Porównawcze badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa dwóch różnych wypełniaczy na bazie kwasu hialuronowego z technologią Tri-Hyal w porównaniu z technologią Vycross: długoterminowe, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne, część 2

3.4|Remanencja i korzyści estetyczne potwierdzone przez Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Wskaźniki zadowolenia badacza i badanego oceniono na podstawie siedmiu poziomów punktacji Globalnej Skali Poprawy Estetyki (GAIS) (od plus 3 dla bardzo dużej poprawy do -3 dla bardzo dużo gorszych). Ogólne wrażenie ekspertów-badaczy (iGAIS) zostało skorelowane z wynikiem samych badanych (sGAIS) dla każdego leczonego obszaru iw każdym punkcie czasowym. Jak pokazano na rycinie 6, krzywe ewolucji dla ART FILLER® Volume i Juvéderm® Voluma nałożyły się, potwierdzając podobną skuteczność wypełniaczy w przywracaniu objętości. Ponadto ocena GAIS przeprowadzona przez badaczy (ryc. 6 lewe panele) była zgodna z wynikiem zarejestrowanym przez badanych (ryc. 6 prawe panele). Co ciekawe, chociaż nie zaobserwowano żadnej różnicy między 2 wypełniaczami w środkowej części twarzy, linii żuchwy i skroni; odsetek osób odczuwających poprawę estetyki w dniu 540 był wyższy niż odsetek badaczy (Tabela 1). Te dane potwierdzają, że opinia badacza na temat GAIS była wiarygodna.

Glikozyd cistanche może również zwiększać aktywność SOD w tkankach serca i wątroby oraz znacznie zmniejszać zawartość lipofuscyny i MDA w każdej tkance, skutecznie wymiatając różne reaktywne rodniki tlenowe (OH-, H₂O₂, itp.) i chroniąc przed uszkodzeniem DNA spowodowanym przez rodniki OH. Glikozydy fenyloetanoidowe Cistanche mają silne zdolności wymiatania wolnych rodników, wyższą zdolność redukującą niż witamina C, poprawiają aktywność SOD w zawiesinie plemników, zmniejszają zawartość MDA oraz mają pewien ochronny wpływ na funkcję błony plemników. Polisacharydy Cistanche mogą zwiększać aktywność SOD i GSH-Px w erytrocytach i tkankach płuc eksperymentalnie starzejących się myszy wywołanych przez D-galaktozę, a także zmniejszać zawartość MDA i kolagenu w płucach i osoczu oraz zwiększać zawartość elastyny, mają dobry efekt zmiatania DPPH, przedłuża czas niedotlenienia u starzejących się myszy, poprawia aktywność SOD w surowicy i opóźnia fizjologiczną degenerację płuc u eksperymentalnie starzejących się myszy Eksperymenty wykazały, że zwyrodnienie morfologiczne komórek Cistanche ma dobrą zdolność przeciwutleniającą i ma potencjał, aby być lekiem do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się skóry. Jednocześnie echinakozyd w Cistanche ma znaczną zdolność wychwytywania wolnych rodników DPPH i ma zdolność wychwytywania reaktywnych form tlenu i zapobiegania degradacji kolagenu wywołanej przez wolne rodniki, a także ma dobry wpływ naprawczy na uszkodzenia anionowe wolnych rodników tyminy.

Kliknij Cistanche Tubulosa

【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

3,5|Ocena cech skóry za pomocą ultradźwięków o wysokiej częstotliwości

Aby dokładniej scharakteryzować długoterminowe efekty morfologiczne wstrzyknięć wypełniacza, gęstość i grubość skóry oceniano podczas każdej wizyty dla wybranej liczby osób na strefę (ryc. 7). Dostępne dane dotyczące środkowej części twarzy (ryc. 8A) nie wykazały istotnego wpływu obu wypełniaczy na grubość skóry. Jednak znaczny wzrost gęstości skóry zaobserwowano tylko przy objętości ART FILLER® w dniu 90 i dniu 180. W przypadku linii żuchwy (ryc. 8B) nie zmierzono istotnego wpływu obu wypełniaczy na grubość skóry, ale oba produkty wywołały znaczny wzrost gęstości skóry, który obserwowano do D540. Co ciekawe, ten wzrost gęstości skóry był bardziej istotny w przypadku ART FILLER® Volume niż w przypadku produktu referencyjnego. W okolicy skroni (ryc. 8C) zaobserwowano jedynie tendencję do zwiększania gęstości skóry dla obu wypełniaczy. Podobnie zmierzono tendencję do zwiększania gęstości skóry podbródka dla każdego punktu czasowego i była ona istotna tylko dla D90 (ryc. 8D).

3,6|Analiza skutków ubocznych wywołanych przez wypełniacze

Większość zgłaszanych reakcji to lekki ból podczas wstrzyknięcia, rumień tuż po wstrzyknięciu lub nieprawidłowości w badaniu palpacyjnym (Tabela 2). Wszystkie wykryte zdarzenia były spodziewane i obserwowane rutynowo w przypadku wypełniaczy na bazie HA. Większość z tych zdarzeń zniknęła w dniu 21 i podczas badania nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych dla obu wypełniaczy. Istnieje jednak istotna, ale nieistotna statystycznie różnica w tolerancji obu produktów na korzyść ART FILLER® Volume. Jak pokazano w Tabeli 2, całkowita liczba zdarzeń niepożądanych była wyższa o 30 procent w przypadku produktu referencyjnego w porównaniu z produktem ART FILLER® Volume.

3,7|Charakterystyka ex vivo zapalenia skóry wywołanego wypełniaczami

Aby zrozumieć różnice między niewielkimi i umiarkowanymi skutkami ubocznymi obserwowanymi w fazie klinicznej, przeanalizowaliśmy potencjalny stan zapalny wywołany przez wypełniacze na eksplantatach ludzkiej skóry. Za pomocą techniki mikrodializy skóry zmierzyliśmy poziomy interleukiny 8 (IL{2}}), czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNF-) i histaminy po wstrzyknięciu roztworu soli fizjologicznej, ART FILLER® Volume lub produkt referencyjny. Wykazano, że wstrzyknięcie wypełniaczy, takich jak kwas hialuronowy, wywołuje miejscowy stres mechaniczny wywołany przez igłę, ale także deformację tkanki w wyniku zwiększenia objętości.17 Ten stres mechaniczny przekłada się na modyfikacje profilu biochemicznego, metabolicznego i wydzielniczego otaczających komórek .17 Stwierdziliśmy tutaj, że wstrzyknięcie produktu referencyjnego wywołało szybkie uwalnianie IL-8, które pozostawało znaczące do 12 godzin po wstrzyknięciu i zanikło po 24 godzinach (ryc. 9A, B). Tego wzrostu wydzielania IL-8 nie zaobserwowano ani w grupie kontrolnej, ani w przypadku ART FILLER® Volume. Podobnie wydzielanie histaminy gwałtownie wzrosło po wstrzyknięciu obu produktów (ryc. 9E, F). Jednak wydzielanie to było znacznie wyższe w przypadku produktu referencyjnego po 1 i 6 godzinach od wstrzyknięcia w porównaniu z produktem ART FILLER® Volume. Wreszcie, żaden z testowanych wypełniaczy nie wywoływał wpływu na uwalnianie TNF (Figura 9C, D).

4|DYSKUSJA

Badanie to dostarczyło dowodów na to, że ART FILLER® Volume nie jest gorszy od referencyjnego Juvéderm® Voluma w zakresie przywracania objętości środkowej części twarzy, linii żuchwy i skroni. Ponadto zaobserwowano zadowalający efekt na całym badanym obszarze (w tym na brodzie) ostrzykniętym ART FILLER® Volume. Trzy tygodnie po wstrzyknięciu zaobserwowano znaczną poprawę podbródka u 80% badanych, u 90% linii żuchwy, u 93% środkowej części twarzy i u 100% skroni. Pozytywną ewolucję obserwowano nadal 18 miesięcy po wstrzyknięciu (55% w środkowej części twarzy, 53% w linii żuchwy, 62% w skroniach i 73% w brodzie) i nie zaobserwowano znaczącej różnicy między produktami. Co ciekawe, wyniki te uzyskano bez żadnego zastrzyku uzupełniającego podczas całego badania.

Wskaźniki powodzenia po wstrzyknięciu obserwowane w tym badaniu były podobne do tych zgłaszanych wcześniej.18,19 Zauważyliśmy jednak szybszy spadek wskaźnika sukcesu w środkowej części twarzy w porównaniu z poprzednimi badaniami z użyciem tego samego produktu referencyjnego Juvéderm Voluma (76% skuteczności wskaźnik po 6 miesiącach w porównaniu z 86% w badaniach Baumann, L. i wsp. oraz Jones, D. i wsp.18,20 oraz 96% w badaniach Junga, JM i wsp.19, a następnie 55% po 18 miesiącach w porównaniu z 72 procentami w Baumann, L. i in.18). Podobnie zadowolenie badanych było nieco wyższe w przypadku innych opublikowanych artykułów (71 procent badanych, którzy ocenili się jako poprawieni w skali GAIS po 6 miesiącach w porównaniu z 97 procentami opublikowanymi przez Baumanna, L. i wsp. oraz Jones, D. i wsp. al.18,20 i 50 procent po 18 miesiącach w porównaniu z 71 procentami opublikowanymi przez Baumann, L. et al.18). Te różnice w długoterminowej skuteczności mogą być związane z wstrzykiwaną objętością wypełniacza i możliwością wykonywania iniekcji uzupełniających w trakcie badań. Tutaj maksymalnie 1,2 ml wstrzyknięto w środkową część twarzy, podczas gdy średnio 6,6 ml wstrzyknięto u Baumanna, L. i wsp. 18 6, 65 ml u Jonesa, D. i wsp. 20, a 6,68 ml u Few, J. i wsp. 21 badań.

Wykazano, że zwiększenie gęstości i/lub grubości skóry właściwej wiąże się z poprawą jakości skóry i wygładzeniem zagłębień skórnych.22,23 Zdolność skóry do odbijania ultradźwiękowych sygnałów echogenicznych pochodzi głównie z sieci kolagenu i włókna elastyny. Ocena tych parametrów za pomocą ultradźwięków o wysokiej częstotliwości wykazała, że ​​obserwowane odtworzenie objętości było spowodowane głównie wzrostem gęstości skóry właściwej. Co ciekawe, grubość skóry właściwej nie uległa zwiększeniu w żadnym z ocenianych obszarów, pomimo znacznego przywrócenia objętości. Stawiamy hipotezę, że brak modyfikacji grubości skóry był spowodowany głębokimi wstrzyknięciami wypełniaczy. Rzeczywiście, te iniekcje były daleko od warstwy skóry właściwej, a zatem obserwowane odbudowy objętości mogły wynikać z interakcji wypełniaczy z podskórną warstwą tłuszczu. Niedawno opublikowany artykuł Nadry i wsp.24 potwierdza hipotezę, że na cykl życiowy ludzkich adipocytów wpływa silnie usieciowany HA. Autorzy wykazali, że oprócz swoich właściwości wypełniających, wypełniacze na bazie HA są doskonałymi nośnikami komórek adipocytów do odbudowy i utrzymania wymiarów ubytku objętości.24 Jednak biorąc pod uwagę, że echogeniczność tkanki podskórnej jest bardzo niska, wybrana przez nas metoda badania nie pozwoliły nam zmierzyć tego wpływu na podskórną warstwę tłuszczu. Ponadto oceny pozostały rozpoznawcze i zostały przeprowadzone tylko na niewielkiej grupie badanych. Mimo to obserwacje sugerowały, że wstrzyknięcie ART FILLER® Volume lub produktu referencyjnego miało tendencję do zwiększania gęstości skóry (niezależnie od badanego obszaru) i że efekt ten utrzymywał się w czasie. Możliwym powodem większego efektu ART FILLER® Volume może być technologia Tri-Hyal, która zapewnia dobrą lepkość ART FILLER® Volume dzięki wolnemu kwasowi hialuronowemu w składzie.

Kwas hialuronowy jest najczęściej stosowanym wypełniaczem tkanek miękkich w zabiegach zwiększania objętości twarzy ze względu na korzystne efekty i profil bezpieczeństwa. W tym badaniu zastrzyki były dobrze tolerowane, powodując kilka spodziewanych działań niepożądanych, takich jak rumień, krwiak lub samoistny ból. Intensywność tych reakcji wahała się od lekkiej do umiarkowanej, rozpoczynając się wkrótce po aplikacji i szybko zanikając w ciągu kilku dni. Zgłaszane działania niepożądane były typowo oczekiwane po wstrzyknięciu wypełniacza HA.25,26 Zgodnie z wcześniejszą hipotezą Micheelsa P. niektóre rzadkie epizody zapalne spowodowane reakcjami alergicznymi mogą wyjaśniać takie ostre reakcje.27 Ponadto stres mechaniczny został również opisany jako wzrost pod ciśnieniem wywołanym wstrzyknięciem, które powoduje naturalny przepływ wypełniacza w kierunku obszarów, które łatwo się odkształcają, takich jak tkanka podskórna, co prowadzi do lokalnej modyfikacji biochemicznego, metabolicznego i wydzielniczego profilu otaczających komórek. W tym badaniu zaobserwowaliśmy niewielką różnicę w poziomie bezpieczeństwa obu produktów na korzyść ART FILLER® Volume (31 procent więcej zdarzeń z produktem referencyjnym). Hipoteza ta została zbadana przy użyciu eksplantów ludzkiej skóry ex vivo. Zaobserwowano wyższy potencjał produktu referencyjnego Juvéderm® Voluma do promowania wydzielania IL-8 (cytokiny wydzielanej przez komórki nabłonkowe) oraz histaminy (czynnik wydzielany przez makrofagi). Dane te sugerują lepszą tolerancję i bezpieczeństwo ART FILLER® Volume w odniesieniu do wywoływania ostrego stanu zapalnego w porównaniu z Juvéderm® Voluma, co może wyjaśniać kliniczne wyniki bezpieczeństwa. Jednak wiele zmiennych może wpływać na stan zapalny, w tym właściwości wypełniacza, technika aplikacji, miejsce wstrzyknięcia i indywidualna wrażliwość. Nawet jeśli porównano 2 wypełniacze za pomocą wstrzyknięć przeciwstronnych i przy podobnych procedurach leczenia, potrzebne są dalsze badania, aby stwierdzić wyższość ART FILLER® Volume nad Juvéderm® Voluma w przypadku ostrego stanu zapalnego. Niedawno wykazano bezpośredni wpływ szczepionki lub infekcji COVID na reakcje zapalne po wstrzyknięciu wypełniaczy HA. 28

5|WNIOSEK

Podsumowując, badanie to potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo wypełniacza na bazie kwasu hialuronowego do wstrzykiwania, opartego na technologii Tri-Hyal w porównaniu z technologią Vycross, z utrzymującą się skutecznością przez co najmniej 18 miesięcy w środkowej części twarzy, skroniach, żuchwie i podbródku. Metody oceny zastosowane w tym badaniu potwierdziły jego równoważność z produktem porównawczym z oznaczeniem CE dla wszystkich obszarów ostrzykiwanych, z wyjątkiem podbródka, gdzie oceny nie miały charakteru porównawczego. Podsumowując, metodologia i obserwacje zapewniły wiarygodne podejście do długoterminowej oceny wypełniaczy HA.

AUTORSKIE WKŁADY

Wszyscy autorzy wnieśli znaczący wkład w gromadzenie danych, opracowanie i weryfikację manuskryptu pod kątem ważnych treści intelektualnych, zatwierdzili ostateczną wersję i zgodzili się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy. Ponadto FF i KN przeprowadzili projekt badania, zarządzanie i analizę danych. Badaczami byli FB, PG, HD, FL, LB i PK. FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN i PK wnieśli znaczący wkład w interpretację danych.

POTWIERDZENIE

Specjalne podziękowania dla Hanane Issa i Shannel Curic za ich niezwykłą pomoc w monitorowaniu i odzyskiwaniu danych. Autorzy serdecznie dziękują Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo i Berengere Boucly za ich dynamiczne wsparcie od koncepcji do wykonania badania.

KONFLIKT INTERESÓW

FF i KN są pracownikami Laboratoriów FILMED. Nie ma konfliktu interesów w przypadku innych autorów.

OŚWIADCZENIE O DOSTĘPNOŚCI DANYCH

Dane potwierdzające wyniki tego badania są dostępne u odpowiedniego autora na uzasadnione żądanie.

BIBLIOGRAFIA

1. Gilbert E, Hui A, Waldorf HA. Podstawowe nauki o wypełniaczach skórnych: przeszłość i teraźniejszość część I: tło i mechanizmy działania. J Narkotyki Dermatol. 2012;11(9):1059-1068.

2. Narins RS, Bowman PH. Wypełniacze skóry do wstrzykiwań. Chirurgia plastyczna Clin. 2005;32(2):151-162.

3. Cowman MK, Matsuoka S. Eksperymentalne podejście do struktury hialuronianu. Węglowodany Res. 2005;340(5):791-809. 4. Bukhari SNA, Roswandi NL, Waqas M i in. Kwas hialuronowy, obiecująca biomedycyna odmładzająca skórę: przegląd ostatnich aktualizacji oraz badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących efektów kosmetycznych i nutrikosmetycznych. Int J Biol Macromol. 2018;120(Pkt B): 1682-1695.

5. De Boulle K, Glogau R, Kono T i in. Przegląd metabolizmu wypełniaczy skórnych z kwasem hialuronowym usieciowanym eterem diglicydylu 1,{2}}butanodiolu. Dermatol Surg. 2013;39(12):1758-1766.

6. Stern R. Hialuronian katabolizm: nowy szlak metaboliczny. Eur J Cell Biol. 2004;83(7):317-325.

7. Cohen JL, Dayan SH, Brandt FS i in. Systematyczny przegląd badań klinicznych małych i dużych cząstek kwasu hialuronowego do wstrzykiwań w celu estetycznego powiększania tkanek miękkich. Dermatol Surg. 2013;39(2):205-231.

8. Brandt F, Bank D, Cross SL, Weiss R. Zawierający lidokainę preparat kwasu hialuronowego o dużych cząsteczkach żelowych łagodzi ból. Dermatol Surg. 2010;36(Dodatek 3):1876-1885.

9. Lupo MP, Swetman G, Waller W. Wpływ lidokainy po zmieszaniu z tolerancją wypełniacza kwasu hialuronowego o dużych cząstkach żelu i długowiecznością: sześciomiesięczna próba. J Narkotyki Dermatol. 2010;9(9):1097-1100.

10. Philipp-Dormston WG, Eccleston D, de Boulle K, Hilton S, van den Elzen H, Nathan M. Prospektywne, obserwacyjne badanie efektu zwiększającego objętość otwartego estetycznego zastosowania Juvederm® VOLUMA® with lidokaina w okolicy środkowej części twarzy. J Cosmet Laser Ther. 2014;16(4):171-179.

11. Li D, Wang X, Wu Y i in. Randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie Juvederm Voluma w celu zwiększenia objętości policzkowej u chińskich pacjentów. Chirurgia rekonstrukcji plastycznej. 2017;139(6):1250e-1259e.

12. Kopera D, Palatin M, Bartsch R, et al. Otwarte, niekontrolowane, wieloośrodkowe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo wypełniacza skórnego Princess VOLUME w leczeniu bruzd nosowo-wargowych. Biomed Res Int. 2015;2015:195328.

13. Carruthers J, Jones D, Hardas B i in. Opracowanie i walidacja skali fotonumerycznej do oceny deficytu objętości Świątyni. Dermatol Surg. 2016;42(Suplement 1):S203-S210.

14. Lorenc ZP, Bank D, Kane M, Lin X, Smith S. Walidacja czteropunktowej skali fotograficznej do oceny utraty objętości środkowej części twarzy i/lub niedoboru konturu. Chirurgia rekonstrukcji plastycznej. 2012;130(6):1330-1336.

15. Narins RS, Carruthers J, Flynn TC i in. Zatwierdzone skale oceny dolnej części twarzy. Dermatol Surg. 2012;38(2):333-342.

16. Sykes JM, Carruthers A, Hardas B i in. Opracowanie i walidacja skali fotonumerycznej do oceny retruzji podbródka. Dermatol Surg. 2016;42(Suplement 1):S211-S218.

17. Turlier V, Delalleau A, Casas C i in. Związek między produkcją kolagenu a rozciąganiem mechanicznym w macierzy zewnątrzkomórkowej skóry: efekt in vivo usieciowanego wypełniacza kwasu hialuronowego. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie. J Dermatol Sci. 2013;69(3):187-194.

18. Baumann L, Narins RS, Beer K i in. Wypełniacz kwasu hialuronowego zwiększający objętość w przypadku deficytu objętości środkowej części twarzy: wyniki po powtórnym zabiegu. Dermatol Surg. 2015;41(Suplement 1):S284-S292.

19. Jung JM, Lee WS, Kim HT i in. Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie porównawcze dwóch wypełniaczy kwasu hialuronowego do tymczasowego przywracania objętości środkowej części twarzy u Azjatów. J Cosmet Dermatol. 2020;19(7):1619-1626.

20. Jones D, Murphy DK. Wypełniacz kwasu hialuronowego zwiększający objętość w przypadku niedoboru objętości środkowej części twarzy: wyniki 2-rok kluczowego, randomizowanego, kontrolowanego badania z pojedynczą ślepą próbą. Dermatol Surg. 2013;39(11):1602-1612.

21. Few J, Cox SE, Paradkar-Mitragotri D, Murphy DK. Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą wypełniacza kwasu hialuronowego zwiększającego objętość w przypadku niedoboru objętości środkowej części twarzy: wyniki zgłaszane przez pacjentów po 2 latach. Aesthet Surg J. 2015;35(5):589-599.

22. Gniadecka M, Jemec GB. Ilościowa ocena starzenia chronologicznego i fotostarzenia in vivo: badania echogeniczności i grubości skóry. Br J Dermatol. 1998;139(5):815-821.

23. Kohn JC, Goh AS, Lin JL, Goldberg RA. Dynamiczne obrazowanie ultrasonograficzne o wysokiej rozdzielczości in vivo wstrzyknięcia wypełniacza kwasu hialuronowego. Dermatol Surg. 2013;39(11):1630-1636.

24. Nadra K, André M, Marchaud E i in. Wypełniacz na bazie kwasu hialuronowego zmniejsza lipolizę w dojrzałych ludzkich adipocytach i utrzymuje przyleganie i akumulację lipidów długoterminowych zróżnicowanych ludzkich preadipocytów. J Cosmet Dermatol. 2021;20(5):1474-1482.

25. Goodman GJ, Liew S, Callan P, Hart S. Zastrzyki estetyczne twarzy w praktyce klinicznej: konsensusowe zalecenia przed i po leczeniu w celu zminimalizowania działań niepożądanych. Australas J Dermatol. 2020;61(3):217-225.

26. Ortiz AE, Ahluwalia J, Song SS, Avram MM. Analiza danych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków dotyczących powikłań związanych z wypełniaczami tkanek miękkich. Dermatol Surg. 2020;46(7):958-961.

27. Michaels P. Ludzkie przeciwciała przeciw kwasowi hialuronowemu: czy to możliwe? Dermatol Surg. 2001;27(2):185-191.

28. Munavalli GG, Guthridge R, Knutsen-Larson S, Brodsky A, Matthew E, Landau M. Wirus COVID{2}}/SARS-CoV-2 opóźniona reakcja zapalna związana z białkiem na wypełniacze skórne z kwasem hialuronowym : trudna zagadka kliniczna w diagnostyce i leczeniu. Arch Dermatol Res. 2022;314(1):1-15.

【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】