Typowe czynniki choroby Alzheimera i reumatoidalnego zapalenia stawów – patomechanizm i leczenie, część 2

U chorych na RZS w surowicy krwi pojawiają się odpowiednie biomarkery, takie jak czynnik reumatoidalny (RF), antycykliczny cytrulinowany peptyd (anty-CCP), białko C-reaktywne (CRP), białko amyloidu A i kalgranulina [76].

W ostatnich latach coraz więcej badań wskazuje, że czynnik reumatoidalny (RF) jest w pewnym stopniu powiązany z pamięcią. RF jest markerem odpowiedzi autoimmunologicznej i jest często stosowany w diagnostyce chorób reumatycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Jednakże badania wykazały, że wysoki poziom RF może wpływać na funkcję pamięci i efekt ten nie jest całkowicie negatywny.

Po pierwsze, niektóre badania wykazały, że osoby z wysokim poziomem RF lepiej niż inne zachowują i przywołują wspomnienia przeżyć emocjonalnych. Może to wynikać z faktu, że RF jest powiązane z regulacją emocji, a doświadczenia emocjonalne są często ważnym składnikiem pamięci. Dlatego nawet jeśli poziom RF jest wysoki, wspomnienia emocjonalne mogą zostać wzmocnione.

Po drugie, inne badanie wykazało, że osoby z wysokim poziomem RF radzą sobie lepiej podczas wykonywania niektórych zadań związanych z pamięcią. Dzieje się tak, ponieważ RF może promować wzrost i migrację neuronów, poprawiając w ten sposób tworzenie i przechowywanie wspomnień. W ten sposób, nawet jeśli RF wpływa na tworzenie i poznawanie innych wspomnień, sprawi, że ludzie będą osiągać lepsze wyniki w niektórych określonych obszarach lub zadaniach.

Krótko mówiąc, istnieje pewne powiązanie między RF a pamięcią, ale to powiązanie nie jest całkowicie negatywne. W niektórych szczególnych przypadkach wysoki poziom RF może nawet poprawić zdolność zapamiętywania i przynieść nieoczekiwane korzyści. Dlatego wyniki badań RF należy traktować poważnie, ale nie ma powodu do nadmiernego zmartwienia i niepokoju. Powinniśmy aktywnie stawiać czoła różnym wyzwaniom życiowym oraz odkrywać i wykorzystywać płynące z nich możliwości. Widać, że musimy poprawić pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Obecność struktur amyloidowych jest szczególnie interesująca, ponieważ amyloidoza łańcuchów lekkich transtyretyny i immunoglobulin przyczynia się do odkładania się amyloidu w tkankach miękkich. Proces akumulacji jest w istocie bezpośrednią przyczyną chorób ortopedycznych [77].

Jedno z badań wskazało na obecność złogów amyloidu wykrywanych podczas zabiegów ortopedycznych, szczególnie u osób po 70. roku życia [78]. Z kolei badanie Donelly i wsp. [79] wskazują, że u 10% mężczyzn po 50. roku życia i kobiet po 60. roku życia po biopsji stwierdzono dodatnie markery tkanki amyloidowej w pochewce ścięgnistej [79].

Na dodatkową uwagę zasługuje białko amyloidu A (SAA, surowiczy amyloid A), które jest produkowane przez komórki wątroby. Hepatocyty stymulowane przez obecność cytokin prozapalnych (w tym TNF-, IL-1 i IL-6) wytwarzają SAA w zwiększonych ilościach. W jednym badaniu ustalono, że nadprodukcja SAA może wystąpić w kilku chorobach związanych z patologią zapalną.

Do chorób tych należą długotrwałe stany zapalne, w tym przewlekłe infekcje, takie jak gruźlica, zapalenie kości i szpiku, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, choroby dziedziczne oraz nowotwory hematologiczne i lite [80].

Warto zauważyć, że nadprodukcja cytokin prozapalnych sprzyja wzmożonej angiogenezie, procesom degradacji substancji wiążącej tkankę łączną w RZS oraz zwiększonej aktywności amyloidu, co charakteryzuje cytokiny jako mediatory plejotropowe [81].

3. Aktywność układu odpornościowego w AD i RZS

Przewlekłe ogólnoustrojowe zapalenie obwodowe wpływa na procesy neurodegeneracyjne charakterystyczne dla AD.

W chorobie Alzheimera zauważalna jest aktywność cytokin zapalnych, takich jak TNF-, IL-6,IL-1, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-), IL-12 i IL-18 pacjentów w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [82]. Wyżej wymienione cytokiny i ich wpływ są badane zarówno w patogenezie AZS, jak i RZS, ponieważ nadreaktywność układu odpornościowego jest częstą cechą tych chorób.

Określając dodatnią korelację pomiędzy AZS i RZS, należy zwrócić uwagę, że częstość występowania AZS jest znacznie większa u chorych na RZS niż u osób zdrowych [83]. W odrębnym badaniu zaobserwowano pogorszenie funkcji poznawczych w późniejszym okresie życia u osób zmagających się z chorobami artretycznymi, zwłaszcza RZS [84].

Prace nad skutkami ogólnoustrojowego zapalenia badano na podstawie aktywności leków przeciwzapalnych. Metotreksat i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powszechnie stosowane leki stosowane w RZS, zmniejszają ryzyko otępienia związanego z AZS, zwłaszcza gdy leki te podaje się na wczesnym etapie choroby [85,86.

Wiadomo, że nadmierna aktywność układu odpornościowego jest pomostem pomiędzy tymi chorobami; jednakże potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia dokładnej korelacji pomiędzy RZS i AD. Wspólną cechą RZS i AD jest rozregulowanie genów hamujących cykl komórkowy, co z kolei przyczynia się do występowania ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Badania pokazują, że zmiany zapalne wpływają na pojawianie się zmian patologicznych, a zarówno zaburzenia, jak i modyfikacje cyklu komórkowego są w istotny sposób regulowane przez wiek [87].

W kontekście choroby Alzheimera twierdzi się, że ogólnoustrojowy stan zapalny wpływa na pojawienie się zmian neurodegeneracyjnych [82]. Aktywacja układu odpornościowego przyczynia się do rozwoju dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego. Badania obrazowe wykazują zmniejszoną objętość mózgu i patologiczne zmiany w istocie białej [88].

Zapalenie ogólnoustrojowe wpływa również na ograniczoną dystrybucję krwi w naczyniach krwionośnych, co przyczynia się do dysfunkcji mózgu z powodu ograniczonego dopływu tlenu. Można zatem przypuszczać, że zmiany w przepływie krwi krążącej zwiększają ryzyko rozwoju otępienia [89].

U pacjentów hospitalizowanych z depresją i chorobą Alzheimera zaobserwowano podwyższony poziom cytokin prozapalnych, białek ostrej fazy (APP), interferonu gamma (IFN-), interleukiny 1 (IL-1), IL-6 i TNF- [90]. Na podstawie literatury sugeruje się, że NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) hamują powstawanie włóknistego A poprzez stymulację -sekretazy.

W wyniku takiego działania APP ulega transformacji szlakiem nieamyloidogennym, co prowadzi do ograniczenia powstawania form amyloidogennych [91]. Zasadność stosowania NLPZ w leczeniu AZS została potwierdzona w kilku badaniach. Przeprowadzono metaanalizę obejmującą 16 badań kohortowych przeprowadzonych w latach 1995–2016, w których wzięło udział 236 022 uczestników [92].

Wykazano, że obecne lub wcześniejsze stosowanie NLPZ było istotnie powiązane ze zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera w porównaniu z osobami, które nie stosowały NLPZ. Badanie wykazało także korelacje związane z miejscem zamieszkania pacjentów (osiem badań dotyczyło populacji z Ameryki Północnej, sześć badań dotyczyło krajów europejskich, a dwa badania dotyczyły populacji azjatyckich).

Warto zauważyć, że w tym badaniu naukowcy badali wpływ czynnika środowiskowego. Autorzy wykazali, że w badaniach populacyjnych ekspozycja na NLPZ była związana ze zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera. W badaniu dotyczącym znaczenia czynników środowiskowych nie zaobserwowano takich zależności. Badanie wskazało na znaczący wpływ narażenia na NLPZ w Europie.

W badaniach przeprowadzonych w Ameryce Północnej zaobserwowano graniczny efekt narażenia na NLPZ, a w badaniach przeprowadzonych w Azji narażenie na NLPZ nie wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia AZS.

Aktualne dowody sugerują wpływ NLPZ na zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera, zwłaszcza w dużych badaniach kohortowych prowadzonych na dużych populacjach. Autorzy sugerują, że istnieje potrzeba przeprowadzenia znacznie większych badań uzasadniających dawkę leku i czas trwania ekspozycji na NLPZ [92]. Wśród podobnych metaanaliz cytowanych przez autorów badania znajduje się metaanaliza przeprowadzona przez Etminana i wsp.

Autorzy tego badania podają dodatnią korelację pomiędzy stosowaniem NLPZ a wystąpieniem AZS. Mimo że obejmuje dziewięć badań obserwacyjnych, należy wskazać pewne ograniczenia związane między innymi ze stosowaniem konkretnego NLPZ i zmniejszeniem ryzyka AZS [93].

W jednym badaniu oceniano bezpieczeństwo i skuteczność małych dawek naproksenu w zapobieganiu postępowi przedbezobjawowej choroby Alzheimera wśród osób z grupy ryzyka z zaburzeniami poznawczymi. W tym dwuletnim badaniu wzięło udział 195 osób w podeszłym wieku (średnia wieku 63 lata), u których w rodzinie występowały dodatnie choroby Alzheimera. OGŁOSZENIE. Pacjenci zostali poddani badaniu obrazowemu w celu wykluczenia zaburzeń funkcji poznawczych.

Naukowcy podzielili uczestników badania na dwie grupy. Jedna z nich otrzymywała placebo, natomiast drugiej grupie podawano naproksensodium w dawce 220 mg dwa razy na dobę.

Na początku badania, po 3, 12 i 24 miesiącach, przeprowadzono multimodalne, neurosensoryczne obrazowanie poznawcze i ocenę biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego. U osób przyjmujących naproksen sodowy wystąpiły działania niepożądane.

Naproksenon nie spowalnia postępu choroby Alzheimera. Co więcej, analizy wtórne nie wykazały istotnego wpływu leczenia na indywidualne wskaźniki biomarkerowe płynu mózgowo-rdzeniowego ani na poznawczą lub neurosensoryczną postępującą, przedobjawową AD [94].

Skuteczność NLPZ w leczeniu AZS badano na przykładzie naproksenu i celekoksybu. Było to duże, wieloletnie, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo. Badacze doszli do wniosku, że nie każdy lek może opóźnić wystąpienie AZS u dorosłych z demencją w rodzinie [95]. Wdrożenie odpowiedniego leczenia pacjenta często zależy od jego statusu ekonomicznego.

Na szczególną uwagę zasługuje badanie Moilna i wsp. [96]. Celem badania było określenie związku pomiędzy statusem społeczno-ekonomicznym (SES) a opóźnieniami w leczeniu lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) u pacjentów z RZS.

Do badania włączono ogółem 1209 pacjentów z RZS, z których 1159 otrzymało leczenie DMARD. Naukowcy ocenili SES na podstawie wykształcenia, zawodu i dochodów. Po wstępnej analizie podzielili pacjentów na tercyle.

Naukowcy ocenili ciężkość choroby, którą określono na podstawie szybkości aktywności choroby w 28 stawach. Określili uszkodzenia stawów na podstawie radiogramów manualnych według skali Sharpa oraz niepełnosprawność ruchową na podstawie zmodyfikowanego Kwestionariusza Oceny Zdrowia (M-HAQ).

Badacze doszli do wniosku, że u pacjentów z niższym SES opóźnienia w rozpoczęciu leczenia DMARD są dłuższe. Ponadto u pacjentów, u których rozpoczęcie leczenia DMARD jest dłuższe, rzeczywiście dochodzi do klinicznie istotnego wzrostu stopnia uszkodzenia stawów [96].

Związek między AD i RZS badali Chou i wsp. [97]. Autorzy badania przeanalizowali oświadczenia medyczne i farmaceutyczne. W analizie wzięto pod uwagę dane osób dorosłych, które były ubezpieczone zawodowo w latach 2000–2007. Po przeanalizowaniu danych u 325 osób wykazano objawy AZS i zdiagnozowano u nich RZS.

W badaniu wzięto pod uwagę obecność u pacjentów chorób współistniejących, takich jak choroba wieńcowa, cukrzyca, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze i choroba naczyń obwodowych. Ustalono, że ogólna częstość występowania AZS wśród osób chorych na RZS wynosiła{{0}},79%, natomiast częstość występowania AZS wśród osób bez RZS wynosiła 0,11%.

Ponadto wykazano, że schorzenia przewlekłe, takie jak choroba wieńcowa, cukrzyca i choroby naczyń, znacząco zwiększają względne ryzyko AZS wśród pacjentów z RZS. Autorzy badania dodatkowo poddali analizie pacjentów chorych na RZS. W tym celu określono częstość występowania AZS wśród pacjentów z RZS po ekspozycji na różne terapie RZS.

Lekami stosowanymi w RZS były metotreksat, prednizon, sulfasalazyna, trzy leki anty-TNF (adalimumab, etanercept i infliksymab) oraz lek anty-CD20 (rytuksymab). Naukowcy doszli do wniosku, że terapia anty-TNF w RZS zmniejsza ryzyko AD wśród tych pacjentów.

Chociaż badacze wykazali, że prawdopodobnie zapalenie odgrywa ważną rolę w patologii AD, należy przeprowadzić więcej badań w tym kierunku [97]. Ungprasert i in. [98] wyciągnęli podobne wnioski i wskazali na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u pacjentów cierpiących na RZS [98]. Autorzy badania sugerują, że korelację między AD i RZS należy powiązać z chorobą naczyń krwionośnych.

W powyższej monografii autorzy wskazują, że możliwym wyjaśnieniem takiej korelacji jest miażdżyca spowodowana RZS. Miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka demencji [99].

Dodatkowo predyspozycja do występowania miażdżycy u chorych na RZS wynika z negatywnego wpływu oddziałujących na siebie cytokin na komórki śródbłonka naczyń [100]. Warto zauważyć, że występowanie chorób sercowo-naczyniowych jest częstsze wśród pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami zapalnymi [101] .

Szczególnie interesujące są randomizowane, kontrolowane badania Mendla oceniające potencjalny związek między AD i RZS.

Autorzy badania wykorzystali publicznie dostępne zbiory badań składające się z trzyetapowych metaanaliz badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS), transetnicznego, specyficznego dla Europy i Azji, w ramach których oceniono 10 milionów polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) u 29 880 przypadków RZS oraz 73 758 kontroli przypisanych do ekspozycji.

Naukowcy zastosowali randomizację mendlowską (MR), która wykorzystuje warianty genetyczne jako zmienne instrumentalne. Jego zastosowanie ocenia związek pomiędzy czynnikiem ryzyka lub narażeniem na działanie oraz to, czy wynik jest zgodny ze skutkiem przyczynowym. Analiza dotyczy badań, w których trudno jest zmierzyć narażenie i wynik w tej samej grupie osób.

Celem badania było ustalenie, czy RZS jest przyczynowo powiązany z AD, na podstawie analizy MR dwóch badań. W tym badaniu Bae i Lee [102] wskazali na istotny związek przyczynowy pomiędzy RZS i AD. Naukowcy sugerują, że badanie ma pewne ograniczenia.

Po pierwsze, warianty genetyczne mają niewielki wpływ na RZS i istnieje potrzeba przeprowadzenia eksperymentów na dużej populacji ludzi. Ponadto prace prowadzono na populacji europejskiej. Jest to nieprawdziwy fakt, ponieważ związek między AD i RA może być powiązany z pochodzeniem etnicznym. Autorzy sugerują zatem potrzebę przeprowadzenia badań na zróżnicowanej grupie badawczej. [102].

Inni badacze zauważyli, że farmakoterapia lekami przeciwreumatycznymi zmniejsza ryzyko wystąpienia demencji [103]. Naukowcy zaobserwowali zmniejszone ryzyko demencji u osób stosujących cDMARD w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi takich leków. Ponadto po zastosowaniu leków zaobserwowano zmniejszenie ryzyka wystąpienia otępienia u osób stosujących cDMARD. Najsilniejszy efekt uzyskano stosując MTX (metotreksat).

Ryzyko demencji wyniosło {{0}},5% w porównaniu do 1,6% po 5 latach i 1,5% przy 3,0% po 15 latach. Wyniki uzyskane przez badaczy są zgodne z szacunkową częstością występowania demencji w Wielkiej Brytanii w 2013 roku, która wyniosła 1,3%.

Pomimo uzyskanych wyników autorzy badania wskazują na pewne ograniczenia. W badaniu wzięły udział osoby cierpiące na choroby współistniejące, w tym choroby układu krążenia, zawał mięśnia sercowego, zastoinową niewydolność serca, chorobę naczyń obwodowych, śródmiąższową chorobę płuc, anemię i osteoporozę. Przed rozpoczęciem leczenia RZS pacjenci przyjmowali leki hipotensyjne, przeciwbólowe, statyny lub inhibitory pompy protonowej. [103].

Jedno z najnowszych badań przeprowadzonych w 2020 roku potwierdza powyższe ustalenia i dodatkowo wskazuje na potencjalne działanie ochronne leków anty-TNF u chorych na RZS [104]. Badanie to przeprowadzono na 56 milionach dorosłych w Stanach Zjednoczonych i wykazało dodatnią korelację między AZS i RZS oraz niższym ryzykiem AZS u pacjentów przyjmujących etanercept, adalimumab lub infliksymab.

Autorzy badania wskazują, że wyżej wymienione leki biologiczne słabo rozprowadzają się w mózgu, a działając ogólnoustrojowo, zapobiegają przedostawaniu się TNF- do mózgu, a tym samym zapobiegają ryzyku wystąpienia demencji.

Dzięki tym badaniom szacuje się, że leczenie RZS inhibitorami TNF może pomóc w zapobieganiu około 4,0% przypadków AZS (0,21 mln) [104]. Korelacje między AZS i RZS były badane przez McGeera i innych [105].

Do przeglądu wykorzystano siedemnaście badań epidemiologicznych z dziewięciu krajów. Wszystkie te badania wykazały, że zapalenie stawów jest czynnikiem predysponującym do pojawienia się AZS.

Do analizy włączono także badania, z których wynikało pozytywne znaczenie terapii lekami przeciwzapalnymi w leczeniu AZS. Korzystając z metod metaanalizy statystycznej, badacze oszacowali ryzyko rozwoju AZS u pacjentów z RZS stosujących leki przeciwzapalne w porównaniu z populacją ogólną.

Siedem badań kliniczno-kontrolnych z zapaleniem stawów jako czynnikiem ryzyka dało całkowity iloraz szans wynoszący 0,556 (p < 0001), podczas gdy cztery badania kliniczno-kontrolne ze steroidami dały iloraz szans wynoszący 0,656 (p=0,049). Trzy badania kliniczno-kontrolne z NLPZ dały iloraz szans 0,496 (p=0,0002).

Po połączeniu NLPZ i steroidów w jedną kategorię leków przeciwzapalnych iloraz szans wyniósł 0,556 (p < 0,0001). Tym samym badanie potwierdziło słuszność hipotezy o ochronnym działaniu leków przeciwzapalnych w AZS. Badacze sugerują jednak, że potrzebne są badania kliniczne, które dokładnie zweryfikowałyby tę hipotezę [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com