Centralna mielinoliza mostu z wywołanym karbamazepiną zespołem niewłaściwego hormonu antydiuretycznego i jego leczenie: opis przypadku i przegląd literatury

Abstrakcyjny

Agresywne leczenie stanów hiper- lub hipoosmolarnych może wywołać zespół demielinizacji osmotycznej. Przedstawiamy przypadek 53-letniego mężczyzny, który rozpoczął leczenie karbamazepiną w chorobie afektywnej dwubiegunowej, u którego później rozpoznano indukowany przez karbamazepinę zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Kliknij, aby cistanche deserticola vs tubulosa dla testosteronu

Stan psychiczny pacjentki ulegał stopniowej poprawie po wyrównaniu hiponatremii za pomocą 3% soli fizjologicznej i terapii wspomagającej. Pacjent zgłosił się do poradni ze splątaniem i zaburzeniami czucia. Tomografia komputerowa mózgu wykazała rozlany zanik mózgu i okołokomorowe zmiany demielinizacyjne związane z niedokrwieniem, a obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wykazało wzmocniony przekrój pnia mózgu obejmujący most, co sugeruje zmiany demielinizacji osmotycznej.

Rozpoczęto wspomaganie wentylacji i leczenie podtrzymujące oraz ustabilizowano hiponatremię. Chociaż pacjent dobrze radził sobie z leczeniem, jego rokowania wciąż były złe, więc został odesłany do domu z zaleceniem dalszej obserwacji.

Wstęp

Osmotic demyelination syndromes, such as central pontine myelinolysis (CPM), cause damage to several brain regions, most frequently the pons. The fundamental pathophysiology is not hyponatremia per se but rather the quick correction (>12 mEq/l w ciągu 24 godzin) hiponatremii [1]. CPM może również wystąpić w łagodnej hiponatremii z wolniejszymi wskaźnikami korekcji. Zwykle jednak ma to miejsce, gdy korekta poziomu sodu we krwi przekroczy 12 mEq/l/dobę [2].

Konieczne jest rozważenie dodatkowych zmiennych wyzwalających, takich jak przewlekła choroba wątroby, cukrzyca i alkoholizm. Chociaż udokumentowano wiele przypadków, pacjenci często zgłaszają się z szybko postępującymi objawami neurologicznymi i zmianami stanu psychicznego, dysfagią i dyzartrią [2-4]. Choroba ta postępuje szybko i zwykle jest śmiertelna. Obrazowanie służy do potwierdzenia diagnozy, a obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jest zalecaną metodą obrazowania, ponieważ hiperintensywność istoty białej w porównaniu z tomografią komputerową (CT) i hipoatenuacja są widoczne w typowym rezonansie magnetycznym T2- [3,4 ].

Leczenie przyczyny podstawowej jest połączone z opieką podtrzymującą jako zarządzanie. Nowsze badania wykazały znacznie lepsze rokowanie, z korzystnym wynikiem u około 33-50 procent pacjentów. Natomiast badania przeprowadzone przed połową-1980 wieku wykazały śmiertelność na poziomie 90-100 procent . Około 24-39 procent pacjentów osiąga rozdzielczość, a 16-34 procent pacjentów jest niezależnych we wszystkich czynnościach dnia codziennego [5-7].

Natomiast około 33-55 procent pacjentów albo nie będzie wymagało opieki, ostatecznie będzie wymagało leczenia, albo umrze. Hiponatremia z jednoczesną hipokaliemią, 114 mmol/l ciężkiej hiponatremii i zauważalny spadek czujności są wskaźnikami słabych wyników. Pomimo opóźnionego rozwoju zespołu demielinizacji osmotycznej, stopniowego cofania się hiponatremii i nasilenia objawów CPM czyni ten przypadek szczególnie godnym uwagi.

Dodatkowo, trudność czujności i obserwacji jest zwiększona przez istnienie współistniejącego zaburzenia psychicznego

Prezentacja przypadku

53-letni mężczyzna został przywieziony na oddział ratunkowy z głównymi dolegliwościami związanymi z częstszym oddawaniem moczu, ogólnym osłabieniem przez jeden miesiąc, zawrotami głowy i zmienionym zachowaniem w ciągu ostatnich trzech dni. Jego historia medyczna ujawniła przewlekły krwiak podtwardówkowy, z powodu którego przeszedł odbarczającą kraniektomię trzy lata temu i historię choroby afektywnej dwubiegunowej przez ostatnie 20 lat. Przestrzegał zaleceń lekarskich, które obejmowały karbamazepinę 300 mg dwa razy dziennie i lorazepam 2 mg raz dziennie.

W badaniu fizykalnym ciśnienie krwi wynosiło 114/76 mmHg, tętno 84/min, a SpO2 97 procent w powietrzu pokojowym. Wyglądał blado, żółtaczka była obecna bez obrzęku pedałów, a jego wynik w Glasgow Coma Scale (GCS) wynosił 13/15. Badanie ogólnoustrojowe mieściło się w granicach normy. Nie miał historii gorączki, dysurii, nokturii ani krwiomoczu. Rutynowe nieprawidłowe parametry biochemiczne przy przyjęciu przedstawiono w tabeli 1. Wszystkie badania sugerowały ciężką hiponatremię, a osmolalność osocza wynosiła poniżej 275 mOsm/kg.

Pełne badanie moczu wykazało wysoki poziom sodu w moczu (39 mEq/l) i osmolalność moczu (111 mOsm/kg). Uzyskano opinie endokrynologiczne i psychiatryczne. Po zintegrowaniu objawów klinicznych i badań laboratoryjnych postawiono wstępne rozpoznanie polekowego zespołu niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Natychmiast odstawiono karbamazepinę i leczono go z powodu ciężkiej hiponatremii przez 24 godziny, stosując 3-procentowy normalny roztwór soli fizjologicznej w tempie 0,5 mEq/l na godzinę oraz terapię podtrzymującą. Chory dobrze zareagował na leczenie, a zaburzenia elektrolitowe zostały pomyślnie wyrównane, co przedstawiono w tabeli 1. Został wypisany w piątej dobie przyjęcia do szpitala po poprawie objawów klinicznych. Jego leki psychiatryczne zmieniono również na haloperidol w tabletkach 2,5 mg dwa razy dziennie, melatoninę 10 mg raz dziennie i kwetiapinę 25 mg w razie potrzeby.

Po dwóch tygodniach obserwacji ponownie pojawił się splątanie i zmienione czucie, a następnie niewyraźna mowa i trudności w chodzeniu. W badaniu ogólnoustrojowym stwierdzono hiperrefleksję, hipertoniczność wszystkich kończyn, oczopląs i oftalmoplegię. Został przyjęty na oddział intensywnej terapii i zaintubowany z powodu złego GCS i zwiększonego ryzyka aspiracji. Przeszedł tomografię komputerową mózgu, która ujawniła gliozę w prawym przednim i lewym obszarze ciemieniowym oraz rozlany zanik mózgu z okołokomorowymi niedokrwiennymi zmianami demielinizacyjnymi (ryc. 1A, 1B). Rezonans magnetyczny ujawnił wzmacniającą się zmianę w pniu mózgu, w tym w moście, sugerującą zmiany demielinizacji osmotycznej (ryc. 2).

Otrzymał wspomagające leczenie, a brak równowagi elektrolitowej został skorygowany. W opiece nad pacjentem przyjęto podejście multidyscyplinarne obejmujące różne specjalności. W końcu zareagował na leczenie i odzyskał przytomność siódmego dnia; jednak sztywność i hiperrefleksja utrzymywały się. Został zwolniony na ciągłe cykle rehabilitacji fizycznej z regularnymi kontrolami.

Dyskusja

CPM jest klinicznie zmiennym zaburzeniem demielinizacyjnym [8]. Extrapontine mielinolysis (EPM) lub centralna i pozamostowa mielinoliza to dwa terminy używane do opisania stanu, w którym obserwuje się demielinizację poza mostem [9]. Ciężkość choroby może wahać się od przypadkowego bezobjawowego wykrycia w obrazowaniu do śpiączki lub śmierci. Można zaobserwować typową kombinację objawów neuropsychiatrycznych, takich jak chwiejność emocjonalna, odhamowanie i inne dziwne zachowania.

Objawy neurologiczne CPM obejmują napady uogólnione, dezorientację, niestabilność chodu i dyzartrię [10]. Najczęstszą przyczyną CPM jest szybka korekta hiponatremii u pacjentów ze stanami powodującymi stres elektrolitowy, takimi jak alkoholizm, immunosupresja po przeszczepach, niedożywienie z chorobami współistniejącymi, zaburzenia żołądkowo-jelitowe z ostrymi zaburzeniami elektrolitowymi, SIADH, choroby nerek i wysokointensywna ćwiczenie [11,12].

Ostra hiponatremia (rozwijająca się 48-godz.) zazwyczaj powoduje cięższy stan pacjenta niż przewlekła hiponatremia (rozwijająca się ponad 48-godz.). Jednak przewlekła hiponatremia może wskazywać na większe ryzyko wystąpienia CPM ze względu na mechanizmy kompensacyjne polegające na utracie substancji rozpuszczonych, co naraża pacjentów na większe ryzyko rozwoju CPM [13].

Woda przemieszcza się z krążenia do mózgu podczas ostrej fazy hiponatremii, powodując ekspansję komórek mózgowych [14]. Komórki mózgowe szybko tracą nieorganiczne osmolity, aby przywrócić normalną objętość komórek w odpowiedzi na hiponatremię. Mózg może szybko magazynować elektrolity, aby powrócić do normalnej równowagi osmotycznej, jeśli stan hiponatremii zostanie naprawiony podczas tej ostrej fazy. Tylko najbardziej narażeni pacjenci, tacy jak kobiety miesiączkujące i pacjenci z hipoksemią, prawdopodobnie doznają uszkodzenia mózgu z powodu utraty objętości i zaburzeń metabolitów.

Jeśli stan hiponatremii utrzymuje się, komórki mózgowe muszą również usunąć organiczne osmolity (takie jak tauryna i glutamina) oraz elektrolity, aby w pełni powrócić do normalnej objętości komórek. W porównaniu z elektrolitami, organiczne osmolity przemieszczają się znacznie wolniej z objętości wewnątrzkomórkowej do zewnątrzkomórkowej [5]. Aby mózg znajdował się w równowadze osmotycznej z krwią, wewnątrzkomórkowa osmolalność komórek mózgowych musi być niska w stanie przewlekłej hiponatremii, podczas gdy objętość komórek mózgowych jest prawidłowa [9].

Hiponatremia musi być korygowana powoli, aby zapewnić komórkom mózgowym wystarczająco dużo czasu na ponowne nabycie zarówno nieorganicznych, jak i organicznych osmolitów. Funkcja bariery krew-mózg może czasami być osłabiona przez stres osmotyczny wywołany szybką naprawą przewlekłej hiponatremii, co może wskazywać na rozluźnienie ścisłych połączeń komórek śródbłonka naczyniowego [6].

Ta procedura może zapewnić szkodliwym chemikaliom (układowi dopełniacza) dostęp do mieliny. Sugerowano również, że komórki śródbłonka naczyń uwalniają inne substancje, takie jak aktywatory plazminogenu i cytokiny, pod wpływem stresu osmotycznego, który może uszkadzać mielinę. Innym wyjaśnieniem jest to, że degradacja mieliny wynika z upośledzonego odprowadzania potasu, co ostatnio zaproponowano w przypadku innych chorób demielinizacyjnych. Potwierdza to odkrycie w astrocytach okołonaczyniowych struktur przypominających włókna Rosenthala [15].

Hiponatremia jest potencjalnym skutkiem ubocznym wielu leków neuropsychiatrycznych. Około 10-25% osób z uporczywą chorobą psychiczną może mieć pierwotną polidypsję, co zwiększa ryzyko hiponatremii i przedwczesnej śmierci [16]. Karbamazepina, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, opioidy i polipragmazja z wieloma lekami przeciwpsychotycznymi to podstawowe klasy leków stosowanych codziennie w neuropsychiatrii, gdzie hiponatremia jest skutkiem ubocznym lub zgłaszano, że występuje po zażyciu [17].

Inne często przepisywane leki, które zwiększają ryzyko hiponatremii, to leki moczopędne powodujące utratę soli, tytoń, niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol [16,17]. Dokładna ocena kliniczna i zrozumienie równowagi wodno-elektrolitowej są niezbędne do podjęcia decyzji, czy hiponatremię początkowo korygować normalnym roztworem soli, czy znacznie wolniej hipertonicznym 3-procentowym roztworem soli przez krótki czas. W ciężkiej hiponatremii (sod<120 mEq/L) with neurologic symptoms, a hypertonic solution of 3% saline should be administered. 

Jeśli objawy neurologiczne nie występują, główny nacisk należy położyć na powolne wyrównanie sodu za pomocą płynów dożylnych, aby osiągnąć tempo nieprzekraczające {{0}} mEq/l na 24 godziny. Podczas infuzji płynów konieczne jest monitorowanie stężenia sodu w surowicy co 4–6 godzin. Poziom sodu można monitorować co godzinę, jeśli występują poważne zaburzenia sodu. Nadrzędnym celem jest korygowanie stężenia sodu w surowicy w tempie nieprzekraczającym 0,5 mEq/h [9,12].

Poziom sodu w surowicy musi być sprawdzany przez całą fazę stabilizacji. Ponieważ wazopresyna ma kluczowe znaczenie dla utrzymania właściwej równowagi wodno-solnej, koniwaptan, antagonista receptora wazopresyny V1A/V2, może pomóc w leczeniu ostrej hiponatremii euwolemicznej [3,15]. Po CPM mogą pojawić się nowe terapie dla pacjentów. Zaobserwowano, że plazmafereza i dożylna iniekcja immunoglobulin poprawiają wyniki. Sterydy, leki objawowe na określone objawy neurologiczne lub neuropsychiatryczne oraz psychoterapie lub interwencje behawioralne, jeśli występuje polidypsja psychogenna, to dodatkowe potencjalne metody leczenia.

Wnioski

CPM z SIADH indukowanym karbamazepiną jest niezwykle rzadkie i wiąże się z dużą chorobowością i śmiertelnością. CPM pozostaje warunkiem, o którym neuropsychiatrzy powinni być świadomi, szczególnie biorąc pod uwagę wielokrotne stosowanie leków neuropsychiatrycznych, zwłaszcza karbamazepiny, oraz choroby psychiczne, w których hiponatremia jest potencjalnym ryzykiem i wymaga ścisłego monitorowania elektrolitów w surowicy. Profilaktyka jest kluczowa, ponieważ obecne leczenie rzadko prowadzi do pełnego wyzdrowienia.

Refracje

1 Lamotte G: Centralna mielinoliza mostu wtórna do szybkiej korekty historycznej perspektywy hiponatremii z doktorem Robertem Laureno. Neurol Sci. 2021, 42: 3479-83. 10,1007/s10072-021-05301-3

2. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA: Mielinoliza centralnego mostu i pozamostu: przegląd systematyczny. Eur J Neurol. 2014, 21: 1443-50. 10.1111/en.12571

3. Lambeck J, Hieber M, Dreßing A, Niesen WD: Centralna melanoza mostu i zespół demielinizacji osmotycznej. Dtsch Arztebl Int. 2019, 116: 600-6. 10.3238/arztebl.2019.0600

4. King JD, Rosner MH: Zespół demielinizacji osmotycznej. Am J Med Sci. 2010, 339:561-7. 10.1097/MAJ.0b013e3181d3cd78

5. Alleman AM: Osmotyczny zespół demielinizacji: centralna mielinoliza mostu i pozamostowa mielinoliza. Semin USG CT MR. 2014, 35: 153-9. 10.1053/j.sult.2013.09.009 6. Graff-Radford J, Fugate JE, Kaufmann TJ, Mandrekar JN, Rabinstein AA: Kliniczne i radiologiczne korelacje zespołu mielinolizy środkowego mostu. Mayo Clin Proc. 2011, 86:1063-7. 10.4065/mcp.2011.0239

7. Tan AH, Lim SY, Ng RX: Osmotyczny zespół demielinizacyjny z rozwijającymi się zaburzeniami ruchowymi. JAMA Neurol. 2018, 75: 888-9. 10.1001/jamaneurol.2018.0983

8. Bose P: Centralna mielinoliza mostu i zespoły demielinizacji osmotycznej: przypadek otwarty i zamknięty? Acta Neurol Belg. 2021, 121: 849-58. 10,1007/s13760-021-01634-0

9. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Fille CM: Centralna i pozamostowa mielinoliza: wtedy… i teraz. J Neuropathol Exp Neurol. 2006, 65: 1-11.

10.1097/01.jnen.0000196131.72302.68 10. Seok JI, Lee DK, Kang MG, Park JH: Neuropsychologiczne wyniki mielinolizy extrapontine bez centralnej mielinolizy mostu. Behav Neurol. 2007, 18: 131-4. 10.1155/2007/980643

11. Norenberg MD: Centralna mielinoliza mostu: względy historyczne i mechanistyczne. Metab Brain Dis. 2010, 25: 97-106. 10,1007/s11011-010-9175-0

12. Peri A: Postępowanie w hiponatremii: przyczyny, aspekty kliniczne, diagnostyka różnicowa i leczenie. Ekspert Rev Endocrinol Metab. 2019, 14: 13-21. 10.1080/17446651.2019.1556095

13. Odier C, Nguyen DK, Panisset M: Mielinoliza środkowego mostu i extrapontine: od epilepsji i innych objawów do prognozy poznawczej. J Neurol. 2010, 257: 1176-80. 10,1007/s00415-010-5486-7

14. Pasantes-Morales H, Cruz-Rangel S: Regulacja objętości mózgu: perspektywy osmolitów i akwaporyny. Neuronauka. 2010, 168: 871-84. 10.1016/j.neuroscience.2009.11.074

15. Lohrberg M, Winkler A, Franz J, et al.: Brak astrocytów utrudnia miąższowym komórkom prekursorowym oligodendrocytów osiągnięcie stanu mielinizacji w demielinizacji wywołanej osmolitem. Acta Neuropathol Społeczność. 2020, 8:224. 10,1186/s40478-020-01105-2

16. Crosland L, Longcroft-Wheaton G, Fraser J, Stone A: Leki przeciwdepresyjne, tiazydowe leki moczopędne i alkoholizm: centralna mielinoliza mostu czeka na zajście? Br J Hosp Med (Londyn). 2009, 70: 296-7. 10.12968/hmed.2009.70.5.42237

17. Saner FH, Koeppen S, Meyer M i in.: Leczenie mielinolizy centralnego mostu za pomocą plazmaferezy i immunoglobulin u pacjenta po przeszczepie wątroby. Transpl Int. 2008, 21: 390-1. 10.1111/j.1432-2277.2007.00608.x