Ibuprofen obniża poziom testosteronu u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Abstrakcyjny

Kontekst: Hiperandrogenizm jest główną cechą zespołu policystycznych jajników (PCOS). Badania in vitro wykazały, że bodźce zapalne promują, podczas gdy ibuprofen hamuje produkcję androgenów przez komórki śródmiąższowe osłonki jajnika.

Cel pracy: Celem pracy było określenie wpływu nieselektywnych inhibitorów cyklooksygenaz COX-1 i COX-2 na poziom testosteronu.

Metody: W szpitalu akademickim przeprowadzono prospektywne badanie pilotażowe kobiet z PCOS zdefiniowanym według kryteriów rotterdamskich (N=20). Oceny dokonano na początku badania i po 3 tygodniach podawania ibuprofenu (odpowiednio 400 mg dwa razy dziennie lub 400 mg 3 razy dziennie u kobiet o masie ciała < i większej lub równej 70 kg). Główną miarą wyniku był całkowity testosteron w surowicy.

Wyniki: Podawanie ibuprofenu było związane ze spadkiem całkowitego testosteronu z {{0}},75 ± 0,06 ng/ml do 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} .008). Nie było statystycznie istotnej zmiany poziomów innych istotnych hormonów, w tym siarczanu dehydroepiandrosteronu, gonadotropin i insuliny. Analiza regresji wielokrotnej wykazała, że ​​największy spadek poziomu testosteronu był niezależnie przewidywany na podstawie wyjściowego poziomu testosteronu (P=0,004) oraz wyjściowego wskaźnika wrażliwości na insulinę (P=0,03).

Wniosek: Nieselektywne hamowanie COX-1 i COX-2 prowadzi do selektywnej redukcji testosteronu zgodnej z bezpośrednim hamującym wpływem na steroidogenezę jajnikową.

Kliknij, aby cistanche herba dla testosteronu

Zespół policystycznych jajników (PCOS), najczęstsze zaburzenie endokrynologiczne u kobiet w wieku rozrodczym, jest związane z hiperandrogenizmem, zaburzeniami owulacji i morfologią policystycznych jajników [1-4]. Chociaż patofizjologia tego zespołu jest nadal słabo poznana, główną cechą PCOS jest nadmierna produkcja androgenów przez komórki osłonki jajnika [5]. W ciągu ostatnich 20 lat zgromadzone dowody wykazały, że PCOS jest związany z zapaleniem układowym o niskim stopniu złośliwości, charakteryzującym się zwiększonym stężeniem leukocytów, białka C-reaktywnego i kilku cytokin prozapalnych [6-10].

Nasze ostatnie badania wykazały, że kobiety z PCOS mają podwyższone markery endotoksemii w surowicy: lipopolisacharydy (LPS) i białko wiążące LPS [11], prawdopodobnie z powodu zwiększonej przepuszczalności ściany jelita i/lub zmienionego mikrobiomu jelitowego [12]. Eksperymenty in vitro wskazują, że bodźce prozapalne mogą przyczyniać się do zwiększonej syntezy androgenów; rzeczywiście, w badaniach izolowanych komórek śródmiąższowych osłonki szczura odkryliśmy, że LPS i interleukina 1 bezpośrednio stymulują produkcję androgenów poprzez zwiększenie ekspresji kluczowego genu regulującego syntezę androgenów: Cyp17a1 [13].

Ponadto cząsteczki o wyraźnych właściwościach przeciwzapalnych, takie jak statyny i resweratrol, hamują ekspresję Cyp17a1 i zmniejszają produkcję androgenów w komórkach śródmiąższowych otoczki [14, 15]. W badaniach klinicznych statyny i resweratrol obniżały poziom testosteronu u kobiet z PCOS [16-20].

Niedawno odkryliśmy, że niesteroidowy lek przeciwzapalny, ibuprofen, hamował produkcję androgenów przez komórki śródmiąższowe osłonki szczura, znosząc stymulujące działanie LPS i interleukiny 1 [21]. Efekty te obserwowano przy farmakologicznym stężeniu ibuprofenu (0,1 mM; badania na ludziach przyjmujących 600 mg ibuprofenu dwa razy dziennie przez 6 tygodni [22, 23]). Biorąc pod uwagę powyższe obserwacje, przeprowadziliśmy pilotażowe badanie u kobiet z PCOS oceniające wpływ ibuprofenu na poziom testosteronu w surowicy i innych istotnych hormonów.

Materiały i metody

Uczestnicy Badanie przeprowadzono w Klinice Endokrynologii Rozrodu i Niepłodności Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria PCOS określone w konsensusie rotterdamskim [24] i mieli co najmniej 2 z następujących kryteriów: 1) kliniczne lub laboratoryjne dowody hiperandrogenizmu; 2) rzadkie lub brak miesiączki; i/lub 3) policystycznych jajników stwierdzonych w USG przezpochwowym [25].

Wykluczono osoby z wrodzonym przerostem nadnerczy, hiperprolaktynemią, chorobą tarczycy, chorobą Cushinga i cukrzycą. W okresie 2 miesięcy poprzedzających badanie żadna z uczestniczek nie stosowała żadnej formy terapii hormonalnej, takiej jak tabletki antykoncepcyjne. Od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Zgodę na badanie uzyskano od uczelnianej komisji rewizyjnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Procedury

Schemat tego badania przedstawiono na ryc. 1. Wszyscy uczestnicy byli oceniani na początku badania i po 3 tygodniach podawania ibuprofenu (400 mg dwa razy dziennie u kobiet o masie ciała < 70 kg i 400 mg 3 razy dziennie u kobiet o masie ciała Większa większa lub równa 70 kg). To dostosowanie dziennych dawek w zależności od masy ciała opierało się na dowodach, że osoby otyłe wykazują zwiększony klirens ibuprofenu i wymagają większych dawek, aby osiągnąć odpowiednie stężenie w osoczu [26].

Oceny kliniczne obejmowały oznaczenie wskaźnika masy ciała (BMI), stosunku talii do bioder (WHR) i hirsutyzmu (za pomocą skali Ferrimana-Gallweya). Przezpochwowe oceny ultrasonograficzne wykonano za pomocą Voluson S8 Touch (General Electric Co.). Objętość jajników obliczono za pomocą wzoru elipsoidy wydłużonej. Krew żylną pobierano po całonocnym poście. Próbki surowicy przechowywano w temperaturze –70 stopni do czasu wykonania analizy.

Wykonano 2-godzinny doustny test obciążenia glukozą (OGTT) z oznaczeniami glukozy i insuliny na czczo oraz po obciążeniu 75- g glukozą w 60. i 120. minucie. Glukozę oznaczano metodą heksokinazową przy użyciu analizatora immunologicznego Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Insulinę, całkowity testosteron, hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), globulinę wiążącą hormony płciowe, 17- hydroksyprogesteron i siarczan dehydroepiandrosteronu określono za pomocą specyficznych testów elektrochemiluminescencyjnych (analizator immunologiczny Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

Indeks wrażliwości na insulinę (ISI) obliczono na podstawie stężeń glukozy i insuliny uzyskanych podczas OGTT, jak opisali Matsuda i DeFronzo [27]: ISI=(10 000/pierwiastek kwadratowy z [(glukoza na czczo × insulina) × (średnia glikemia × średnia insulina podczas OGTT)].

Analiza statystyczna

Analizę przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego JMP Pro 15 (SAS Institute). Wartości P mniejsze niż 0,05 uznano za istotne statystycznie. Porównania wartości wyjściowych i kontrolnych przeprowadzono za pomocą sparowanego testu t. Wobec braku rozkładu normalnego (sprawdzonego testem AndersonDarlinga) przeprowadzono testowanie rang podpisanych przez Wilcoxona.

Korelacje między zmiennymi porządkowymi przeprowadzono za pomocą testu rang Spearmana. Modelowanie regresji wielokrotnej przeprowadzono przy użyciu podejścia krokowego wstecz. Analiza mocy wykazała, że ​​ocena 20 uczestników będzie miała ponad 90 procent mocy do wykrycia 20 procentowej redukcji całkowitego testosteronu przy współczynniku zmienności 100 procent i błędzie 0,05.

Wyniki

Diagram przepływu badania CONSORT (patrz ryc. 1) pokazuje, że 2 0 osób ukończyło 3-tygodniową próbę, zgodnie z planem w momencie rejestracji badania w badaniach klinicznych. rządowy Średni wiek i BMI uczestników wynosiły odpowiednio 26,7 ± 0,8 lat i 27,3 ± 1,1 (średnia ± SEM).

Przed rozpoczęciem leczenia ibuprofenem 95 procent (19/2{6}}) uczestników, którzy ukończyli później badanie, miało objawy hiperandrogenizmu klinicznego lub biochemicznego: Łącznie u 90 procent (18/20) testosteron całkowity był wyższy niż 0,5 ng/ml, a 80 procent (16/20) miało hirsutyzm (wynik Ferrimana Gallweya większy lub równy 8).

Efekty leczenia

Tabela 1 przedstawia poziomy badanych zmiennych na początku i na koniec 3-tygodniowego leczenia ibuprofenem. Główny wynik, poziom testosteronu, spadł o 21 ± 7 procent (P=0,008) równolegle z 28 ± 11 procentowym spadkiem wolnego testosteronu (P=0,01). Natomiast nie było statystycznie istotnej zmiany poziomów innych badanych hormonów, w tym siarczanu dehydroepiandrosteronu, gonadotropin i miar wrażliwości na insulinę.

Analiza podgrup kobiet otrzymujących mniejsze dawki ibuprofenu (400 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z wyższymi dawkami (400 mg 3 razy na dobę) wykazała nieistotna tendencja do większego obniżenia poziomu testosteronu u osób otrzymujących niższą dawkę leku (–0,25 ± 0,09 ng/ml; 29 ± 10 procent) w porównaniu z większą dawką (–0,10 ± 0,07 ng/ml) ; 15 ± 10,0 procent) (P=0,17). Kobiety otrzymujące mniejsze dawki ibuprofenu miały statystycznie istotnie niższy BMI (P=0,008).

Tabela 2 pokazuje, że spadek poziomu testosteronu istotnie korelował z WHR, wyjściowymi poziomami całkowitego testosteronu i wolnego testosteronu. Warto zauważyć, że zmienną zależną definiuje się jako „spadek”, najbardziej ujemną wartość, to znaczy największy spadek testosteronu, skorelowany z niższym WHR, wyższym całkowitym testosteronem i wyższym wolnym testosteronem. Analiza regresji wielokrotnej wykazała największy spadek poziomu testosteronu skorelowany niezależnie z wyjściowym poziomem testosteronu i wyjściowym ISI; te 2 zmienne wyjaśniły 50 procent wariancji (skorygowany R2) w tym modelu (Tabela 3).

Dyskusja

Niniejsze badanie pokazuje, że krótka 3-tygodniowa kuracja niesteroidowego środka przeciwzapalnego, ibuprofenu, doprowadziła do statystycznie istotnego obniżenia poziomu krążącego testosteronu u kobiet z PCOS. Obserwacja ta rzuca nowe światło na zrozumienie mechanizmu regulującego produkcję androgenów i może stanowić podstawę do poszukiwania nowych podejść terapeutycznych ukierunkowanych na kontrolę hiperandrogenizmu. Nie są nam znane wcześniejsze publikacje opisujące wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na reprodukcyjne aspekty kobiecej fizjologii; jednak wcześniejsze badanie u mężczyzn wykazało, że podawanie ibuprofenu prowadziło do „wyrównanego hipogonadyzmu” [22].

W tym badaniu poziomy LH i ibuprofenu w osoczu były dodatnio skorelowane, a stosunek testosteronu do LH był zmniejszony. Obecne koncepcje opisujące regulację produkcji androgenów w jajnikach koncentrują się na bezpośrednim działaniu LH na komórki osłonki jajnika, skutkujące podwyższoną ekspresją kluczowych enzymów, w tym Cyp11a1 i Cyp17a1 [28-30]. Innym dobrze poznanym endokrynnym stymulatorem syntezy androgenów jest insulina działająca samodzielnie lub w synergii z LH [31, 32].

W niniejszym badaniu spadek poziomu testosteronu po leczeniu ibuprofenem nie był związany ze statystycznie istotnymi zmianami poziomu LH lub insuliny, co sugeruje, że działanie ibuprofenu nie jest zależne od tych hormonów i może wynikać z bezpośredniego działania na poziomie jajnika. Rzeczywiście, w naszych poprzednich eksperymentach na komórkach śródmiąższowych osłonki szczura odkryliśmy, że ibuprofen głęboko zmniejsza produkcję androgenów i hamuje ekspresję RNA Cyp11a1 i Cyp17a1 [21].

Ibuprofen jest nieselektywnym inhibitorem cyklooksygenaz COX1 i COX2, enzymów odpowiedzialnych za konwersję kwasu arachidonowego do aktywnych prostaglandyn, w tym prozapalnej prostaglandyny E2 (PGE2), ważnego mediatora parakrynnego w jajniku. Rzeczywiście, komórki warstwy ziarnistej kobiet z PCOS wytwarzają i uwalniają większe ilości PGE2 niż komórki kobiet bez PCOS [33]. W badaniach na zwierzętach wykazano, że PGE2 stymuluje produkcję testosteronu [28].

Biorąc pod uwagę powyższe rozważania i obecne ustalenia, stawiamy hipotezę, że ibuprofen bezpośrednio hamuje produkcję PGE2 w jajnikach, a tym samym zmniejsza syntezę androgenów. Ze względu na działania niepożądane ibuprofenu nie można zalecać jego długotrwałego stosowania u pacjentów z hiperandrogennością. Ponadto, ponieważ proces owulacji obejmuje aktywację szlaków zapalnych [34], należy unikać podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych u kobiet pragnących owulacji. Jednak obecne odkrycia wskazują na potencjał nowych metod leczenia nadmiernej produkcji androgenów poprzez opracowanie nowych metod leczenia ukierunkowanych na zapalenie lub prawdopodobnie selektywne hamowanie produkcji i / lub działania PGE2.

Inną potencjalnie istotną klinicznie obserwacją jest związek ISI z odpowiedzią na leczenie ibuprofenem (patrz tabela 3), przy czym kobiety z największą wrażliwością na insulinę doświadczyły większego spadku testosteronu. Innymi słowy, osoby z opornością na insulinę, a tym samym wyrównawczą hiperinsulinemią, rzadziej reagowały na ibuprofen, co sugeruje, że synteza androgenów za pośrednictwem insuliny jest mniej wrażliwa na hamowanie szlaków prozapalnych.

Niniejsze badanie, choć przedstawia interesujące wyniki, ma znaczące ograniczenia, w tym niewielką liczbę stosunkowo młodych uczestników ze średnio tylko nieznacznie podwyższonym BMI. W związku z tym uzasadnione są dalsze większe badania kliniczne na bardziej zróżnicowanych populacjach kobiet z PCOS. Podsumowując, to badanie pilotażowe potwierdza koncepcję, że hiperandrogenizm można zmniejszyć poprzez zahamowanie szlaków prozapalnych.

Mechanizm Cistanche wzmacnia działanie testosteronu

Stwierdzono, że Cistanche zwiększa poziom testosteronu na kilka sposobów. Po pierwsze, zawiera związki znane jako echinakozyd i akteozyd, które, jak wykazano, zwiększają produkcję hormonu luteinizującego (LH) w przysadce mózgowej. LH stymuluje komórki Leydiga w jądrach do produkcji testosteronu. Cistanche zawiera również polisacharydy i glikozydy fenyloetanoidowe, które wykazują właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. Może to pomóc zmniejszyć stres oksydacyjny i stany zapalne w jądrach, które mogą upośledzać produkcję testosteronu. Ponadto stwierdzono, że Cistanche zwiększa ekspresję genów zaangażowanych w syntezę testosteronu i zmniejsza aktywność enzymów rozkładających testosteron, takich jak {{1} }alfa-reduktaza. Ogólnie uważa się, że połączenie tych mechanizmów przyczynia się do zwiększania poziomu testosteronu przez Cistanche.

Bibliografia

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT i in. Badanie zespołu policystycznych jajników na greckiej wyspie Lesbos: profil hormonalny i metaboliczny. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale HF. Prospektywne badanie częstości występowania zespołu policystycznych jajników u niewyselekcjonowanych kobiet rasy kaukaskiej z Hiszpanii. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Częstość występowania i cechy zespołu policystycznych jajników w niewyselekcjonowanej populacji. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Częstość występowania zespołu policystycznych jajników w próbce społeczności oceniano na podstawie kontrastujących kryteriów diagnostycznych. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dowody na pierwotną nieprawidłowość steroidogenezy komórek tekalnych w zespole policystycznych jajników. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G i in. Metaanaliza markerów ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Aktualizacja odtwarzania szumu. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Krążące markery zapalne w zespole policystycznych jajników: przegląd systematyczny i metaanaliza. Zapłodnij sterylnie. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Poziomy interleukiny -6 u kobiet z zespołem policystycznych jajników: przegląd systematyczny i metaanaliza. PLoS Jeden. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/dziennik.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thisu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Podwyższony poziom czynnika martwicy nowotworu-alfa w surowicy u kobiet o normalnej masie ciała z zespołem policystycznych jajników. Metabolizm. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dowody promiażdżycowego zapalenia w zespole policystycznych jajników. Metabolizm. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metaboliczny.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugała I, et al. Podwyższenie wskaźników endotoksemii u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Różnorodność drobnoustrojów jelitowych u kobiet z zespołem policystycznych jajników koreluje z hiperandrogenizmem. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A i in. Bodźce zapalne wywołują zwiększoną produkcję androgenów i zmiany w ekspresji genów w komórkach śródmiąższowych otoczki. Endokrynologia. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH i in. Symwastatyna zmniejsza steroidogenezę poprzez hamowanie ekspresji genu Cyp17a1 w komórkach śródmiąższowych otoczki jajnika szczura. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH i in. Resweratrol zmniejsza steroidogenezę w komórkach śródmiąższowych osłonki jajnika szczura: rola hamowania szlaku sygnałowego Akt/PKB. Endokrynologia. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczyński RZ, Duleba AJ. Porównanie symwastatyny i metforminy w leczeniu zespołu policystycznych jajników: prospektywne badanie z randomizacją. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczyński RZ, Duleba AJ. Wpływ symwastatyny i metforminy na zespół policystycznych jajników po sześciu miesiącach leczenia. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczyński RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Wpływ resweratrolu na zespół policystycznych jajników: podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Wpływ atorwastatyny u pacjentów z zespołem policystycznych jajników: randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statyna jest rozsądną opcją leczenia pacjentów z zespołem policystycznych jajników: metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Exp Clin Endocrinol Cukrzyca. 2012;120(6):367-375. doi:10,1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen hamuje kluczowe geny zaangażowane w produkcję androgenów w komórkach śródmiąższowych otoczki. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen zmienia fizjologię ludzkich jąder, powodując stan wyrównanego hipogonadyzmu. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: stężenia w osoczu u człowieka. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Zmieniony konsensus z 2003 r. w sprawie kryteriów diagnostycznych i długoterminowych zagrożeń dla zdrowia związanych z zespołem policystycznych jajników. Zapłodnij sterylnie. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Zmieniony konsensus z 2003 r. w sprawie kryteriów diagnostycznych i długoterminowych zagrożeń dla zdrowia związanych z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dyspozycja ibuprofenu u osób otyłych. Zapalenie stawów Reum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Wskaźniki wrażliwości na insulinę uzyskane z doustnego testu tolerancji glukozy: porównanie z euglikemicznym zaciskiem insulinowym. Opieka nad cukrzycą. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stymulacja produkcji testosteronu w izolowanej tkance oponowej królika przez LH/FSH, cykliczny dibutyryl AMP, PGE2alfa i PGE2. Endokrynologia. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Wytwarzanie androgenów przez osłonkę i warstwę ziarnistą wyizolowaną z mieszków włosowych szczura proestrus. Endokrynologia. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM i in. Regulacja rozszczepiania łańcucha bocznego cholesterolu i aktywności 17-alfa-hydroksylazy/liazy w proliferacji ludzkich komórek osłonki wewnętrznej w długoterminowej hodowli jednowarstwowej. Endokrynologia. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulina stymuluje akumulację androgenów w inkubacjach zrębu ludzkiego jajnika i osłonki. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mechanizmy leżące u podstaw steroidogennej synergii insuliny i hormonu luteinizującego w komórkach ziarnistych świń: wspólna amplifikacja kluczowych genów regulujących sterole, kodujących receptor lipoprotein o małej gęstości (LDL), białko ostrej regulacji steroidogennej (StAR) i rozszczepienie łańcucha bocznego cytochromu P450 (P450scc) enzym. Mol Cell Endokrynol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N i in. Zwiększona produkcja i uwalnianie prostaglandyny-E2 przez ludzkie komórki warstwy ziarnistej z policystycznych jajników. prostaglandyny. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Owulacja: paralele z procesami zapalnymi. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 i Antoni J. Duleba2,

1 Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu, Klinika Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, 60-535 Poznań; I

2 Oddział Endokrynologii Rozrodu i Niepłodności, Wydział Położnictwa, Ginekologii i Nauk Rozrodu, Uniwersytet Kalifornijski w San Diego, La Jolla, Kalifornia 92093-0633, USA