Biomonitorowanie narażenia i wczesna diagnostyka krzemicy: kompleksowy przegląd aktualnej literatury

Abstrakcyjny: Krzemica jest szczególną formą zwłóknienia płuc, którą można przypisać zawodowemu narażeniu na krzemionkę krystaliczną. Narażenie zawodowe na krzemionkę krystaliczną zwiększa również ryzyko przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), raka i infekcji płuc, zwłaszcza gruźlicy płuc. Krzemicę diagnozuje się obecnie u pracowników narażonych wcześniej na działanie standardowego badania rentgenowskiego klatki piersiowej, gdy zmiany chorobowe są widoczne i nieodwracalne. Konieczne byłoby zatem znalezienie specyficznych i nieinwazyjnych markerów, które pozwoliłyby wykryć krzemicę we wcześniejszych stadiach, przed wystąpieniem zmętnień rentgenowskich. W tym przeglądzie narracyjnym przedstawiamy kilka biomarkerów diagnostycznych, monitorujących i prognostycznych o dużym potencjale w leczeniu krzemicy, takich jak cytokiny pro- i przeciwzapalne (TNF (czynnik martwicy nowotworu-), IL-1 (interleukina{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (komórka Clara 16, pośredni marker zniszczenia komórek nabłonkowych), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, pośredni marker uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych), neopteryna (wskaźnik odporności komórkowej) i gen MUC5B (Mucyna 5B, mucyna żelująca w śluzie). Badania wykazały, że wszystkie wyżej wymienione markery mają duży potencjał wczesnej diagnostyki lub oceny postępu krzemicy i stanowią obiecującą alternatywę dla radiologii. Uważamy, że potrzebne jest badanie wieloośrodkowe w celu oceny tych biomarkerów w korelacji z wywiadem zawodowym, badaniem histopatologicznym, objawami obrazowymi i testami czynności płuc na dużych grupach pacjentów, aby lepiej ocenić dokładność prezentowanych biomarkerów.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Słowa kluczowe: krzemica; biomarkery; wczesna diagnoza; monitorowanie; historia zawodowa

1. Wstęp

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), a czas ekspozycji musi wynosić co najmniej 5 lat [1]. Rozwój krzemicy jest procesem przewlekłym i postępującym; dlatego też, gdy już nastąpi, jest nieodwracalne. Istnieje kilka indywidualnych cech i zachowań zwiększających ryzyko wystąpienia, takich jak istniejąca wcześniej patologia dróg oddechowych (gruźlica płuc, przewlekły nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli itp.), polimorfizm genetyczny, spożycie alkoholu, palenie tytoniu i aktywność fizyczna [1 ,4].

2. Narażenie zawodowe

Czynnikiem etiologicznym odpowiedzialnym za rozwój krzemicy jest krzemionka krystaliczna. Jest to minerał występujący w skorupie ziemskiej, [5], gdzie występuje w dwóch charakterystycznych postaciach: krystalicznej (kwarc) i amorficznej (okrzemka) [1]. Zarówno formy krystaliczne, jak i amorficzne w wysokich temperaturach (800–1000 ◦C) przekształcają się w trydymit, który z kolei poddany działaniu jeszcze wyższych temperatur (1100–1400 ◦C) przekształca się w krystobalit . Te trzy formy (kwarc, trydymit, krystobalit) są głównymi czynnikami etiologicznymi krzemicy, których potencjał fibrogenny wzrasta w wymienionej kolejności. W Rumunii dopuszczalne wartości narażenia dla kwarcu wynoszą 1 mg/m3, natomiast dla trydymitu i krystobalitu wartość ta wynosi 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Narodowy Instytut Bezpieczeństwa i Higieny Pracy (NIOSH) zaleca, aby dla dowolnego kształtu alomorficznego dopuszczalna wartość narażenia była mniejsza niż 0,5 mg/m3 [6]. Według Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego w Rumunii krzemica odnotowała znaczny spadek liczby nowych przypadków w 2019 r.: 87 w porównaniu do 149 w 2018 r. i zajmowała drugie miejsce w ogólnej strukturze zachorowań. Później, w 2021 r., zaobserwowano nieznaczny wzrost ogólnej liczby przypadków: 55 w porównaniu do 30 w 2020 r. W latach 1998–2021 średnia wartość nowych przypadków krzemionki wynosiła 294,3 rocznie [7]. Badania epidemiologiczne wykazały, że narażenie na krzemionkę krystaliczną wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i zachorowalnością [8] z powodu krzemicy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i raka płuc [9]. Na całym świecie w 2019 roku krzemicy przypisano 655,7 tys. lat życia skorygowanych niepełnosprawnością [10]. W 2017 roku na całym świecie zgłoszono 23 695 przypadków krzemicy. W latach 1990–2017 w niektórych regionach geograficznych odnotowano spadek liczby przypadków krzemicy (głównie w Europie), ale w niektórych regionach, takich jak Afryka Północna i Południowa, Chiny i Afryka Subsaharyjska, odnotowano tendencję wzrostową [11]. NIOSH uznaje następujące zawody za ryzykowne: (1) produkcja szkła, ceramiki, cegieł, betonu i sztucznego kamienia, (2) obróbka strumieniowo-ścierna, (3) prace odlewnicze, (4) szczelinowanie hydrauliczne, (5) obróbka kamienia i blaty kamienne, (6) wiercenie skał, (7) prace w kamieniołomach, (8) drążenie tuneli, (9) budownictwo, (10) górnictwo, (11) wydobycie ropy i gazu oraz (12) stomatologia [6]. Biorąc pod uwagę ewolucję społeczeństwa i procesy technologiczne, lekarze muszą zwracać szczególną uwagę na diagnostykę krzemicy zarówno u osób narażonych wcześniej w dawnych gałęziach przemysłu, nawet jeśli część z nich zniknęła w niektórych krajach (np. górnictwo, odlewnie), jak i u tych umieszczonych w nowo wschodzących zawodów (np. piaskowanie dżinsów, blat ze sztucznego kamienia) [9,12].

cistanche roślina zwiększająca układ odpornościowy

3. Materiały i metody

Artykuł ten stanowi przegląd narracyjny mający na celu ocenę i przedstawienie kilku biomarkerów diagnostycznych, monitorujących i predykcyjnych stosowanych u pacjentów narażonych zawodowo na krzemionkę krystaliczną. Do tego przeglądu wybrano istniejącą literaturę z różnych baz danych, takich jak Pubmed, Scopus, ScienceDirect i Google Scholar. Po dokładnej analizie przedstawionej na Ryc. 1 (n=138 274 artykułów) wybraliśmy 33 badania przedstawione w Tabeli 1, których celem było zbadanie markerów umożliwiających ocenę wczesnej diagnozy i postępu krzemicy. Cytokiny (TNF- (czynnik martwicy nowotworu-), IL-1 (Interleukina-1), IL-10, IL-6), CC16 (komórka Clara 16), KL Jako punkty zainteresowania do dalszych poszukiwań wybrano gen -6 (Krebs von den Lungen 6), gen MUC5B (Mucyna 5B) i neopterynę. Użyliśmy nazw wyżej wymienionych markerów, po których następowały terminy „krzemica”, „zapalenie”, „przeciwzapalne”, „rozregulowanie układu odpornościowego”, „fizjopatologia”, „ewolucja”, „wczesna diagnoza”, „polimorfizmy genetyczne” i „leczenie” w różnych permutacjach. Dla każdej pozycji podsumowaliśmy mechanizmy biologiczne, korzystając z opisanych powyżej wyszukiwarek i literatury krajowej. Następnie przedstawiliśmy wybór badań klinicznych i eksperymentalnych, w których oceniano kilka biomarkerów pod kątem ich potencjalnej wartości we wczesnej diagnostyce i ewolucji krzemicy. Nie ograniczyliśmy zakresu czasowego, chociaż preferowano badania nowsze.

Rysunek 1. Schemat wyszukiwania literatury. Schemat wyszukiwania literatury.

Tabela 1. Tabela ekstrakcji 33 artykułów uwzględnionych w przeglądzie narracyjnym (TNF – czynnik martwicy nowotworu, OR – iloraz szans, CI – przedział ufności, IL – interleukina, CC16 – komórka Clara 16, BALF – płyn do płukania oskrzeli i pęcherzyków płucnych, FEV1 — Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 s, VC — Pojemność życiowa, ELISA — Test immunoenzymatyczny, KL-6 — Krebs von den Lungen 6, SP-D — Białko surfaktantu w surowicy, MMP — Metaloproteinaza macierzy, MUC5B — Mucyna 5B, CWP — pylica górników, NF-κB — czynnik jądrowy kappa B, iNOS — indukowalna syntaza tlenku azotu, IHC — immunohistochemia, TEM — transmisyjna mikroskopia elektronowa.

Tabela 1. cd.

Tabela 1. cd.

4. Skutki zdrowotne

Krzemica jest najczęstszą pylicą płuc i na podstawie wyników badań radiologicznych dzieli się ją na dwie kategorie: prostą (<10 mm diameter opacities) and complicated (>zmętnienia o średnicy 10 mm). Patogeneza krzemicy opiera się na trzech teoriach: zniszczenia makrofagów, stanu zapalnego prowadzącego do zwłóknienia oraz mechanizmów immunologicznych [4].

Zniszczenie makrofagów stanowi podstawę do wystąpienia stanu zapalnego, zwłóknienia i procesów immunologicznych. Cząsteczki krzemionki krystalicznej ulegają fagocytozie przez makrofagi, co prowadzi do szeregu zdarzeń, które w porządku chronologicznym przedstawiają się następująco: (1) pęknięcie ściany fagosomu pod działaniem lizosomów, (2) uwolnienie zawartości do cytoplazmy makrofagów, (3) ) rozpad makrofaga, (4) uwolnienie cząstek i enzymów do płynu pozakomórkowego, (5) wznowienie procesu. Po aktywacji przez krzemionkę o rozmiarach respirabilnych makrofagi zainicjują proces zapalny, hipersyntezę kolagenu i procesy immunologiczne (ryc. 2) [1,4].

Rycina 2. Rola prezentowanych biomarkerów w patogenezie krzemicy

Biorąc pod uwagę, że histopatologiczny początek choroby nie daje objawów radiologicznych (występuje opóźnienie między początkiem histopatologicznym a zmianami widocznymi radiologicznie) [1,3], zasugerowano potencjalne biomarkery przydatne we wczesnej diagnostyce. Podsumowaliśmy najważniejsze wyżej wymienione biomarkery, jak podkreślono w dotychczasowej literaturze specjalistycznej.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarkery

5.1. TNF

Makrofagi pęcherzykowe, pierwsza linia obrony przed obcymi substancjami, połykają wdychaną krzemionkę, co prowadzi do śmierci komórek i uwolnienia krzemionki pozakomórkowej. Krzemionka jest następnie wychwytywana przez inne makrofagi, co prowadzi do powtarzalnego cyklu, który podtrzymuje proces zapalny. Makrofagi uwalniają szereg mediatorów, takich jak utleniacze cytotoksyczne, metabolity kwasu arachidonowego i cytokiny zapalne, w tym TNF- i IL-1. Mediatory te inicjują napływ komórek zapalnych i indukują ich naciekanie do ściany pęcherzyków płucnych, uwalniając enzymy proteolityczne i toksyczne pochodne tlenu, co prowadzi do uszkodzenia komórek i zniszczenia macierzy zewnątrzkomórkowej [45]. TNF jest glikoproteiną wytwarzaną głównie przez aktywowane makrofagi, ale także inne komórki: komórki tuczne, limfocyty, fibroblasty, granulocyty i komórki NK (naturalni zabójcy) [46]. Działanie TNF obejmuje aktywację neutrofili, makrofagów, limfocytów B i T oraz stymulację syntezy immunoglobulin. Indukuje także śmierć komórek nowotworowych poprzez martwicę lub apoptozę i stymuluje syntezę innych cytokin: IL-1, IL-6 i IFN (interferon). TNF- stymuluje syntezę i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej oraz syntezę kolagenu, sprzyjając tym samym rozwojowi zwłóknienia [13]. Dlatego TNF- odgrywa ważną rolę w utrzymaniu procesu zapalnego poprzez aktywację makrofagów, stymulację produkcji białek zapalnych (cytokin) i stymulację limfocytów T [4]. TNF- pełni kilka ważnych ról w krzemicy, w tym wyzwala napływ komórek zapalnych i uwalnianie innych cytokin [13]. Badania wykazały, że poziom TNF-jest podwyższony przed wystąpieniem objawów klinicznych związanych z krzemicą, co czyni TNF-cenną opcją we wczesnej diagnostyce [14,47]. Dane pochodzące z jednego badania, w którym uczestniczyło 30 osoby z grupy kontrolnej (zdrowe osoby), 28 osób narażonych na krzemionkę (bez objawów klinicznych) i 30 osób z krzemionką wykazały, że u narażonych pracowników poziom TNF w osoczu był podwyższony (p < 0,05) i istotnie wyższe u chorych na krzemicę niż u osób zdrowych (p < 0,01), co dowodzi, że TNF- odgrywa rolę w patogenezie krzemicy [13]. Dowody uzyskane na myszach z niedoborem TNF, które są odporne na rozwój zwłóknienia wywołanego krzemionką, potwierdzają pogląd, że TNF- odgrywa znaczącą rolę w rozwoju zwłóknienia płuc [16]. Wykazano, że lokalne uwalnianie IL-1 i TNF- w hodowlach monocytów i makrofagów u ludzi jest zgodne z patogenezą choroby [39]. Stosując specyficzne inhibitory TNF, które zmieniają odpowiedź genów NF-kolagenu (niefibrylarnego), F-kolagenu (fibrylarnego) i P4H (4-hydroksylazy prolilowej) (poziom ekspresji genu fibrogennego), wykazano, że w kwarcu- traktowanych kulturami eksplantatów, w porównaniu z kontrolami, stwierdzono nadekspresję wytwarzania kolagenu gąbczastego indukowanego TNF i krzemionką [36]. Anty-TNF może zmniejszać zapalenie płuc wywołane krzemionką poprzez obniżenie NF-κB (czynnik jądrowy kappa B), sygnalizacji, stresu oksydacyjnego i TNF-, co sugeruje, że anty-TNF można stosować w leczeniu uszkodzenia płuc wywołanego krzemionką [37]. Wcześniejsze badania wskazywały, że polimorfizm promotora TNF- występuje w stanach zapalnych i podatnych na infekcje [4]. Obecnie nie ma udokumentowanego związku między podatnością na infekcje związaną z polimorfizmem TNF a krzemicą [23,48], pozostaje jednak otwarte, czy możliwe jest bezpośrednie powiązanie, biorąc pod uwagę podatność pacjentów z krzemicą na gruźlicę płuc [4]. Metaanaliza wskazuje, że polimorfizmy TNF -308 (11 badań) i -238 (8 badań) są powiązane z podatnością na krzemicę [17]. Nasze odkrycia pokazują, że z krzemicą powiązane są także inne polimorfizmy TNF. Corbett i in. zidentyfikowali silny związek między polimorfizmami TNF--238 i -376 a ciężką krzemicą [18]. Badanie przeprowadzone na osobach pracujących w cementowni wykazało, że osoby ze zmiennością genetyczną w loci genu TNF -308 były bardziej podatne na rozwój krzemicy. Odkrycia te zostały potwierdzone przez większą ilość TNF wytwarzanego przez osoby z odmianą genu TNF -308 (p=0.004) [19]. Ogólnie rzecz biorąc, badania wykazały, że zwiększone poziomy TNF u pracowników narażonych na krzemionkę bez klinicznych objawów choroby mogą być potencjalnym biomarkerem w diagnostyce wczesnej krzemicy. Nadal istnieją dwie kwestie wymagające dalszej oceny przy interpretacji tych wyników. Po pierwsze, we wszystkich badaniach odnoszących się do TNF jako biomarkera krzemicy należy uwzględnić genotypowanie polimorfizmów TNF, gdyż wykazano, że TNF określa podatność na krzemicę i rozwój postaci skomplikowanej (postępujące masywne zwłóknienie). Po drugie, należy zastosować zaktualizowaną klasyfikację TNF/TNF-. Pierwotnie TNF przypisywano dwóm cząsteczkom, TNF- – czynnikowi martwicy nowotworu pochodzącemu z monocytów i TNF-- – czynnikowi martwicy nowotworu pochodzącemu z limfocytów [46]. Następnie na Siódmym Międzynarodowym Kongresie TNF (17–21 maja 1998 r.; Hyannis, Massachusetts) nazwę „TNF-” zmieniono na „limfotoksyna-”. Jednocześnie „TNF-” stało się terminem niepotrzebnym, mającym takie samo znaczenie jak termin pierwotny „TNF”, który został przywrócony jako oficjalna nazwa cytokiny [49]. Mimo że nazwę zmieniono ponad 20 lat temu, TNF nadal jest używany jako TNF w wielu bieżących badaniach naukowych, co prowadzi do pewnego rodzaju nieporozumień w kwestii tego, o czym mówią autorzy cząsteczek. W jednym badaniu eksperymentalnym leczenie anty-TNF wykazało obiecujący potencjał w zmniejszaniu stanu zapalnego związanego z krzemionką. Brakuje jednak badań klinicznych i w tym momencie nie możemy wyciągnąć wniosków na temat skuteczności krzemicy.

5.2. IL-1

Makrofagi aktywowane przez krzemionkę krystaliczną o wielkości respirabilnej wytwarzają mediatory i inicjują proces zapalny. IL-1 wywiera działanie synergistyczne z innymi cytokinami prozapalnymi, takimi jak TNF- i IL-6. Cytokiny wydzielane przez aktywowane makrofagi (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​z kolei przyciągają i aktywują limfocyty T, prowadząc do stymulacji limfocytów B przez ten ostatni (poprzez IL-11 i IL{{10}}) i inicjację odpowiedzi immunologicznej. Trwałość cząstek krzemionki w tkance płuc powoduje przewlekłą aktywację wszystkich tych komórek, zapewniając ciągły proces zapalny [4]. Eksperymentalne badania na zwierzętach i badania kliniczne pokazują, że TNF- i IL-1 odgrywają ważną rolę w regulacji mediatorów zwłóknienia w krzemicy. Międzyosobnicze różnice w wytwarzaniu IL-1 i TNF-podtrzymują pogląd, że krzemica i rozwój jej skomplikowanej postaci są powiązane z genetyczną predyspozycją gospodarza do wytwarzania tych białek, ponieważ w chorobach zapalnych stwierdzono, że niektóre warianty alleliczne być przesadnie wyrażone. Na przykład polimorfizm genu IL-1 (IL-1RA +2018) wykazuje niezależny i skorelowany wpływ z podatnością i ciężkością krzemicy u osób narażonych, zatem występowanie krzemicy zależy nie tylko od intensywność, czas trwania i czas ekspozycji, ale także na polimorfizm cytokin [24,39]. Wyniki te są zgodne z wynikami Yucesoy B i wsp., gdzie IL-1RA +2018 był istotnie zwiększony u pacjentów z umiarkowaną i ciężką krzemicą, co sugeruje, że ten wariant wpływa głównie na podatność na chorobę [39] . Badanie przeprowadzone na grupie 99 osób narażonych na działanie krzemionki krystalicznej w tureckiej fabryce ceramiki wykazało znacząco podwyższony poziom badanych interleukin w surowicy, w tym IL-1, w porównaniu z grupą kontrolną liczącą 81 osób. Co więcej, u starszych osób stężenie IL-1 w surowicy było wyższe w porównaniu z młodszymi [20]. Badania oceniające związek między poziomem IL-1 we krwi a ekspozycją na krzemionkę krystaliczną wykazały istotne korelacje pomiędzy obfitością zmętnień w grupie krzemionki w porównaniu do osób zdrowych (p < 0,05) [21,38]. Chociaż homologia między IL-1 i IL-1 wynosi 27%, [50] wiążą się one z tym samym receptorem, IL-1R1 (receptor IL-1 typu 1), i wywołują te same funkcje biologiczne [50,51]. Dlatego w przypadku krzemicy IL-1 bierze udział w odkładaniu kolagenu i modulowaniu aktywności PDGF (płytkowy czynnik wzrostu) [40]. Co więcej, badanie przeprowadzone na hodowlach komórek pobranych z tkanki płuc gryzoni wykazało, że po ekspozycji na krzemionkę krystaliczną IL-1 jest szybko uwalniana przez makrofagi pęcherzykowe, stymulując wytwarzanie IL-1 , sprzyjając w ten sposób zapaleniu płuc [41]. Oprócz TNF wyniki wykazały, że genotypowanie polimorfizmów IL-1, zwłaszcza IL-1RA +2018, może być powiązane z podatnością i ciężkością krzemicy. Korelację między poziomami IL-1 a gęstością zmętnień radiologicznych u pacjentów z krzemionką odnotowano tylko w jednym badaniu i wymaga ona potwierdzenia w innych kohortach. Dlatego potrzebne są dalsze badania na większych grupach pacjentów, aby ostatecznie wdrożyć IL-1 w monitorowaniu choroby, a IL-1 w protokole badań przesiewowych narażonych osób i określić specyficzną IL-1 polimorfizmy związane z rozwojem krzemicy.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

5.3. IL-10

Cytokiny przeciwzapalne to grupa cząsteczek immunoregulacyjnych regulujących odpowiedź cytokin prozapalnych. Aby kontrolować odpowiedź immunologiczną, cytokiny działają razem z pewnymi specyficznymi inhibitorami cytokin i rozpuszczalnymi receptorami cytokin. Jedną z najważniejszych cytokin przeciwzapalnych jest IL-10. IL-10 jest ważnym kontrolerem różnicowania i proliferacji różnych komórek odpornościowych oraz łagodzącym, a nawet tłumiącym reakcje zapalne [52]. W krzemicy poziom IL-10 jest podwyższony, ale ma podwójny efekt: z jednej strony IL-10 ogranicza amplitudę odpowiedzi zapalnej poprzez hamowanie wytwarzania IL-1 , IL{{9 }} oraz TNF- w monocytach i makrofagach [53]. Z drugiej strony, indukując proces zwłóknienia, IL-10 przyczynia się do szerzenia się zmian w przebiegu pylicy płuc. Kurniawidjaja LM wyszła z hipotezy, że proces zapalny stymuluje produkcję IL-10, która pełni rolę przeciwzapalną. Oceniono stosunek TNF do IL-10 i wyniki wykazały, że stosunek mniejszy niż 1 ma działanie ochronne przed rozwojem krzemicy. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem było to, że działanie przeciwzapalne IL-10 przewyższa działanie zapalne TNF-. Jeśli stosunek TNF-/IL-10 jest ponadjednostkowy, IL-10 nie jest w stanie stłumić prozapalnego działania TNF-, co sugeruje, że czynnik ryzyka krzemicy należy wyprowadzić z tego stosunku, a nie z niezależnych wartości TNF- i IL-10. Istotna różnica między wartościami stosunku TNF-/IL-10 była niezależna od zmienności genetycznej TNF- [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} jest wielofunkcyjną cytokiną, odgrywającą zasadniczą rolę w stanach zapalnych i odporności. W chorobach płuc podwyższone poziomy IL-6 stwierdza się w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, tkance płuc i krwi. IL-6 ułatwia naciekanie płuc komórkami zapalnymi poprzez indukcję ekspresji komórkowej cząsteczek adhezyjnych na komórkach zapalnych i odgrywa rolę w regulacji zwłóknienia poprzez modulację ekspresji cytokin Th2 [54]. IL-6 kontroluje wytwarzanie IL-1 i TNF- i jest znana jako główny mediator odpowiedzi ostrej fazy, a także ma działanie przeciwzapalne. W obecności TGF- (transformującego czynnika wzrostu-) IL-6 hamuje rozwój regulatorowych limfocytów T i sprzyja różnicowaniu Th17, w wyniku którego powstaje IL-17 [16]. Braz NFT i in. oraz Blanco-Pérez JJ i in. badał różne cytokiny; jednym z głównych wniosków obu badań było stwierdzenie, że wyższe poziomy IL-6 w surowicy stwierdzono u pacjentów z krzemicą i osób narażonych na działanie krzemionki krystalicznej w porównaniu z zdrowymi osobami nienarażonymi na działanie krzemionki [15,16]. W niedawnym badaniu klinicznym grupę pacjentów z krzemicą podzielono na dwie kategorie w celu oceny potencjalnego leczenia krzemicy (acetylocysteina + tetrandryna) i jego wpływu na poziomy IL-6 i TNF w surowicy. Tetrandrynę w połączeniu z N-acetylocysteiną stosowano rutynowo w leczeniu pacjentów z grupy obserwacyjnej, natomiast grupa kontrolna otrzymywała standardowe leczenie objawowe. Przed terapią nie zaobserwowano zauważalnej różnicy pomiędzy poziomami IL-6 i TNF- (p > 0.05) we krwi obu grup. Po leczeniu poziom ww. cytokin obniżył się w obu grupach, przy czym w grupie obserwacyjnej redukcja była znacznie mniejsza (p < 0,05). Tetrandryna wraz z acetylocysteiną mogą razem dobrze przyczyniać się do wzmocnienia klinicznego działania terapeutycznego w krzemicy i zmniejszenia nasilenia stanu zapalnego. Kliniczny efekt terapeutyczny oceniano poprzez oznaczenie FVC (natężona pojemność życiowa), FEV1 (namuszona objętość wydechowa w ciągu 1 s) i RR (częstość oddechów). Wartości FVC, FEV1 i RR wykazały poprawę po leczeniu, ale nie wykazano korelacji z prześwietleniem klatki piersiowej ani tomografią komputerową. Na podstawie tych wyników autorzy doszli do wniosku, że poziomy IL-6 i TNF- we krwi obwodowej są ważne w leczeniu krzemicy, a ich wykrycie mogłoby zmniejszyć liczbę zdjęć rentgenowskich w ramach procedury kontrolnej [22]. Wraz z TNF- i IL-1, IL-6 od dawna uważana jest za cytokinę prozapalną wytwarzaną przez lipopolisacharyd. IL-6 jest często wykorzystywana jako oznaka ogólnoustrojowej aktywności cytokin prozapalnych. IL-6 ma właściwości prozapalne i przeciwzapalne, podobnie jak wiele innych cytokin, przy czym odpowiedź białkowa ostrej fazy jest silnie indukowana przez IL-6. IL-6 ma zmniejszony wpływ na wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 i TGF-, oraz zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych. Oprócz zwiększania wytwarzania IL-1Ra (antagonisty receptora IL-1) i uwalniania rozpuszczalnego receptora TNF, IL-6 zwiększa syntezę glukokortykoidów. IL-6 zapobiega także syntezie cytokin prozapalnych, takich jak GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów), IFN- i MIP-2 (białko zapalne makrofagów-2). [55]. IL-6 wykazała obiecujące wyniki w diagnostyce krzemicy, także w jej początkowej fazie, kiedy zmętnienia nie są widoczne radiologicznie. Jednakże IL-6 jest cytokiną wydzielaną w odpowiedzi na wiele innych reakcji zapalnych (infekcje, narażenie na inne cząstki itp.) i okoliczności te należy wykluczyć w indywidualnej ocenie znaczenia tego biomarkera. U już zdiagnozowanych pacjentów z krzemicą dynamika IL-6 mogłaby zmniejszyć liczbę prześwietleń klatki piersiowej i mogłaby zostać wykorzystana w monitorowaniu leczenia choroby.

5.5. CC16

Białko komórkowe Clara (CC16) to białko wydzielane przez komórki Clara, którego nazwa pochodzi od jego masy cząsteczkowej wynoszącej 16 kD. Występuje głównie w dystalnych drogach oddechowych, a dokładniej w oskrzelikach końcowych [25,42,56]. Białko to ma działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające, przeciwzwłóknieniowe i immunosupresyjne [25,57]. Zapalenie dróg oddechowych może prowadzić do zmniejszenia liczby komórek Clara, a stopień redukcji może odzwierciedlać uszkodzenie komórek nabłonka w czasie [58]. W kilku badaniach zasugerowano nawet CC16 jako obwodowy biomarker zniszczenia nabłonka płuc [25–28]. Różny poziom uszkodzenia komórek Clara może prowadzić do pogorszenia funkcji, szczególnie ich zdolności przeciwzapalnych. Potencjalną przyczyną może być zdolność pyłu krzemionkowego do powodowania uszkodzeń zapalnych płuc; ponieważ zapalenie to stopniowo narasta w wyniku długotrwałego narażenia, powoduje zmniejszenie wydzielania komórek Clara w wyniku uszkodzenia komórek. Toksyny uwalniane przez aktywowane fagocyty i wolne rodniki również będą się przyczyniać do tego zniszczenia [26]. Jedno z badań wykazało spadek poziomu CC16 w BALF (płynie z płukania oskrzeli i pęcherzyków płucnych) w grupie chorych na krzemicę z małymi zmętnieniami (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/ml), a wyniki tą metodą wykazały czułość 100% i swoistość 95% w porównaniu z wynikami testu ELISA [29]. Odkrycia te sugerują nowe podejście do wykrywania CC16, będące metodą znacznie tańszą i powtarzalną, którą można łatwo wdrożyć jako metodę przesiewową w przypadku każdego narażenia zawodowego związanego z krzemionką, nawet w mniej zaawansowanych obszarach geograficznych. Wszystkie wyniki wykazały, że poziomy CC16 w surowicy i BALF u pacjentów z krzemionką były znacząco niższe niż w grupach nienarażonych. Ponadto stwierdzono, że stężenie CC16 w surowicy zmniejsza się w zależności od stopnia zaawansowania krzemicy i jest skorelowane ze stosunkiem FEV1/VC. Wykrywanie CC16 za pomocą półilościowego testu przepływu bocznego należy zastosować w przypadku większych grup pacjentów, aby lepiej ocenić czułość i swoistość w porównaniu z testem ELISA u osób narażonych na krzemionkę.

5.6. KL-6

KL-6, znana również jako MUC-1 (Mucyna 1), jest glikoproteiną podobną do mucyny o dużej masie cząsteczkowej i wykazano, że ulega ekspresji na pneumocytach typu 2 (głównie w cytoplazmie i błonie) [59,60], komórki Clara i gruczoły oskrzelowe [61]. Obecnie wiadomo, że zwiększone stężenie KL-6 w surowicy odzwierciedla obecność aktywnego uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych [62]. KL-6 może promować migrację i proliferację fibroblastów oraz hamować programowaną śmierć komórki (apoptozę). Zatem KL-6 może prowadzić do zwłóknienia płuc [63]. KL-6 uwalniany w wyniku proliferacji pneumocytów typu 2 w przebiegu zwłóknienia płuc związanego z zawodowym narażeniem na pył lub włókna, w postaci zapalenia płuc, prowadzi do zwiększonego stężenia KL-6 w surowicy. Może zatem stymulować procesy zwłóknieniowe u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc i zwiększać ryzyko konieczności leczenia przeciwciałem anty-KL-6 [64]. Badanie na myszach wykazało, że po 45 dniach ekspozycji na krzemionkę krystaliczną zaobserwowano zwłóknienie płuc, a poziom KL-6 w surowicy był dodatnio skorelowany z nasileniem zmian zwłóknieniowych [43]. Dane dotyczące ludzi wykazały, że stężenia KL-6 w surowicy są wyższe u osób z zapaleniem płuc niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej lub osób narażonych na działanie tego leku [30]. Dlatego też wyniki odnoszące się konkretnie do krzemionki są nieliczne. KL-6 jest potencjalnym biomarkerem zwłóknienia zawodowego i ogólnie zwłóknienia płuc. Rola w diagnozowaniu krzemicy nie została jeszcze określona.

5.7. Gen MUC5B

Gen MUC5B koduje białko MUC5B, główną mucynę tworzącą żel u ludzi i myszy. Zatem MUC5B przyczynia się do nawilżenia i lepkosprężystości płuc, śliny i śluzu szyjkowego [65]. Badania wykazały, że nadekspresja MUC5B w dystalnych drogach oddechowych zaburza równowagę wymaganą do wspomagania wydajnego transportu śluzowo-rzęskowego, wpływając w ten sposób na funkcję śluzu. Wpływ MUC5B na rozwój zwłóknienia płuc proponuje dwie hipotezy. Po pierwsze, narażenie na wdychany pył i mikrocząsteczki, a następnie ich zatrzymywanie w płucach, może prowadzić do dysfunkcji śluzowo-rzęskowej. Po drugie, stan zapalny wywołany zatrzymanymi substancjami może oznaczać początek odkładania się kolagenu poprzez mikrouszkodzenia zwłóknieniowe. Inna teoria dotycząca występowania zwłóknienia płuc powiązanego z nadekspresją MUC5B opiera się na zmniejszeniu klirensu płuc i zwiększonej lepkości śluzu [66]. Badanie na myszach wykazało, że cząstki krzemionki mogą prowadzić nie tylko do zmiany w ekspresji MUC5B, ale także do dysfunkcji rzęsek i nadmiernego wydzielania śluzu. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć, czy odkrycia te są bezpośrednio powiązane z krzemicą i powinny obejmować również dane dotyczące polimorfizmów MUC5B i ich wpływu na podatność na zwłóknienie związane z krzemionką [44]. Badania przeprowadzone na populacji chińskiej wykazały, że polimorfizm genu MUC5B rs2672794 ma bezpośredni związek z pylicą górników, zatem genotyp MUC5B rs2672794 CC może zwiększać ryzyko rozwoju pylicy płuc [31]. Ponieważ MUC5B jest genem szeroko badanym pod kątem jego roli wzwłóknieniem płuc, w przyszłych badaniach należy rozważyć modyfikację ekspresji genów u ludzi w wyniku narażenia na krzemionkę.

5.8. Neopteryna

Neopteryna, cząsteczka pirazynopirymidyny należąca do klasy pterydyn, jest rozpuszczalna w osoczu lub surowicy i jest kluczowym i wczesnym wskaźnikiem odporności komórkowej. Komórki dendrytyczne, makrofagi i monocyty stymulowane przez IFN wytwarzają neopterynę. Neopteryna jest użytecznym biomarkerem prognostycznym w przypadku stymulacji immunologicznej, uporczywych infekcji, odporności komórkowej i stresu oksydacyjnego [67]. Wydzielanie neopteryny indukowane przez IFN- jest powiązane z wytwarzaniem cytotoksycznych utleniaczy, co czyni neopterynę kandydatem do monitorowania stresu oksydacyjnego, a nie tylko odporności komórkowej [32]. Stężenie neopteryny w surowicy można wykorzystać jako wskaźnik wpływu narażenia na krzemionkę i innych zaburzeń zawodowych. Podwyższony poziom neopteryny w surowicy pacjentów z krzemicą zwiększa możliwość jej wpływu na odporność komórkową i ciągłą aktywację makrofagów w patogenezie choroby [34]. Neopterynę można uznać za potencjalny biomarker umożliwiający identyfikację najwcześniejszych skutków zdrowotnych krzemionki krystalicznej [32]. Aby jednak zastosować je w praktyce klinicznej, potrzebne są dalsze badania w celu zbadania parametrów stresu oksydacyjnego poza neopteryną [32]. W badaniu pracowników narażonych na krzemionkę krystaliczną stwierdzono znacznie wyższy poziom u osób narażonych w porównaniu do osób zdrowych (p < 0,05). Wyniki wykazały również, że na zwiększone wartości neopteryny u osób narażonych wpływa przede wszystkim obecność krzemionki krystalicznej we frakcji wdychanej i nie mają na nią wpływu indywidualne cechy ani czas ekspozycji [35]. Niemniej jednak analizę badania rozpoczyna się od niepełnego opisu metody, bez uwzględnienia średniego narażenia badanych na krzemionkę krystaliczną. Badanie dostarcza ograniczonych informacji na temat narażenia, zwłaszcza narażenia długotrwałego. Dane opierają się wyłącznie na frakcji wdychanej zmierzonej w danym momencie, chociaż w niektórych przypadkach narażenie uczestników trwało ponad 20 lat. W innym badaniu uzyskano istotne statystycznie różnice w poziomach neopteryny w surowicy i moczu pomiędzy osobami narażonymi a osobami zdrowymi. U pracowników narażonych na działanie krzemionki stężenie neopteryny w moczu i surowicy było zauważalnie podwyższone. Zwiększone stężenie neopteryny we krwi, moczu i innych płynach ustrojowych może wskazywać na poziom komórkowej aktywacji immunologicznej i szacować wielkość stresu oksydacyjnego [33]. Ogólne badania wykazały, że neopteryna ma ogromny potencjał jako biomarker do wczesnego wykrywania krzemicy, ale dla większej dokładności należy również zmierzyć parametry stresu oksydacyjnego.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

6. Wnioski

Krzemica jest nadal jednym z głównych problemów zdrowotnych w przemyśle na całym świecie. Biorąc pod uwagę obecny kontekst, w którym rozpoznanie krzemicy ustala się jedynie na podstawie późnych i nieodwracalnych zmian radiologicznych, coraz bardziej niezbędny staje się brak specyficznych biomarkerów w protokole badań przesiewowych pacjentów narażonych na krzemionkę.

Aby włączyć przedstawione wyniki do praktyki klinicznej i protokołu diagnostycznego wczesnej krzemicy, potrzebne są dalsze badania w celu zbadania profilu cytokin i polimorfizmów funkcjonalnych u pacjentów z krzemicą. Wyniki te należy skorelować z wywiadem zawodowym (czasem narażenia, czasem retencji, czasem trwania i intensywnością narażenia), badaniem histopatologicznym, wynikami badań obrazowych i wynikami badań czynnościowych płuc. Co więcej, wyniki te należy interpretować w kontekście klinicznym i należy wykluczyć choroby układu oddechowego związane z krzemionką, takie jak przemysłowe zapalenie oskrzeli i możliwe zaostrzenia. Choć wszystkie wyniki wskazują na ogromny potencjał wczesnej diagnostyki krzemicy, najbardziej obiecujące wydaje się wykrywanie CC16 metodą immunochromatograficzną i należy je zastosować na większych grupach pacjentów, aby wykazać na znacznie szerszą skalę czułość i swoistość metody do przyszłego wprowadzenia do praktyki klinicznej i protokoły przesiewowe.

Bibliografia

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirator; krzemionka; Ghid Pentru Studenti i Medici; Universitara Carol Davila: Bukareszt, Rumunia, 2019; s. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC Choroby wywołane krzemionką we współczesnym świecie. Alergia 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Międzynarodowa Organizacja Pracy. Wytyczne dotyczące stosowania Międzynarodowej klasyfikacji radiogramów chorób płuc MOP, wydanie poprawione 2011, Genewa. Dostępne online: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (dostęp: 20 listopada 2022 r.).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; krzemionka; Universitara Iuliu Hatieganu: Kluż-Napoka, Rumunia, 2008; Tom 1, s. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Podstawy inżynierii geośrodowiskowej; Losy i wpływ zanieczyszczeń na środowisko lądowe; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Wielka Brytania, 2018; s. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Narodowy Instytut Bezpieczeństwa i Higieny Pracy (NIOSH). Tematy dotyczące bezpieczeństwa i higieny pracy. Krystaliczna krzemionka. Dostępne w Internecie: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (dostęp: 20 listopada 2022 r.).

7. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego. Zachorowalność zawodowa w Rumunii. Dostępne w Internecie: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (dostęp: 22 listopada 2022 r.).

8. Laney, AS; Weissman, DN Choroby układu oddechowego wywołane pyłem kopalnianym. J. Zajmuj. Otaczać. Med. 2014, 56 (Suppl. S10), S18 – S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Autobus, natu, S, .S. Wyzwania diagnostyczne zmętnień radiologicznych w krzemicy – ​​opisy przypadków. Zajmij. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Globalne i krajowe obciążenie oraz trendy w zakresie śmiertelności i lat życia skorygowanych o niepełnosprawność z powodu krzemicy w latach 1990–2019: Wyniki badania Global Burden of Disease 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [Odn. Krzyżowe]

11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Trendy w globalnej, regionalnej i krajowej zapadalności na pylicę płuc o różnej etiologii: Analiza z badania Global Burden of Disease Study 2017. Zaj. Otaczać. Med. 2020, 77, 407–414. [Odniesienie]

12. Szkło, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoj, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Szacunkowe narażenie na krzemionkę podczas produkcji blatów ze sztucznego kamienia i niekorzystne skutki dla układu oddechowego. Anna. Praca. Wystawa. Zdrowie 2022, 66, 5–13. [Odniesienie]

13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Poziomy TNF- i MMP-9 w osoczu u pacjentów z krzemicą. EUR. Ks. Med. Farmakol. Nauka. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, A.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Poziomy mediatorów stanu zapalnego w surowicy jako biomarker prognostyczny u pracowników narażonych na krzemionkę. Nauka. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, Karolina Północna; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Wpływ cytokin i rozpuszczalnych receptorów na jakość życia i zdolność funkcjonalną pracowników narażonych na działanie krzemionki. Zajmij. Otaczać. Med. 2016, 58, 272–276. [Odniesienie]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonowa, P.; Lustre, MI Polimorfizmy cytokin w krzemicy i innych chorobach płuc. Mol. Biochemia komórkowa. 2002, 234, 219–224. [Odniesienie]

17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Polimorfizmy genów czynnika martwicy nowotworu są powiązane z krzemicą: przegląd systemowy i metaanaliza. Biologia. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, Wielka Brytania; Cmentarz kościelny, GJ; Conway, DJ Polimorfizmy w promotorze genu czynnika martwicy nowotworu alfa mogą predysponować do ciężkiej krzemicy u czarnych górników z Republiki Południowej Afryki. Jestem. J. Oddech. Krytyczny. Opieka med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Krzemica i jej postęp pod wpływem zmienności genetycznej locus TNF-alfa-308, TNF-alfa i cytokiny IL-10 u pracowników cementowni w Indonezji. pak. J. Biol. Nauka. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Wpływ narażenia zawodowego na krzemionkę na stres oksydacyjny i parametry układu odpornościowego u pracowników ceramicznych w Turcji. J. Toksykol. Otaczać. Zdrowie A 2017, 80, 688–696. [Odniesienie]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Poziomy IL-I, IL-6, IL-8, TNF- i MCP-1 we krwi u pacjentów z pylicą płuc narażonych na działanie pyłów nieorganicznych. Toksyk. Rozdzielczość 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sun, J.; Piosenka, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Skuteczność kliniczna acetylocysteiny w połączeniu z tabletkami tetrandryny w leczeniu krzemicy i wpływ na IL-6 i TNF- w surowicy. Do potęgi. Tam. Med. 2019, 18, 3383–3388. [Odniesienie]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Odmiany genów interleukiny 1 i 1 są powiązane z gruźlicą u osób narażonych na krzemionkę. Jestem. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [Odniesienie]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1Polimorfizm RZS i górna podatność na pylicę płuc: metaanaliza. Wewnętrzne J. Clin. Do potęgi. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Piosenka, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Wpływ narażenia na pył krzemionkowy na 16 poziomów białka komórek Clara w surowicy u chińskich pracowników. Biomed. Otaczać. Nauka. 2019, 32, 47–50. [Odniesienie]

26. Zhang, S.; Jia, Q.; Piosenka, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Znaczenie kliniczne CC16 i IL-12 w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego w różnych stadiach krzemicy. Anna. Paliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [Odniesienie]

27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Białko komórkowe Club 16 jako biomarker wczesnego wykrywania krzemicy. Indianin J. Med. Rozdzielczość 2020, 151, 319–325. [Odniesienie]

28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, Kalifornia; Raghav, P.; Pagdhune, A. Wtórne zapobieganie krzemicy i krzemicy-gruźlicy poprzez okresowe badania przesiewowe pracowników narażonych na pył krzemionkowy przy użyciu białka 16 komórek klubowych w surowicy jako markera zastępczego. Nauka o zdrowiu. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, GÓRA; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Szybki, przyłóżkowy zestaw CC16 do badań przesiewowych pracowników narażonych na zawodowy pył krzemionkowy w celu wczesnego wykrywania krzemicy/krzemicy-gruźlicy. Nauka. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Stężenia Krebsa von den Lungen-6, białka powierzchniowo czynnego D i metaloproteinazy macierzy-2 w surowicy jako biomarkery diagnostyczne u pacjentów z pylicą azbestową i krzemicą: badanie kliniczno-kontrolne. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Wentylator, J.; Ni, C. Polimorfizmy promotora MUC5B i ryzyko pylicy płuc pracowników węgla w populacji chińskiej. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehghan, San Francisco; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Ocena poziomu neopteryny w surowicy i moczu jako biomarkera narażenia zawodowego na krzemionkę krystaliczną. Anna. Med. Nauka o zdrowiu. Rozdzielczość 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin jako nowy biomarker do oceny narażenia zawodowego na krzemionkę. Wewnętrzne Łuk. Zajmij. Otaczać. Zdrowie 2003, 76, 318–322. [Odniesienie]

34. Prakova, G.; Gidikowa, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Potencjalna rola neopteryny jako biomarkera krzemicy. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikowa, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Neopteryna w surowicy pracowników narażonych na działanie pyłów nieorganicznych zawierających wolny krystaliczny dwutlenek krzemu. Cent. EUR. J. Med. 2009, 4, 104–109. [Odniesienie]

36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Zwłóknienie wywołane krzemionką: starożytna reakcja wczesnych metazoanów. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [Odniesienie]

37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Podskórne podawanie zwłóknienia płuc wywołanego krzemionką osłabionego infliksymabem. Wewnętrzne J. Zajmuj. Med. Otaczać. Zdrowie 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Związek między reakcjami prozapalnymi na pył respirabilnej krzemionki a niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi wśród pracowników narażonych na działanie pyłu. J. Zajmuj. Otaczać. Med. 2012, 54, 459–465. [Odniesienie]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Zielony, I.; Gery, I. Monocyty stymulowane krzemionką uwalniają czynniki proliferacji fibroblastów identyczne z interleukiną 1. Potencjalna rola interleukiny 1 w patogenezie krzemicy. J. Clin. Inwestować. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, Ta; Gordona, T.; Tchou-Wong, KM Kluczowa rola interleukiny-1beta i syntazy tlenku azotu w wywołanym krzemionką zapaleniu i apoptozie u myszy. Jestem. J. Oddech. Krytyczny. Opieka med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; i in. Alarmina IL-1 jest cytokiną główną w ostrym zapaleniu płuc wywołanym przez mikro- i nanocząsteczki krzemionki. Część toksyny błonnika. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dynamiczne zmiany w ekspresji białka komórkowego Clara i ekspresji białka D środka powierzchniowo czynnego w tkankach płuc i płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego szczurów leczonych krzemionką. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korelacja między zwłóknieniem płuc a poziomem KL-6 u myszy leczonych krzemionką. Podbródek. J. Zdrowie Publiczne 2014, 30, 1536–1538. [Odniesienie]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; i in. Wpływ cząstek krzemionki na strukturę śluzowo-rzęskową i ekspresję MUC5B w drogach oddechowych myszy C57BL/6. Do potęgi. Rozdzielczość płuc 2020, 46, 217–225. [Odniesienie]

45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Podstawowe mechanizmy patogenetyczne w krzemicy: Aktualne zrozumienie. Aktualny Opinia. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [Odniesienie]

46. ​​Turner, lekarz medycyny; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Cytokiny i chemokiny: na skrzyżowaniu sygnalizacji komórkowej i chorób zapalnych. Biochim. Biofizyka. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [Odniesienie]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakowa, G.; Gidikowa, P.; Stanilova, S. Korelacja między TNF-alfa i IL-12p40-zawierającymi cytokiny w krzemicy. Toksyk. Ind. Zdrowie 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Polimorfizmy genetyczne w genach związanych z odpowiedzią makrofagów pęcherzykowych oraz ryzyko krzemicy i gruźlicy płuc u chińskich górników żelaza. Wewnętrzne J. Hyg. Otaczać. Zdrowie 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Czynnik martwicy nowotworu i wytrwałość. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Rola interleukiny-1 w patologii ogólnej. Zapalenie. Regeneruj. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Woronow, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Piosenka, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Jeździec, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanow, I.; i in. Unikalne a nadmiarowe funkcje IL-1 i IL-1 w mikrośrodowisku guza. Przód. Immunol. 2013, 4, 177. [Odn.Krzyż]

52. Zhang, JM; An, J. Cytokiny, zapalenie i ból. Wewnętrzne Znieczulenie. Clin. 2007, 45, 27–37. [Odniesienie]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Słońce, J.; Yan, B.; Weng, D.; i in. IL-10-Wytwarzanie CD1dhiCD5+ Komórki B regulatorowe mogą odgrywać kluczową rolę w modulowaniu homeostazy układu odpornościowego u pacjentów z krzemicą. Przód. Immunol. 2017, 8, 110. [Odn. krzyżowe]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Przegląd cytokin i receptorów w krzemicy. J.Aplikacja Farmacja. Nauka. 2011, 1, 1–5.

55. Opal, SM; DePalo, VA Cytokiny przeciwzapalne. Skrzynia 2000, 117, 1162–1172. [Odniesienie]

56. Manning, CM; Johnstona, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williamsa, JP; Finkelstein, JN Zaostrzenie uszkodzenia popromiennego płuc przez infekcję wirusową: rola komórek Clara i białka wydzielniczego komórek Clara. Promieniowanie. Rozdzielczość 2013, 179, 617–629. [Odniesienie]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Białko komórkowe Clara w ciążach donoszonych: Wpływ ograniczenia wzrostu wewnątrzmacicznego. Pediatra Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Piosenka, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Wentylator, Z.; Kang, X.; Kaucja.; Wang, Y.; Liu, J. Ekspresja i znaczenie białka AQP5 i CC16 w uszkodzeniu płuc po resuscytacji wstrząsu krwotocznego u szczurów. Podbródek. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [Odniesienie]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Różnica w wartościach serodiagnostycznych pomiędzy mucynami związanymi z KL-6-sklasyfikowanymi w skupieniu 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [Odniesienie]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: Marker w surowicy śródmiąższowego zapalenia płuc. Skrzynia 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Badanie porównawcze KL-6, białka środka powierzchniowo czynnego-A, białka środka powierzchniowo czynnego-D i białka chemoatraktanta monocytów-1 jako markerów śródmiąższowych chorób płuc w surowicy. Jestem. J. Oddech. Krytyczny. Opieka med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, mucynopodobna glikoproteina w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego od pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc. Jestem. Ks. Respira. Dis. 1993, 148, 637–642. [Odniesienie]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, ludzka mucyna MUC1, promuje proliferację i przeżycie fibroblastów płuc. Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 2005, 338, 1845–1852. [Odniesienie]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; i in. Wartość prognostyczna seryjnych pomiarów KL-6 w surowicy u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc. Oddychać. Dochodzenie. 2017, 55, 16–23. [Odniesienie]

65. Krajowe Centrum Informacji Biotechnologicznej. MUC5B Mucyna 5B, oligomeryczny śluz/tworzący żel [Homo Sapiens (człowiek)] – Gene. Dostępne w Internecie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (dostęp: 20 listopada 2022 r.).