,179,180]. Wykazano także niewydolność autofagii w starych organizmach (np. zmniejszenie aktywności autofagii) oraz u pacjentów z chorobą Alzheimera i Parkinsona [181,182].

Sugerowano, że starzenie się (np. zmniejszona autofagia z wiekiem) może stymulować sygnalizację NF-κB, która to czynnik transkrypcyjny NF-κB (podobnie jak wzrost ROS przez mitochondria i agregacja A ) stymuluje procesy zapalne, na przykład poprzez zwiększoną ekspresję NLRP3 i Uwalnianie IL-1 [161,179,183–185], podczas gdy autofagiczny wychwyt uszkodzonych mitochondriów (wynikający z obniżenia poziomu ROS) tłumi stymulację NLRP3 [161]. Dlatego zasugerowano, że autofagia może generować działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie inflamasomu NLRP3, łagodząc w ten sposób wywołane przez NLRP3-rozszczepienie pro-IL-1 do jego aktywnej formy/IL-1 przez kaspazę -1 [186,187]prowadząc do opóźnienia procesów starzenia się [180].

Co więcej, reaktywność sygnalizacji AMPK zmniejsza się wraz z wiekiem [180,188], co łagodzi jej działanie hamujące na sygnalizację NF-κB [82] (ryc. 1) i upośledza aktywność autofagiczną, prowadząc do zwiększonego stresu oksydacyjnego i aktywacji inflammasomów [180] i może osłabić długość życia [82 ]

Ponieważ mTORC1 jest w stanie hamować autofagię (np. mitofagię lub makroautofagię zmienionych białek), wszystkie leki lub interwencje, które mogą hamować mTORC1 (np. ograniczenie kalorii prowadzące do hamowania mTOR) mogą silnie opóźniać procesy starzenia i wydłużać długość życia poprzez hamowanie stanu zapalnego [180 ] (Rysunek 1), dzięki któremu można złagodzić nie tylko zapalenie układu nerwowego, ale także neurodegenerację i choroby pokrewne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne [183,189]. Rzeczywiście, hamowanie sygnalizacji NF-κB było w stanie zapobiec cechom związanym z wiekiem w modelach mysich, wydłużając ich żywotność [190].

2.6. Starzenie się komórkowe

Starzenie się komórkowe może być wywołane wewnątrzkomórkowymi i zewnątrzkomórkowymi, genomowymi i epigenomicznymi szkodliwymi bodźcami i uszkodzeniami powodującymi oznaki starzenia (np. stres związany z wiekiem: stres oksydacyjny i skracanie telomerów, stres metaboliczny, a także stres ER, dysfunkcja mitochondriów, utrata proteostazy) [ 191–193].

Jedną z głównych cech starzenia jest nasilenie starzenia się komórek (nieodwracalne zatrzymanie cyklu komórkowego regulowane np. przez ścieranie telomerów/zależną od uszkodzenia DNA wywołaną p53-zależną odpowiedź na uszkodzenie DNA, podczas której aktywowany jest p53).

Nadmierna akumulacja starzejących się komórek, które zmniejszają regenerację tkanek i są odporne na apoptozę (np. poprzez zwiększenie ekspresji antyapoptotycznych białek z rodziny chłoniaka Bcl-2/Bcell-2, powodując oporność na sygnały indukujące apoptozę), może wywołać szkodliwe skutki procesy na otaczających komórkach poprzez wydzielanie czynników prozapalnych (czynniki SASP, np. IL-1) i innych składników (np. IGF-1) [2,191,194,195].

Na przykład poprzednie badania wykazały, że doraźne podanie IGF-1 może promować proliferację i przeżycie komórek, podczas gdy długotrwałe podawanie IGF-1 sprzyja zatrzymaniu wzrostu komórek i starzeniu się (a to ostatnie przyspiesza procesy starzenia i hamuje powstawanie nowotworów) poprzez SIRT1 hamowanie i zwiększona aktywność p53 (poprzez zwiększoną acetylację) [196] oraz tłumienie autofagii (np. poprzez mTOR) [197] (Rysunek 1).
Rzeczywiście, SIRT1 może hamować nie tylko uszkodzenia DNA, ale także starzenie się komórek poprzez deacetylację (hamowanie) p53, co skutkuje działaniem przeciwstarzeniowym [198]. W przeciwieństwie do starzenia komórkowego, spokój komórkowy występuje, gdy poziom odżywiania lub czynników wzrostu jest bardzo niski (lub jego brak), co prowadzi do odwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego. W tym stanie komórki mogą utrudniać inicjację starzenia się komórek [199] i odgrywać rolę w utrzymaniu łodygi [200]. Niezależnie od utrzymania równowagi komórkowej, starzenie się komórek jest mieczem obosiecznym [2].

Na przykład starzenie się komórkowe może zmniejszać zwłóknienie wątroby [201], wspomagać naprawę tkanek i odgrywać rolę nie tylko w procesach fizjologicznych, ale także patofizjologicznych (np. embriogenezie i gojeniu ran) [195] oraz zapobiegać rozwojowi raka [202], ale jest przesadzone osłabienie procesów starzenia się komórek i akumulacji starzejących się komórek może powodować (lub nasilać) starzenie się, a w konsekwencji rozwój chorób związanych z wiekiem, takich jak choroba Alzheimera i nowotwory [192,195,203–205].

Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na leki stosowane w leczeniu starzenia się komórek. W warunkach niedoboru glukozy indukowana przez AMPK aktywacja p53 zwiększa przeżycie komórek (zatrzymanie metabolizmu zależne od p53-), ale nadmierna (trwała) aktywacja AMPK prowadzi do zwiększonego starzenia się komórek zależnego od p53- [206,207]. Jednak nie tylko SIRT, ale także aktywacja AMPK może poprawić starzenie się komórek, na przykład poprzez hamowanie mediatorów prozapalnych [5,81,82] (ryc. 1).

2.7. Utrata proteostazy i wyczerpanie komórek macierzystych

Upośledzona homeostaza białek (utrata proteostazy) wraz z wiekiem może również leżeć w tle starzenia się i chorób z nim związanych (np. chorób neurodegeneracyjnych), prowadząc do rozregulowania syntezy białek, degradacji i agregacji, dezagregacji, składania, fałdowania i handlu białkami [208]. ]

Na przykład aktywność układu fiubikwityna-proteasom i autofagia zmniejszała się wraz z wiekiem [209], podczas gdy zwiększona aktywność sieci proteostazy f (np. Wzmocniona autofagia) wydłużała długość życia i zdrowia [210]. Hamowanie szlaków mTOR (np. poprzez ograniczenie kalorii poprzez zmniejszoną syntezę białek i aktywację autofagii) może poprawić homeostazę białek i wydłużyć życie [211,212] (ryc. 1).

Wykazano, że utrzymanie proteostazy mitochondrialnej wydłuża życie i zmniejsza agregację białka A w modelach choroby Alzheimera [213]. Co więcej, zmniejszona aktywność szlaku autofagii-lizosomalnego f może odgrywać rolę w rozwoju zarówno choroby Alzheimera, jak i choroby Parkinsona oraz innych chorób neurodegeneracyjnych [77].

Rzeczywiście, aktywacja mitofagii (w wyniku której szlaki autofagii-lizosomów poruszają uszkodzone/dysfunkcyjne mitochondria) była w stanie zwiększyć długość życia robaków i odwrócić deficyty poznawcze w modelach choroby Alzheimera [214,215]. Aktywacja AMPK może uczestniczyć w utrzymaniu proteostazy poprzez hamowanie mTOR i fosforylację eIF2 (eukariotyczny czynnik inicjacji 2; powodujący osłabienie syntezy białek) oraz poprzez aktywację autofagii [79,80] (ryc. 1). Co więcej, wykazano również, że autofagia może zostać wzmocniona poprzez hamowanie mTOR przez SIRT1 [216] (ryc. 1).

Zatem aktywacja AMPK/SIRT1 i hamowanie aktywności mTOR (mTORC1, ale nie mTORC2, ponieważ ten ostatni jest wymagany do autofagii) może być obiecującym celem w terapii przeciwstarzeniowej [77]. Rzeczywiście, starzenie się i choroby związane z wiekiem mogą zwiększać poziom mTORC1 [ 69]. Wyczerpanie komórek macierzystych może odgrywać rolę w starzeniu się i pojawianiu się chorób związanych z wiekiem poprzez utratę zdolności regeneracyjnych komórek, tkanek, narządów i narządów.

Na przykład aktywność i liczba komórek krwiotwórczych i jelitowych komórek macierzystych zmniejsza się wraz z wiekiem, co prowadzi do zmniejszenia liczby komórek limfatycznych i nabytej odpowiedzi immunologicznej, zwiększenia ryzyka rozwoju anemii i liczby komórek szpikowych, a także nieprawidłowego funkcjonowania jelit [217,218] . Ponadto wykazano także zależne od wieku zmniejszenie funkcji n innych komórek macierzystych, takich jak neuronalne komórki macierzyste [71].

Sugerowano, że starzenie się komórek macierzystych może być wywołane przez kilka czynników, takich jak uszkodzenie i mutacje DNA, starzenie się komórek, defekty proteostazy, dysfunkcja mitochondriów i ścieranie telomerów [63,71].

Zatem możemy stwierdzić, że aktywacja szlaków sygnałowych modulowanych przez AMPK/SIRT, hamowanie efektów mTOR (np. przez hamowanie szlaku IIS) i modulacja ekspresji genów (np. przez inhibitory HDAC) mogą łagodzić procesy starzenia (cechy charakterystyczne) w sposób bezpośredni i pośredni sposób (np. poprawa jednej z cech charakterystycznych starzenia, takich jak ścieranie telomerów, może poprawić inne cechy charakterystyczne starzenia, takie jak starzenie się i dysfunkcja mitochondriów), prowadząc do wydłużenia życia i opóźnienia pojawienia się chorób neurodegeneracyjnych.

For more information:1950477648nn@gmail.com