Porównawcze badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa dwóch różnych wypełniaczy na bazie kwasu hialuronowego z technologią Tri-Hyal w porównaniu z technologią Vycross: długoterminowe prospektywne randomizowane badanie kliniczne, część 1

Abstrakcyjny

Tło: Wypełniacze na bazie kwasu hialuronowego mają natychmiastowe działanie zwiększające objętość w leczeniu deformacji konturu skóry i wygładzania zagłębień skórnych powstałych w wyniku utraty objętości. Poprzednie badanie przeprowadzone w latach 2016-2018 wykazało skuteczność i bezpieczeństwo wypełniacza na bazie HA ART FILLER® Volume tylko na środkowej części twarzy, ale nie w sposób porównawczy.

Glikozyd cistanche może również zwiększać aktywność SOD w tkankach serca i wątroby oraz znacznie zmniejszać zawartość lipofuscyny i MDA w każdej tkance, skutecznie wymiatając różne reaktywne rodniki tlenowe (OH-, H₂O₂, itp.) i chroniąc przed uszkodzeniem DNA spowodowanym przez rodniki OH. Glikozydy fenyloetanoidowe Cistanche mają silne zdolności wymiatania wolnych rodników, wyższą zdolność redukującą niż witamina C, poprawiają aktywność SOD w zawiesinie plemników, zmniejszają zawartość MDA oraz mają pewien wpływ ochronny na funkcję błony plemników. Polisacharydy Cistanche mogą zwiększać aktywność SOD i GSH-Px w erytrocytach i tkankach płuc eksperymentalnie starzejących się myszy wywołaną przez D-galaktozę, a także zmniejszać zawartość MDA i kolagenu w płucach i osoczu oraz zwiększać zawartość elastyny, mają dobry efekt zmiatania DPPH, przedłuża czas niedotlenienia u starzejących się myszy, poprawia aktywność SOD w surowicy i opóźnia fizjologiczną degenerację płuc u doświadczalnie starzejących się myszy Eksperymenty z degeneracją morfologiczną komórek wykazały, że Cistanche ma dobrą zdolność przeciwutleniającą i ma potencjał, aby być lekiem do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się skóry. Jednocześnie echinakozyd w Cistanche ma znaczną zdolność wychwytywania wolnych rodników DPPH i ma zdolność wychwytywania reaktywnych form tlenu i zapobiegania degradacji kolagenu wywołanej przez wolne rodniki, a także ma dobry wpływ naprawczy na uszkodzenia anionowe wolnych rodników tyminy.

Kliknij Suplement Cistanche Tubulosa

【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Metody: W tym kontekście przeprowadzono 18-miesięczne prospektywne randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą, które wykazało, że ART FILLER® Volume nie jest gorszy od produktu referencyjnego Juvéderm Voluma® na środkowej części twarzy, skroniach i linii żuchwy, a także nieporównawcze badanie dotyczące podbródek. Skuteczność i trwałość zostały ocenione dla wybranych obszarów twarzy za pomocą dedykowanych systemów oceny klinicznej po pojedynczym wstrzyknięciu wypełniacza bez ponownego dotykania lub ponownego wstrzykiwania. Odnotowano również krótko- i długoterminowe skutki uboczne.

Wyniki: Obserwacje potwierdziły równoważność ART FILLER® Volume w porównaniu z produktem referencyjnym w różnych miejscach iniekcji. W przypadku obu wypełniaczy korzystny wpływ na odbudowę objętości utrzymywał się 18 miesięcy po wstrzyknięciu; jednak efekty te zmniejszały się z czasem. Ponadto wstrzyknięcia Art Filler® Volume były dobrze tolerowane przez badanych i wykazywały mniej ostrych skutków ubocznych w porównaniu z produktem referencyjnym, co można wytłumaczyć mniejszą indukcją stanu zapalnego.

SŁOWA KLUCZOWE

przeciwstarzeniowe, zastrzyki na twarz, wypełniacze, kwas hialuronowy, odmładzanie skóry

1|WSTĘP

W obszarze twarzy starzenie charakteryzuje się utratą objętości skóry, szczególnie z powodu zmniejszenia i redystrybucji tłuszczu, a także zanikiem skóry spowodowanym zmniejszeniem produkcji kolagenu przez fibroblasty. Zatem zapobieganie utracie podskórnej tkanki tłuszczowej lub zmniejszaniu się grubości skóry właściwej stanowi interesującą strategię przeciwdziałania widocznemu starzeniu się twarzy. Stosowanie wypełniaczy to jedna z najczęściej stosowanych technik odmładzania twarzy. Pozwala na augmentację tkanek miękkich, wypełnianie zmarszczek oraz leczenie powierzchownych ubytków.1

Kwas hialuronowy (hialuronian lub HA) jest obecny w macierzy pozakomórkowej skóry właściwej i jest powszechnie stosowanym wypełniaczem skórnym do wstrzykiwania, wykazującym doskonałą skuteczność w utrzymaniu powiększenia tkanki przez około 6–9 miesięcy.2 Po wstrzyknięciu w skórę HA tworzy lepką matrix dzięki swoim właściwościom chemicznym opartym na zwiniętej strukturze w roztworze wodnym. Dzięki tym właściwościom kwas hialuronowy zatrzymuje wodę w przybliżeniu 1000- razy tyle, ile waży, co sprawia, że ​​kwas hialuronowy odgrywa ważną rolę w kształtowaniu struktury i objętości tkanki.3 Oprócz poprawy nawilżenia skóry i zwiększenia jej potencjału antyoksydacyjnego, Chunlin Ke i in. udowodnił w 2011 r., że kwas hialuronowy wspomaga regenerację komórek skóry i stymuluje produkcję kolagenu przez fibroblasty skóry właściwej.4

Ze względu na krótki okres półtrwania w postaci naturalnej (około 24–48 h), 5,6 HA jest stabilizowany chemicznie w procesie sieciowania; najczęściej stosowanym środkiem sieciującym jest BDDE (eter diglicydylowy 1,{6}}butanodiolu). W zależności od masy cząsteczkowej HA, procesu i stopnia usieciowania, zmodyfikowane cząsteczki HA przekształcają się w bardzo lepki i nierozpuszczalny żel, który można stosować do wypełniania skóry. Te właściwości reologiczne żelu HA decydują o jego efektach klinicznych i długowieczności w skórze.

Kwas hialuronowy jest naturalnym liniowym polisacharydem, który ma tę zaletę, że nie wywołuje odpowiedzi immunologicznych. Dlatego działania niepożądane wypełniaczy skórnych na bazie HA są w większości przypadków niewielkie i pojawiają się głównie w ciągu kilku godzin lub dni po wstrzyknięciu. Oprócz tych natychmiastowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, które szybko ustępują, tolerancja na wypełniacze na bazie HA jest bardzo dobra, a poważniejsze zdarzenia zdarzają się wyjątkowo.7

ART FILLER® Volume (Laboratoires FILLMED) to wstrzykiwany wypełniacz na bazie kwasu hialuronowego, wskazany do przywracania objętości twarzy, poprzez wstrzyknięcie podskórne, nadokostnowe lub głęboko w skórę właściwą. Ten wypełniacz charakteryzuje się technologią Tri-Hyal łączącą 3 różne struktury HA (wolny HA, długie i bardzo długie łańcuchy). Zawiera również 0,3 procent chlorowodorku lidokainy ze względu na swoje właściwości znieczulające. To stężenie jest stosowane przez wiele wypełniaczy na rynku od kilku lat i nie ma wpływu na tolerancję i skuteczność z wyraźną korzyścią w postaci zmniejszenia odczuwania bólu podczas iniekcji.8,9 Jednak w oparciu o Europejskie Rozporządzenie o Wyrobach Medycznych takie produkt wymaga długoterminowej oceny działania, bezpieczeństwa i korzyści klinicznych. Dlatego, aby ocenić te parametry ART FILLER® Volume, przeprowadzono randomizowane badanie prospektywne i porównawcze w celu oceny działania estetycznego tego produktu na najczęściej poddawanych zabiegom obszarach twarzy, a także ich natychmiastowej i długoterminowej tolerancji. Niniejsze badanie ma na celu udokumentowanie zdolności wypełniania ART FILLER® Volume w porównaniu z produktem o podobnych właściwościach i uważanym za referencyjny, Juvéderm® Voluma (Allergan).10,11 Głównym celem tego badania był pomiar odbudowy środkowej części twarzy, skroni i linii żuchwy od linii podstawowej do 21 dni po wstrzyknięciu i porównano je z produktem referencyjnym. Przywrócenie objętości podbródka również oceniono bez porównania z odniesieniem. Celem drugorzędnym była ocena długoterminowej skuteczności korekcji objętości w różnych strefach twarzy w ciągu 540 dni (18 miesięcy), a także porównanie bezpieczeństwa i tolerancji ART FILLER® Volume i Juvéderm Voluma®.

2|MATERIAŁY I METODY

2.1|Elementy testowe i procedura wstrzykiwania

ART FILLER® Volume to usieciowany kwas hialuronowy pochodzenia niezwierzęcego zawierający 0,3% chlorowodorku lidokainy o właściwościach znieczulających i bufor fosforanowy o pH=7,2. Żel jest wstępnie napełniony jednorazową strzykawką z podziałką o pojemności 1,2 ml. Produkt referencyjny Juvéderm® Voluma miał takie same właściwości jak żel HA i był używany w ampułko-strzykawce o pojemności 1 ml.

Tę samą ilość każdego produktu wstrzyknięto pacjentom przez pojedyncze wstrzyknięcie bolusa nadokostnowego za pomocą igły 27G1/2 (13 mm) TSK® lub kaniuli 25G/55 mm (SoftFil®). Każda strona twarzy otrzymała jeden lub drugi produkt zgodnie z randomizacją, z wyjątkiem podbródka, gdzie wstrzyknięto tylko ART FILLER® Volume. Miejsca wstrzyknięć określono losowo. Ilość wstrzykniętego produktu różniła się w zależności od deficytu, który miał być skorygowany, ale maksymalnie 1,2 ml można było wstrzyknąć na środkową część twarzy, 1,2 ml na skronie, 1,2 ml na linię żuchwy i 1,0 ml podbródek (Rysunek 1B).

2.2|Populacja

Wstępna selekcja uczestników (od D-120 do D-7) została przeprowadzona przez firmę SYRES lub badaczy zgodnie z kryteriami włączenia/niewłączenia. Krótko mówiąc, byli to mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 19 lat, o fototypie Fitzpatricka od I do IV, z wynikiem Większym lub równym 2 w Globalnej Skali Estetycznej w co najmniej jednym obszarze zainteresowania. Kwalifikujący się uczestnicy otrzymali ogólne informacje na temat programu badania (ryc. 1A). Zainteresowanych pacjentów zaproszono następnie do wizyty włączenia/randomizacji (D-7 do D0). Podczas tej wizyty badacze w 5 wybranych ośrodkach przeprowadzili ocenę wyjściową. W przypadku niektórych pacjentów podczas tej wizyty wyjściowej w GREDECO wykonano obrazowanie ultrasonograficzne o wysokiej częstotliwości. W sumie do tego badania włączono 98 osób. Dla każdej wizyty kontrolnej (D21, D90, D180, D270, D360, D450 i D540) populacja według protokołu (PP) została określona przez wszystkich pacjentów widzianych podczas tej wizyty i posiadających ocenę na podstawie globalnej oceny estetycznej . Projekt badania przedstawiono na rycinie 1. Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich włączonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jedno wstrzyknięcie jednego z badanych produktów.

2.3|Kryteria oceny

Jako główne kryteria badania wykorzystano globalną ocenę kliniczną estetyki (GACS)12, która była oceniana podczas każdej wizyty w każdym obszarze iniekcji przez lekarza na oczach pacjentów. Ten system punktacji zawiera 7 stopni, od 0 do 3 punktów z przedziałem 0,5 punktu (1 ocena). Wynik 0 oznaczał brak wiotczenia lub utratę objętości, a wynik 3 oznaczał skrajne wiotczenie lub skrajną utratę objętości. Ponadto do oceny kryteriów drugorzędowych wykorzystano skalę Medicis Midface Volume Scale (MMVS), skalę cofnięcia podbródka Allergan, skalę zagłębienia skroni Allergan i skalę linii żuchwy Narins. Te różne skale zostały wcześniej zatwierdzone i opublikowane.13-16

2.4|Procedura ex vivo

Eksplantaty skóry pochodziły od dawców (kobiet w wieku od 32 do 49 lat) poddawanych operacji plastyki brzucha. Sterylną mikrosondę (CMA/20) z półprzepuszczalną membraną (próg 20 kDa) wprowadzano do skóry właściwej eksplantatów skóry w celu analizy płynu śródmiąższowego skóry. Sonda była w sposób ciągły perfundowana (3 µl/min) sterylnym buforem fizjologicznym umożliwiającym uzyskanie gradientu stężeń między płynem pozakomórkowym a wewnętrzną częścią sondy. Po 1 godzinie stabilizacji (poziomy podstawowe) wstrzykiwano wypełniacze i pobierano płyn perfuzyjny co godzinę przez 24 godziny. Stężenia IL-8, TNF- i histaminy w zebranych perfuzatach oceniano standardowymi technikami ELISA przy użyciu specjalnych zestawów handlowych.

2,5|Ocena bezpieczeństwa

Pojawiające się miejscowe i ogólne incydenty w trakcie i po wstrzyknięciach były zgłaszane przez osoby badane w dzienniczkach wypełnianych w trakcie badania oraz przez lekarzy, którzy wykonywali zastrzyki przez cały okres obserwacji badanych. Ocenę wyglądu i działań niepożądanych leczonych obszarów zbierano podczas każdej wizyty poprzez przesłuchanie i badanie kliniczne. Zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane jako łagodne, umiarkowane i ciężkie zgodnie z intensywnością zgłaszaną przez pacjentów. Klinicyści sklasyfikowali związek przyczynowy zdarzenia niepożądanego związanego z badanym produktem(ami) jako całości jako pewny, prawdopodobny, możliwy i wykluczony.

2.6|Oświadczenie dotyczące etyki

Laboratoria FILMED przedłożyły niniejszy protokół do Ile de France V CPP (Komisji ds. Etyki) (Szpital St Antoine, 284 rue du Faubourg Saint Antoine, 75 012 Paryż). Badanie to powołano w ośrodkach śledczych dopiero po uzyskaniu pozytywnej opinii tej komisji.

2.7|Analiza danych

The basal values and the values of the follow-up were calculated for each of the 4 treated zones and each treatment. A satisfactory correction was defined by a decrease of at least one grade (0.5 points) on the GACS scale. The success percentage was calculated by the ratio of satisfactory responses in each treated area to all PP populations. The non-inferiority comparisons were performed on paired data: a Wald confidence interval (CI) was constructed to compare the responder rate between treatments. The non-inferiority of ART FILLER® Volume for one area was concluded if the lower confidence limit was >−15 procent dolnej granicy ufności dla Juvéderm® Voluma. Obliczono średnią i odchylenie standardowe zmian wyników między D0 a kolejnymi dniami. Istotność statystyczną ewolucji wyników obliczono za pomocą testu Wilcoxona.

3|WYNIKI

3.1|Ludność i dyspozycja podmiotowa

W sumie do tego badania włączono 98 osób, w tym 6 mężczyzn i 92 kobiety, w średnim wieku 54,7 lat. W tej populacji, która miała zamiar leczyć, 69 procent nie miało historii leczenia estetycznego, a 20 procent było wcześniej poddawanych zastrzykom HA. Wagę osobnika rejestrowano przed wstrzyknięciem i podczas badania, aby śledzić ich wskaźnik masy ciała (BMI). Zostały one wstrzyknięte w różne obszary twarzy przez chirurgów estetycznych w pięciu różnych ośrodkach (ryc. 1B). Spośród nich 56 osób otrzymało zastrzyk w środkową część twarzy, 72 w linię szczęki, 33 w skroń i 25 w podbródek. Istniała możliwość wstrzyknięcia maksymalnie dwóch stref na osobę w zależności od jej potrzeb. W trakcie badania siedmiu badanych dobrowolnie przerwało badanie przed ostatnią wizytą ewaluacyjną.

3.2|Ewolucja globalnej estetycznej oceny klinicznej (GACS) i wskaźnika sukcesu

Głównym celem badania był ilościowy pomiar przywrócenia objętości podbródka, środkowej części twarzy, linii żuchwy i skroni po pojedynczym wstrzyknięciu ART FILLER® Volume w porównaniu z produktem referencyjnym Juvéderm® Voluma (z wyjątkiem podbródka, gdzie tylko ART FILLER® Volume został wstrzyknięty). Dla każdego obszaru przywrócenie objętości zostało ocenione zgodnie z globalną oceną kliniczną estetyki (GACS), która określa nasilenie utraty objętości. Jak pokazano na rycinie 2, wstrzyknięcie ART FILLER® Volume spowodowało znaczne zmniejszenie wyniku dla wszystkich obszarów po 21 dniach. Każdy wstrzyknięty obszar zaczynał się od stopnia 2 na linii podstawowej i był średnio zmniejszony do 1,2 w środkowej części twarzy, 1,3 w linii żuchwy, 0, 9 w przypadku skroni i 1,4 w przypadku podbródka. Te znaczące redukcje utrzymywały się przez cały okres objęty dochodzeniem, aż do dnia 54{17}} (Rysunek 2). Z wyjątkiem podbródka, przeciwległe obszary, które otrzymały zastrzyk z Juvéderm, wykazywały podobną ewolucję (Rysunek 2A–C), potwierdzając, że ART FILLER® Volume nie jest gorszy w każdym konkretnym obszarze. Średnia objętość wstrzyknięcia dla wszystkich badanych stref wynosiła 1,1 ml dla obu badanych produktów (min. {{2{24}}}}},8 i maks. 2 ml dla skroni dla obu produktów, min. 0,4, oraz maks. 1,2 ml na linię żuchwy dla obu produktów i min. 0,6 ml dla ART FILLER® Volume i 0,5 ml dla Juvéderm® Voluma i maks. 1,2 ml dla obu produktów). Biorąc pod uwagę całkowitą objętość strzykawki dla każdego wypełniacza (1,2 ml dla ART FILLER® Volume i 1,0 ml dla Juvéderm® Voluma), ta procedura wymagała tylko 1 strzykawki dla ART FILLER® Volume, podczas gdy dla produktu referencyjnego potrzebne były 2 strzykawki.

Odsetek powodzenia 18 miesięcy po wstrzyknięciu, reprezentowany przez pacjentów, u których początkowy wynik GACS został obniżony z 1 stopnia (0,5 punktu) w skali GACS, wyniósł 55 procent dla środkowej części twarzy, 53 procent dla linii żuchwy i 62% w przypadku skroni przy obu zabiegach (ryc. 3A–C). Najlepszy sukces zaobserwowano na brodzie u 73 procent pacjentów, u których spadek o jeden stopień był nadal obecny w dniu 540 (ryc. 3D).

3.3|Ocena remanencji wypełniaczy za pomocą łusek specyficznych dla obszaru

Aby dokładniej określić ilościowo trwałość odbudowy objętości twarzy przez wypełniacze, każdy ostrzyknięty obszar został oceniony zgodnie z jego specyficzną skalą. Wynik Medicis Midface Volume (MMVS) został znacznie zmniejszony o 18 procent w dniu 21, a zmniejszenie to utrzymywało się na istotnym poziomie do dnia 360 (-7 procent) (ryc. 4A). Wynik Narins and Carruthers Jawline został znacznie zmniejszony po wstrzyknięciu, z -36 procent w dniu 21 do -9 procent w dniu 540 (ryc. 4B). Podobnie wynik Allergan Temple Hollowing został obniżony o -46 procent w dniu 21 i utrzymywał się na znacznie niższym poziomie do dnia 540 o co najmniej -18 procent (ryc. 4C). Warto zauważyć, że wszystkie te wyniki ewoluowały podobnie po przeciwnej stronie, do której wstrzyknięto produkt referencyjny Juvéderm® Voluma (ryc. 4A–C). Wreszcie, wynik Allergan Chin Retrusion został również znacznie zmniejszony po wstrzyknięciu ART FILLER® Volume (z –36% w dniu 21 do –27% w dniu 540), z wyjątkiem jednorazowego punktu w dniu 270 (ryc. 4D). Długotrwałość skuteczności wypełniacza ilustrują zdjęcia kontrolne na rycinie 5, pokazujące widoczne zmniejszenie utraty objętości, które utrzymywało się do 18 miesięcy.

【Więcej informacji:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】