Narażenie na spaliny diesla zmienia ekspresję sieci odpowiedzialnych za neurodegenerację w mózgach danio pręgowanego, część 3
Mar 04, 2024
Wyniki porównań proteomicznych ujawniły regulację w górę (nadreprezentację) ACTG2 (aktyna, gamma 2), CAT (katalaza), GSR (disulfidereduktaza glutationowa), GST (S-transferaza glutationowa), HMOX1 (oksygenaza hemowa 1) i PRDX1 (peroksiredoksyna 1), jak również obniżenie poziomu enzymu sprzęgającego ubikwitynę ubcM2, RAP1A (RAP1A, członek rodziny RASoncogene), UBE2E3 (enzym sprzęgający ubikwitynę E2 E3) i ACTA1 (aktyna, alfa 1).
Proteomika to zakrojona na szeroką skalę technologia naukowa, która bada rodzaje, struktury, ilości i funkcje białek w organizmach. W ostatnich latach coraz więcej badań pokazuje, że proteomika jest ściśle powiązana z pamięcią.
Naukowcy odkryli, że białka w mózgu mogą wpływać na przekazywanie sygnałów między neuronami, wpływając w ten sposób na czynności poznawcze, takie jak uczenie się i zapamiętywanie. Na przykład większość cząsteczek białek niezbędnych do kodowania i przechowywania pamięci jest syntetyzowana w synapsach. Te cząsteczki białka są nie tylko bezpośrednio zaangażowane w przewodzenie i transdukcję sygnałów nerwowych, ale mogą również wpływać na połączenia synaptyczne i ich stabilność między neuronami, wpływając w ten sposób na tworzenie i konsolidację pamięci.
Badania wykazały również, że niektóre białka odgrywają kluczową rolę w procesie zapamiętywania. Przykładowo kinaza białkowa CaMKII w neuronach reguluje siłę i stabilność połączeń synaptycznych oraz odgrywa ważną rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu. Innym ważnym białkiem jest BDNF, które może promować wzrost neuronów, wzmocnienie synaptyczne i przeżycie neuronów, poprawiając w ten sposób konsolidację i utrzymanie pamięci.
Ponadto niektóre badania wykazały, że zdrowie fizyczne i dieta mają również znaczący wpływ na proteomikę i pamięć. Odpowiedni sen, odpowiednie ćwiczenia oraz dieta niskotłuszczowa i wysokobiałkowa mogą sprzyjać syntezie i naprawie białek, co jest korzystne dla poprawy pamięci i zdolności poznawczych.
Podsumowując, proteomika i pamięć są ze sobą ściśle powiązane. Naukowcy badający nauki przyrodnicze coraz częściej odkrywają, jak modulować proteom, aby poprawić pamięć i zapobiegać leczeniu zaburzeń poznawczych, takich jak choroba Alzheimera. Dlatego powinniśmy zwracać uwagę na wyniki badań naukowych i utrzymywać dobre nawyki żywieniowe, tryb życia i ćwiczenia, aby zachować zdrowy, silny mózg i mieć lepszą pamięć. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.
Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci
Wśród nich obniżenie poziomu ubcM2, inhibitora Nrf2, może prowadzić do wyższej aktywności tego szlaku. Ponieważ różne składniki cytoszkieletu (ACTG2 i ACTA1) zachowują się odmiennie i biorąc pod uwagę brak znaczącej zróżnicowanej ekspresji w Nrf2 lub Keap1, można stwierdzić, że ekspozycja na DEPemay może indukować przegrupowanie cytoszkieletu (na korzyść translokacji Nrf2 do jądra) i aktywację Szlak Nrf2 pośrednio poprzez bodźce stresu oksydacyjnego (ryc. 4).
Odkrycia te są dobrze poparte naszą analizą transkryptomiczną, która pokazuje regulację w górę PRDX, GSR i GST (geny znajdujące się poniżej). Jednakże analiza transkryptomu szczegółowo wyszczególniła, że c-Fos i FRA1 (dwa inhibitory jądrowego Nrf2) są znacznie obniżone i dlatego umożliwiają wyższą aktywność Nrf2 podczas leczenia DEPe.
Dojrzewanie fagosomu
Dojrzewanie fagosomów ułatwia przemieszczanie się zinternalizowanych cząstek w kierunku szeregu coraz bardziej zakwaszonych, związanych z błoną struktur subkomórkowych, co powoduje degradację cząstek. Po uszczelnieniu lub odcięciu się od błony powierzchniowej, fagosom ulega fuzji z wczesnymi endosomami, późnymi endosomami i lizosomami, czemu towarzyszą znaczące zakwaszające zmiany w jego składzie, przekształcając go w środowisko utleniające i degradacyjne.
Ruch fagosomów zachodzi w oparciu o wiązanie białek cytoszkieletu (mikrotubul), co prowadzi do sekwencyjnej i dynamicznej fuzji endosomów i lizosomów (Gotthardt i in. 2002). Podczas dojrzewania GTPaza Rab5 napędza fuzję wczesnych endosomów poprzez interakcję z kilkoma cząsteczkami, w tym wczesny antygen endosomu 1 (EEA1), kompleks VPSS34 i białka SNARE.
Co więcej, zakwaszenie zachodzi jednocześnie poprzez vATPazę (wakuolarną pompę protonową), która przemieszcza H+ przez błonę i dodatkowo zakwasza światło (Desjardins i in. 1994).
Chociaż nie stwierdzono znaczącego zaangażowania tego szlaku na poziomie transkryptomicznym, nasza analiza proteomiczna wskazuje na obniżenie poziomu ATP6V1A (ATPaza H + podjednostka A transportująca V1), ATP6V1E1, ATP1B2B, ATP1B3A, ATP6V1F, DYNLRB1 (blokada drogowa łańcucha lekkiego dyneiny typu 1), TUBA1C (tubulina alfa 1c), TUBB2A, TUBB4A i VAMP2 (białko błonowe związane z pęcherzykami 2), które sugerują, że leczenie DEPe może prowadzić do niższej aktywności dojrzewania fagosomów lub zmiany pH lizosomów (ryc. 4). Jest to zgodne z naszym niedawnym raportem, że narażenie na DEPe powoduje słabszy przepływ neuronalautofagiczny i sugeruje mechanizm leżący u podstaw neuronalnej toksyczności zanieczyszczeń powietrza (Barnhill i in. 2020).
Przetwarzanie amyloidu
Płytki amyloidowe są cechą charakterystyczną neuropatologicznych zmian w mózgu w AD i PD z demencją. Struktury te składają się z peptydu A-beta, który ma kluczowe znaczenie w patofizjologii AD (SadighEteghad i in. 2015).
Amyloid beta jest przetwarzany przez kompleks gamma-sekretazy (Presenilin1/2) i beta-sekretazę (BACE1) z białka transbłonowego-amyloidu typu 1 (APP). Wiadomo, że nieprawidłowy napływ Ca2+ prowadzi do nieprawidłowej aktywacji kalpainy, która odgrywa rolę w fosforylacji białka Tauvia związanego z mikrotubulami na szlaku CDK5.
Ponadto stres oksydacyjny związany z akumulacją A-beta przyczynia się do aktywacji kilku kinaz, w tym kinaz MAP, co skutkuje fosforylacją tau. Patologiczna hiperfosforylacja tau odgrywa kluczową rolę w destabilizacji mikrotubul (Sadigh-Eteghad i in. 2015 ). Zmiany te są szczególnie istotne dla patogenezy choroby Alzheimera i choroby Parkinsona i mogą być czynnikiem wpływającym na zwiększenie ryzyka przez zanieczyszczenie powietrza.
Nasze analizy ekspresji sugerują destabilizujący wpływ DEPe na regulatory przetwarzania amyloidu, ponieważ trzy regulatory, w tym CAPNS1 (mała podjednostka 1 kalpainy), MARK1 (kinaza regulująca powinowactwo do mikrotubul 1) i PRKAR1B (podjednostka beta regulatorowa typu I zależna od kinazy białkowej) uległy obniżeniu poziom białka (ryc. 4).
Dysfunkcja mitochondriów
Jako główni konsumenci tlenu w komórce, mitochondria zawierają wiele nośników redoks, które przenoszą elektrony na tlen, co powoduje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS).
Organelle te zawierają system obrony antyoksydacyjnej, który detoksykuje ROS i zapobiega uszkodzeniom oksydacyjnym innych składników komórkowych. Ekspozycja na DEPe doprowadziła do zmian w ekspresji kluczowych białek, które prawdopodobnie spowodowały dysfunkcję mitochondriów. Jak pokazano na ryc. 4, następuje znaczny spadek poziomu białka syntazy ATP (ATP5F1D, ATP5mea), oksydazy cytochromu c (COX7A2), dehydrogenazy NADH (NDUFA10, NDUFS8), 2-dehydrogenazy oksoglutaranowej (OGDH), oraz podjednostka 2 kompleksu cytochromu b-c1 (UQCRC2), które odgrywają kluczową rolę w transporcie elektronów.
Może to zmienić produkcję ATP, a także bezpośrednio skutkować podwyższoną produkcją ROS i toksycznością. Sugeruje się, że dysfunkcja mitochondriów przyczynia się do patogenezy AD i PD i, podobnie jak w przypadku niektórych z wyżej wymienionych ścieżek, zanieczyszczenie powietrza może zmienić ryzyko poprzez zakłócenie funkcji tej krytycznej organelli.
Sygnalizacja przewodnictwa aksonalnego
Tworzenie połączeń neuronowych wymaga rozciągnięcia aksonów, które migrują w kierunku swoich celów synaptycznych. Na krawędzi natarcia aksonu stożek wzrostu aksonu zawiera receptory zdolne do wyczuwania atrakcyjnych i odpychających wskazówek prowadzących, które są niezbędne do nawigacji aksonu.
Oprócz BMP, Shh i Wnt (które ostatnio powiązano z przewodnictwem aksonalnym), istnieją co najmniej cztery główne grupy wskazówek: (i) Netryny i receptory DCC/UNC-5; (ii) Receptory pleksyny, semaforyny i neuropiliny; (iii) Szczeliny i receptory Robo; oraz (iv) efryny i receptory Eph. Białka te mogą być wydzielane i związane z macierzą zewnątrzkomórkową (szczeliny, netryny i niektóre semaforyny) lub zakotwiczone na powierzchni komórki (efryny i inne semaforyny) (Stoeckli 2018). Leczenie DEPe wpływa na kilka aspektów przewodnictwa aksonalnego.
Na poziomie białka kilka ważnych czynników i regulatorów uległo zmianie w wyniku leczenia. Nadreprezentacja PLXNB2 (pleksyna B2) i niedostateczna reprezentacja kilku białek, w tym ARHGEF11 (czynnik wymiany nukleotydów guaninowych Rho 11), CHMP1A (białko naładowanego ciała wielopęcherzykowego 1A), COPS5 (podjednostka sygnałowa 5 COP9), GNAT1 (podjednostka alfa transdukcyny białka G 1), GNAT2 (Podjednostka alfa transdukcyny 2 białka G), GNB5 (podjednostka beta 5 białka G), MYL1 (łańcuch lekki 1 miozyny), MYL2 (łańcuch lekki 2 miozyny), NCK1 (białko adaptorowe 1), PLXNA1 (pleksyna A1), PRKAR1B (kinaza białkowa Podjednostka regulatorowa typu I beta zależna od cAMP), RAC3 (rodzina Rac smallGTPase 3), RAP1A (członek rodziny onkogenów RAS), SHANK2 (SH3 i wiele powtarzalnych domen ankyrynowych 2), TUBA1C (tubulina alfa 1c), TUBB2A (tubulina beta 2A klasa IIa ) i TUBB4A (tubulina beta 4A klasa Iva) sugerują znaczące upośledzenie przewodnictwa aksonów w rozwijającym się zarodku (tabela uzupełniająca 5).
Co ciekawe, szlak przewodnictwa aksonalnego nie uległ znaczącemu wpływowi na poziomie transkryptomicznym, co sugeruje, że udział tego szlaku może być dalszym skutkiem, w wyniku którego niektóre białka efektorowe/regulatorowe uległy degradacji.
Opisane tutaj zmiany w szlakach przewodnictwa aksonalnego mogą odzwierciedlać szlaki neurotoksyczne istotne dla AD i PD lub po prostu odzwierciedlać zakłócenia rozwoju nerwowego w rozwijających się zarodkach. Analiza profili ekspresji u dorosłych narażonych na DEPe pomogłaby rozwiązać tę kwestię.
Inne ścieżki
Nasze analizy proteomiczne i transkryptomiczne wykazały również udział kilku szlaków i szlaków metabolicznych, w tym degradacji melatoniny, rytmu dobowego, sygnalizacji połączeń międzykomórkowych Sertoliego i komórek Sertoliego, sygnalizacji połączeń przylegających nabłonka, metabolizmu hormonów tarczycy II (poprzez koniugację i/lub degradację), sygnalizacji RhoA, inozyny -5Biosynteza ′-fosforanu II, szlak sygnałowy GP6, szlak sygnalizacyjny RhoGDI, zewnętrzny szlak aktywacji protrombiny i układ krzepnięcia. Wiele z tych zmian może odzwierciedlać zmiany spowodowane przerwaniem rozwoju.
Na przykład zarówno analizy proteomiczne, jak i transkryptomiczne wykazały, że szlak fototransdukcji wykazuje największe zmiany w ekspresji po leczeniu DEPe. Jak pokazano w tabeli uzupełniającej 5, kilka genów, w tym opsyna, GRK, S-arestyna, transducyna, transducyna, PDC i GUCA mają osłabiony poziom transkrypcji z powodu ekspozycji na DEPe. Ze względu na brak dowodów na indukcję jakiegokolwiek elementu tego szlaku, leczenie DEPe wydaje się szkodzić rozwojowi układu wzrokowego. Jest to zgodne z naszą obserwacją, że po leczeniu oczy nigdy nie były w pełni rozwinięte i są małe.
Ocena funkcjonalna
W tym raporcie znaczący wzrost poziomu cytochromu P450 (Cyp1A) był najbardziej widocznym efektem ekspozycji na DEPe. Cyp1A metabolizuje wiele związków endogennych i egzogennych, a zwiększona ekspresja w mózgu może chronić przed toksycznością lub przyczyniać się do niej. Aby lepiej zrozumieć rolę Cyp1A w toksyczności DEPe, wykorzystaliśmy CRISPR/Cas9 do wygenerowania modelu powalenia Cyp1A. Ponieważ procedura edycji genów u danio pręgowanego będzie prawdopodobnie procesem częściowym skutkującym powstaniem zarodków mozaikowych, zamiast „knockout” używamy terminu „knockdown” (KD). Używając specyficznego dla sekwencji przewodnika RNA, przekształciliśmy pierwsze miejsce CCA PAM w kodon TGA (stop) w pierwszym eksonie Cyp1A. Alternatywnie jako kontrolę mieszania (SC) stosowano niebędący docelowym przewodnik RNA.
Następnie wyizolowano całkowity RNA z głów do 20 zarodków KD i SC (5 pdf), a skuteczność knockdown potwierdzono za pomocą analizy qPCR. Podobnie do tego, co zaobserwowano w wysokowydajnym badaniu RNA-Seqstudy, eksperyment ten wykazał ostrą indukcję (30,59-krotną w porównaniu z wartością wyjściową) Cyp1A po leczeniu DEP w zarodkach SC, podczas gdy zarodek KD nie powodował takiego wzrostu ekspresji ( Ryc. 5a).
Przeżycie sześciu grup zarodków podczas 7-przebiegu dziennego (n większe lub równe 40) pokazano na ryc. 5b. W skrócie, przy 7pdf, średnie przeżycie wynosiło 89,1%, 74,4%, 79,4%, 68,5%, 48,8% i 7,6% dla WT/DMSO, WT/DEPe, SC/DMSO, SC/DEPe, KD/DMSO i Odpowiednio KD/DEPe. Zatem KD Cyp1A skutkowała zmniejszonym przeżyciem, ale została radykalnie zmniejszona u ryb leczonych DEPe w porównaniu z grupą kontrolną.
Co więcej, KD powodowała również znacznie wyższy odsetek wad morfologicznych (ryc. 5c). Zatem indukcja ekspresji Cyp1A przez DEPe wydaje się być ochronnym mechanizmem kompensacyjnym. Znaczącym ograniczeniem naszych odkryć jest to, że zmierzyliśmy indukcję ekspresji Cyp1A w mózgach danio pręgowanego, ale KDexperiments zmniejszyło ekspresję w całym zarodku.
Znaczenie i implikacje dla chorób neurodegeneracyjnych
Wiadomo, że zanieczyszczenie powietrza negatywnie wpływa na jakość życia i odgrywa ważną rolę w rozwoju chorób ludzi i zwierząt. Korzystając z wysokowydajnych analiz ekspresji, wykazaliśmy, że leczenie DEPe zmienia kilka procesów biologicznych i szlaków sygnałowych w głowach zarodków danio pręgowanego. Zmiany w tworzeniu fagosomów, przetwarzaniu amyloidu i funkcjonowaniu mitochondriów są szczególnie istotne w przypadku neurodegeneracji.
Co zaskakujące, nasze wyniki nie wykazały żadnego wyraźnego zaangażowania stanu zapalnego, który, jak przypuszczano, odgrywa ważną rolę w toksyczności zanieczyszczeń powietrza. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że zmierzyliśmy ekspresję tylko w głowach 5-jednodniowych danio pręgowanego, a nie w całym ciele. Celem tych badań było określenie wpływu narażenia na DEPe na mózg.
Mózg rzeczywiście zawiera mikroglej, który prawdopodobnie jest aktywowany przez DEPe, ale stanowi on tak małą część komórek mózgu, że jakiekolwiek zmiany mogą być niewykrywalne. Ponadto mikroglej nie występuje i nie funkcjonuje w mózgu rozwijających się larw aż do 3–5 pdf. Z tego powodu wczesna ekspozycja może nie być najbardziej istotna w badaniu reakcji zapalnych. Indukcja metabolizmu ksenobiotyków jest prawdopodobnie również istotna jako reakcja kompensacyjna lub ochronna na zanieczyszczenie powietrza.
Nasz model Cyp1AKD potwierdził ochronną rolę tego szlaku i stanowi doskonały przykład tego, jak badania ekspresji mogą dostarczyć ważnych wskazówek do określenia mechanizmów działania substancji toksycznych, takich jak zanieczyszczenie powietrza. Nie wiadomo, czy polimorfizmy w genie Cyp1A zmieniają ryzyko AD lub PD u ludzi narażonych na zanieczyszczenie powietrza, ale wyniki te sugerują potencjalną interakcję gen-środowisko i zasługują na dalsze badania.
Jedną z ważnych kwestii, na które należy odpowiedzieć, jest znaczenie narażenia DEPe na zanieczyszczenie powietrza. DEPe jest najpowszechniejszą mieszaniną stosowaną w badaniach zanieczyszczeń powietrza w hodowlach komórkowych i innych modelach, które nie nadają się do komór inhalacyjnych. Ekstrakty dichlorometanowe DEP zawierają cząsteczki hydrofobowe, takie jak WWA, które najprawdopodobniej przedostają się do krwioobiegu i ulegają bioakumulacji w mózgu. W niedawnym badaniu określono stężenie kilku WWA w mózgach ludzkich po sekcji zwłok i stwierdzono, że zawierają one stężenia WWA bardzo podobne do tych stosowanych w przedstawionych tutaj badaniach (Pastor-Beldaet al. 2019). Zatem narażenie na mózgi danio pręgowanego jest bardzo istotne, ponieważ zawierają one WWA i inne cząsteczki, które, jak zaobserwowano, ulegają bioakumulacji w ludzkim mózgu.
Podziękowania Dziękujemy następującym agencjom za sfinansowanie tej pracy: The Levine Foundation (JMB), grantom z Narodowego Instytutu Nauk o Zdrowiu Środowiskowym, NIEHST32ES015457 (LMB, SK) i The Parkinson's Alliance (JMB).
Wkład autora Koncepcja i projekt badania (MSJ, LMB, JMB); Pozyskiwanie danych (MSJ, HM, LMB, SL):Analiza i interpretacja danych (MSJ, LMB, JMB); Napisanie artykułu lub jego krytyczna korekta pod kątem ważnych treści intelektualnych (MSJ, HM, LMB, JMB).
Finansowanie Badania te były wspierane przez Fundację Levine'a (JMB), granty Narodowego Instytutu Nauk o Zdrowiu Środowiskowym, NIEHS T32ES015457 (LMB, SK) i The Parkinson's Alliance (JMB).
Dostępność danych Wszystkie dane są dostępne w naszych plikach uzupełniających.
Deklaracje
Zatwierdzenie etyczne Wszystkie eksperymenty na zwierzętach zostały zatwierdzone przez Komisję ds. Badań nad Zwierzętami Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles.
Zgoda na publikację Wszyscy autorzy wyrażają zgodę na przesłanie niniejszego artykułu do publikacji.
Konkurujące interesy Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów.
Otwarty dostęp Ten artykuł jest objęty licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencja międzynarodowa, która pozwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku lub w dowolnym formacie, pod warunkiem odpowiedniego wskazania oryginalnego autora(-ów) i źródło, podaj link do licencji Creative Commons i wskaż, czy dokonano zmian.
Obrazy lub inne materiały stron trzecich zawarte w tym artykule są objęte licencją Creative Commons artykułu, chyba że w linii kredytowej dotyczącej materiału wskazano inaczej. Jeżeli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons artykułu, a jego zamierzone użycie nie jest dozwolone przepisami ustawowymi lub przekracza dozwolone użycie, konieczne będzie uzyskanie zgody bezpośrednio od właściciela praw autorskich. Aby wyświetlić kopię tej licencji.
Bibliografia
Ahmadinejad F, Møller, SG Hashemzadeh-Chaleshtori M, BidkhoriG, Jami MS. Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za działanie zmiataczy wolnych rodników w walce ze stresem oksydacyjnym Przeciwutleniacze 2017;6https://doi.org/10.3390/antiox6030051
Barnhill LM, Khuansuwan S, Juarez D, Murata H, AraujoJA, Bronstein JM. 2020. Narażenie na ekstrakt spalin diesla wywołuje toksyczność neuronalną poprzez zakłócanie autofagii. Toksykol Sci; https://doi.org/10.1093/toxsci/kfaa055. Dostępne: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298450 [dostęp: 1 maja 2020 r.].
Bostancıklıoğlu M. Aktualizacja dotycząca interakcji między chorobą Alzheimera, autofagią i stanem zapalnym. Gene.2019;705:157–66. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.04.040.
Calderón-Garcidueñas L, Maronpot RR, Torres-Jardon R, Henríquez-Roldán C, Schoonhoven R, Acuña-Ayala H, et al. Uszkodzenia DNA w tkankach nosa i mózgu psów narażonych na działanie zanieczyszczeń powietrza są powiązane z objawami przewlekłego zapalenia mózgu i neurodegeneracji. Toxicol Pathol. 2003;31:524–38. https://doi.org/10.1080/01926230390226645.
Calderón-Garcidueñas L, Mora-Tiscareño A, Ontiveros E, Gómez-Garza G, Barragán-Mejía G, Broadway J i in. Zanieczyszczenie powietrza, deficyty poznawcze i nieprawidłowości mózgu: badanie pilotażowe z dziećmi i psami. Brain Cogn.2008a;68:117–27. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2008.04.008.
Calderón-Garcidueñas L, Reed W, Maronpot RR, HenríquezRoldán C, Delgado-Chivez R, Calderón-Garcidueñas A, et al. Zapalenie mózgu i patologia przypominająca chorobę Alzheimera u osób narażonych na silne zanieczyszczenie powietrza. Patol toksyczny. 2004;32:650–8. https://doi.org/10.1080/01926230490520232.
Calderón-Garcidueñas L, Solt AC, Henríquez-Roldán C, TorresJardón R, Nuse B, Herritt L i in. Długotrwałe narażenie na zanieczyszczenia powietrza wiąże się z zapaleniem układu nerwowego, zmienioną odpowiedzią immunologiczną, przerwaniem bariery krew-mózg, odkładaniem się najdrobniejszych cząstek oraz gromadzeniem się amyloidu -42 i -synukleiny u dzieci i młodych dorosłych.Toxicol Pathol. 2008b;36:289–310. https://doi.org/10.1177/0192623307313011.
Calderón-Garcidueñas L, Villarreal-Calderon R, ValenciaSalazar G, Henríquez-Roldán C, Gutiérrez-Castrellón P, Coria-Jiménez R, et al. Zapalenie ogólnoustrojowe, dysfunkcja śródbłonka i aktywacja u klinicznie zdrowych dzieci narażonych na działanie substancji zanieczyszczających powietrze. Wdychać toksynę. 2008c;20:499–506. https://doi.org/10.1080/08958370701864797.
For more information:1950477648nn@gmail.com
