Sercowe tłumienie PI3K P110 opóźnia starzenie i wydłuża żywotność

Kinaza fosfoinozytydowa 3- (PI3K) jest kluczowym składnikiem insulinowego szlaku sygnałowego, który kontroluje metabolizm komórkowy i wzrost. Mutacje powodujące utratę funkcji w sygnalizacji PI3K i innych efektorach szlaku sygnalizacji insuliny wydłużają żywotność różnych organizmów modelowych. Jednak efekt przedłużający żywotność wydaje się być zależny od płci, a młode myszy ze zmniejszoną sygnalizacją PI3K mają zwiększone ryzyko chorób serca. W związku z tym pozostaje nieuchwytne, czy hamowanie PI3K jest prawidłową strategią opóźniania starzenia się i wydłużania okresu zdrowia u ludzi. Niedawno wykazaliśmy, że zmniejszona aktywność PI3K w kardiomiocytach opóźnia wzrost serca, powodując subnormalną kurczliwość i wydolność czynnościową układu sercowo-płucnego, a także zwiększone ryzyko śmiertelności w młodym wieku. W przeciwieństwie do tego, u starszych myszy eksperymentalne osłabienie sygnalizacji PI3K zmniejszyło zależny od wieku spadek funkcji serca i wydłużył maksymalną długość życia, co sugeruje dwufazowy wpływ PI3K na zdrowie serca i przeżycie. Działanie przeciwstarzeniowe serca związane ze zmniejszoną aktywnością PI3K zbiegło się ze zwiększoną fosforylacją oksydacyjną i wymagało zwiększonego przepływu autofagicznego. U ludzi eksplantowane niewydolne serca wykazywały zwiększoną sygnalizację PI3K, na co wskazuje zwiększona fosforylacja kinazy białkowej serynowo-treoninowej AKT. W związku z tym ukierunkowanie PI3K na serce w późnym okresie życia może mieć potencjał terapeutyczny w starzeniu się serca i chorobach pokrewnych.

Słowa kluczowe:PI3K, IGF1, sygnalizacja insulinowa, kardiomiopatia, niewydolność serca, starzenie, autofagia, dysfunkcja mitochondriów

Według odpowiednich badań,Cistanchejest pospolitym ziołem znanym jako „cudowne zioło przedłużające życie”. Jego głównym składnikiem jest cistanoside, który wykazuje różnorodne działanie m.inprzeciwutleniacz, przeciwzapalny,Ipromocja funkcji odpornościowych. Mechanizm między cistanche askóra bieleniepolega na działaniu przeciwutleniającym cistancheglikozydy. Melanina w ludzkiej skórze jest wytwarzana przez utlenianie tyrozyny katalizowane przeztyrozynaza, a reakcja utleniania wymaga udziału tlenu, więc wolne rodniki tlenowe w organizmie stają się ważnym czynnikiem wpływającym na produkcję melaniny. Cistanche zawieracistanozyd, który jest przeciwutleniaczem i może ograniczać wytwarzanie wolnych rodników w organizmie, hamując w ten sposób produkcję melaniny.

cistanche para que serve

Kliknij Suplement Cistanche Tubulosa

Po więcej informacji:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Średnia długość życia stale rośnie na całym świecie, podobnie jak rozpowszechnienie i społeczno-ekonomiczne obciążenie chorobami przewlekłymi związanymi z wiekiem. Wśród nich zaburzenia sercowo-naczyniowe pozostają główną przyczyną utraty lat zdrowego życia i wynikającej z tego śmiertelności. Zatem zdefiniowanie mechanizmów molekularnych i komórkowych dyktujących tempo starzenia się serca jest wymagane do opracowania nowych interwencji, które mogą poprawić wyniki w chorobach sercowo-naczyniowych, poza unikaniem tradycyjnych czynników ryzyka. Hamowanie szlaku sygnałowego insuliny/insulinopodobnego czynnika wzrostu -1 (IIS) jest zachowanym ewolucyjnie mechanizmem opóźniającym starzenie się organizmu. Mutacje powodujące utratę funkcji w kluczowych elementach szlaku IIS wydłużają życie różnych organizmów, od drożdży po gryzonie [1, 2]. Wydaje się jednak, że siła takiego efektu przeciwstarzeniowego zależy od płci i podłoża genetycznego badanych zwierząt [3]. Ponieważ IIS jest wymagany do prawidłowego wzrostu i metabolizmu, dalsze badania – nad możliwymi do podania lekami celami szlaku IIS i najlepiej w sposób specyficzny dla typu komórek – muszą ustalić, czy hamowanie szlaku IIS jest ważną i bezpieczną strategią zmniejszania zachorowalności w późnym wieku w ludzie. Pod tym względem starsze myszy ze zmniejszoną aktywnością serca kinazy fosfoinozytydu 3- (PI3K), kluczowego efektora szlaku IIS, wykazują zachowaną czynność serca i zmniejszoną ekspresję markerów starzenia [4]. Natomiast młode myszy ze specyficzną dla kardiomiocytów supresją PI3K są bardziej podatne na kardiomiopatię rozstrzeniową i niedokrwienną, przynajmniej w przypadku indukcji chirurgicznej w młodym wieku [5, 6]. Aby rozwiązać te rozbieżne ustalenia, przeprowadziliśmy kompleksowe długoterminowe badanie, w którym oceniliśmy zdrowie serca i przeżycie dwóch transgenicznych modeli myszy ze zwiększoną lub zmniejszoną sygnalizacją sercową PI3K przez całe życie [7].

Zaobserwowaliśmy, że myszy niosące nieaktywną izoformę PI3K p110 specyficznie w miocytach serca (dnPI3K) wykazują opóźniony wzrost serca, kurczliwość poniżej normy i osłabioną wydolność czynnościową krążeniowo-oddechową, co prowadzi do nienormalnie zwiększonego ryzyka śmiertelności we wczesnym okresie życia. Natomiast starsze myszy dnPI3K wykazywały osłabiony, zależny od wieku spadek funkcji skurczowych i rozkurczowych serca, zachowaną rezerwę czynnościową serca, zmniejszoną przebudowę serca, jak również lepszą bioenergetykę mięśnia sercowego, co wiązało się z wydłużoną przeżywalnością w późnych stadiach życia. Mechanistycznie opóźnione starzenie się serca u myszy dnPI3K zbiegło się z aktywowanym przepływem autofagicznym w sercu. Hamowanie autofagii za pomocą czynnika lizosomotropowego hydroksychlorochiny zniosło większość korzyści obserwowanych w starszych sercach dnPI3K, co wskazuje, że funkcjonalna autofagia ma przyczynową rolę w kardioprotekcyjnych efektach zmniejszonej aktywności PI3K w późnym okresie życia.

cistanche amazon

I odwrotnie, zwiększona sygnalizacja IIS-PI3K u myszy z nadekspresją ludzkiego insulinopodobnego czynnika wzrostu -1 w miocytach serca (IGF1Rtg) doprowadziła do przyspieszonego wzrostu serca, nadnormalnej funkcji skurczowej i zwiększonej wydolności wysiłkowej. Jednak starsze myszy IGF1Rtg rozwinęły oznaki przyspieszonego starzenia się serca, na co wskazywała zmniejszona kurczliwość i zaostrzona dysfunkcja rozkurczowa, prowadząca do nietolerancji wysiłku, upośledzonej wydolności krążeniowo-oddechowej, przekrwienia płuc i krótszej długości życia. Starzejące się myszy IGF1Rtg wykazywały również zwiększone zwłóknienie lewej komory, jak również ciężką przebudowę lewego przedsionka, co sugeruje związane z wiekiem przejście od przerostu fizjologicznego do kardiomiopatii przerostowej. Przedwczesne starzenie się serca u myszy IGF1Rtg korelowało z dysfunkcją mitochondriów i zmniejszonym potencjałem antyoksydacyjnym, prawdopodobnie z powodu zablokowanej autofagii serca. Na poparcie tego poglądu, zmniejszony przepływ autofagiczny wystąpił przed rozwojem tych szkodliwych skutków sercowych, podczas gdy reaktywacja autofagii przez mimetyczną spermidynę ograniczającą kalorie zapobiegła pogorszeniu fosforylacji oksydacyjnej i mechanizmów odporności na stres, zachowując w ten sposób czynność serca i chroniąc starsze myszy IGF1Rtg przed sercem awaria [8].

Nasze odkrycia są prawdopodobnie istotne klinicznie, ponieważ zaobserwowaliśmy nadekspresję sercowego IGF1R i zwiększoną fosforylację kinazy białkowej seryny / treoniny AKT w próbkach lewej komory pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową inną niż niedokrwienna, co oznacza aktywowaną sygnalizację sercową IIS-PI3K w niewydolności serca. Poniżej PI3K wykryliśmy zwiększony ssaczy cel rapamycyny (MTOR), hamujący fosforylację unc-51-podobnej kinazy aktywującej autofagię 1 (ULK1) [9]. Co intrygujące, w przeciwieństwie do niewydolnych ludzkich serc, dawcy z wyrównanym przerostem (tj. z zachowaną funkcją, pomimo zwiększonej przebudowy) nie wykazywali oznak zwiększonej sygnalizacji IIS-PI3K w porównaniu z kontrolami dobranymi pod względem wieku bez chorób serca w wywiadzie, co sugeruje potencjalną rolę ochronną hamowania IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Podsumowując, wiek wydaje się być kluczowym czynnikiem determinującym rolę sygnalizacji PI3K w sercu. W młodym wieku zwiększona aktywność osi IIS-PI3K jest wymagana do prawidłowego wzrostu i rozwoju serca. Jednak w późniejszym życiu zmniejszona aktywność PI3K daje efekty przeciwstarzeniowe, prawdopodobnie poprzez nadanie priorytetu mechanizmom kontroli jakości kardioprotekcji, takim jak autofagia, nad zbędnym wzrostem serca (ryc. 1). Taki dwufazowy związek między zdrowiem serca a aktywnością sygnalizacyjną IIS-PI3K godzi wcześniejsze przeciwstawne badania [4, 6] i sugeruje, że częściowe hamowanie PI3K może być warte rozważenia w leczeniu niewydolności serca i innych chorób przewlekłych związanych z wiekiem – aczkolwiek w znacznie niższą i bezpieczniejszą dawkę niż stosowana w terapii nowotworów [10, 11]. Alternatywnie, pojawiające się induktory autofagii i mimetyki restrykcji kalorycznej, takie jak prekursory spermidyny i dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD plus) [8, 12-14], mogą oferować łatwo dostępną i być może bezpieczniejszą strategię natychmiastowego testowania pacjentów kardiologicznych [15].

PODZIĘKOWANIE

Ta praca została sfinansowana przez Austriacki Fundusz Naukowy (FWF) poprzez granty P27637-B28 i I3301-MINOTAUR dla SS. Magister docenia wsparcie Austriackiego Towarzystwa Kardiologicznego (Präsidentenstipendium-ÖKG), Uniwersytetu Medycznego w Grazu (fundusz startowy) oraz Komisji Europejskiej (H2020-MSCA-IF, nr 101025118). GK jest wspierana przez Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Stowarzyszenie „Rubańska Róża”; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); darowizna Eliora; Equipex Onco-Pheno-Screen; Europejski wspólny program dotyczący rzadkich chorób (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, projekty Unii Europejskiej Horyzont 2020 Oncobiome i Crimson; Fundacja Carrefour; High-end Foreign Expert Program w Chinach (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Wkładka (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); Fundacja Leducq; RHU Torino Lumiere; Fundacja Seerave; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); oraz SIRIC Badania nad rakiem i medycyna spersonalizowana (CARPEM). To badanie jest częścią IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT dziękuje projektowi MESI-STRAT (Umowa o dofinansowanie 754688), Innowacyjnej Sieci Szkoleniowej PoLiMeR (Umowa o dofinansowanie projektu Marie Skłodowska-Curie 812616 ), programowi ARDRE (umowa o dofinansowanie projektu Marie Skłodowska-Curie nr 847681), które wszystkie otrzymały finansowanie z Europejskiego Program badań i innowacji Unii Horyzont 2020 oraz partnerstwo PARC, które otrzymało dofinansowanie z unijnego programu badań i innowacji Horyzont Europa na mocy umowy o udzielenie dotacji nr 101057014. AH jest wspierana przez Tyrolski Fundusz Nauki (TWF; umowa o dofinansowanie F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

KONFLIKT INTERESÓW

GK posiada kontrakty badawcze z Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK doradza firmie Reithera. GK jest członkiem Rady Dyrektorów Fundacji Bristol Myers Squibb we Francji. GK jest współzałożycielem naukowym everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics i Therafast Bio. GK jest wynalazcą patentów obejmujących ukierunkowanie terapeutyczne na starzenie się, raka, mukowiscydozę i zaburzenia metaboliczne. Inni autorzy nie mają nic do zadeklarowania. TE ma udziały kapitałowe i jest doradcą The Longevity Labs (TLL). TE jest także wynalazcą patentów obejmujących wykorzystanie spermidyny w celach zdrowotnych. MA i SS biorą udział w zgłoszeniu patentowym dotyczącym kardiometabolicznych skutków mimetyków ograniczających kalorie, takich jak spermidyna i nikotynamid.

cistanche tubulosa supplement

PRAWA AUTORSKIE

BIBLIOGRAFIA

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ i Vanhaesebroeck B (2013). Długotrwała inaktywacja p110 PI3K wywiera korzystny wpływ na metabolizm. EMBO Mol Med 5(4): 563–571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM i Barzilai N (2016). Oś somatotropowa w starzeniu się człowieka: ramy dla obecnego stanu wiedzy i przyszłych badań. Cell Metab 23 (6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Sprzedaj C (2015). Miniprzegląd: Złożoność sygnalizacji IGF/insuliny w starzeniu: dlaczego muchy i robaki nie są ludźmi. Mol Endocrinol 29 (8): 1107–1113. doi 10.1210/ja.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T i Shioi T (2009). Tłumienie kinazy fosfoinozytydowej 3- zapobiega starzeniu się serca u myszy. Cyrkulacja 120 (17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM i Izumo S (2003). Kinaza fosfoinozytydowa 3-(p110alfa) odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu fizjologicznego, ale nie patologicznego przerostu mięśnia sercowego. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355-12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ i McMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) chroni przed niewydolnością serca wywołaną zawałem mięśnia sercowego: identyfikacja miRNA i mRNA regulowanych przez PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30 (4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G i Sedej S (2022). Precyzyjne dostrajanie sygnalizacji receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 serca w celu promowania zdrowia i długowieczności. Cyrkulacja 145 (25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G i Sedej S (2022). Spermidyna zastępuje hamowanie autofagii za pośrednictwem INSR (receptor insuliny) -IGF1R (receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) w starzejącym się sercu. Autofagia 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S i Abdellatif M (2021). Ukierunkowanie na oś mitochondria-proteostaza w celu opóźnienia starzenia. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE i Mayer IA (2019). Zarządzanie toksycznością specyficznych dla izoform inhibitorów PI3K. Roczniki Onkologii 30: x21 – x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A i Hirsch E (2021). Role fosfatydyloinozytolu 3 kinazy gamma (PI3K) w chorobach układu oddechowego. Stres komórkowy 5 (4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S i Kroemer G (2021). NAD plus Metabolizm w zdrowiu serca, starzeniu się i chorobach. Cyrkulacja 144 (22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S i Madeo F (2016). Ochrona serca i wydłużenie życia dzięki naturalnej poliaminie spermidynie. Nat Med 22 (12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G i Sedej S (2021 ). Nikotynamid w leczeniu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S i Abdellatif M (2022). Terapia metaboliczna w leczeniu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Potencjał przeciwutleniający i przeciwstarzeniowy preparatu peptydowego (Gal2-Pep) skoniugowanego z kwasem galusowym

Profilowanie metabolitów i aktywność przeciwstarzeniowa ryżu Koji fermentowanego z Aspergillus Oryzae i Aspergillus Cristatus: badanie porównawcze Ⅱ