Obecny stan neuroprotekcji we wrodzonych chorobach serca Część 1

Abstrakcyjny:

Deficyty neurologiczne są poważnymi i częstymi następstwami wrodzonej wady serca (CHD). Chociaż mechanizmy leżące u ich podstaw nie zostały w pełni scharakteryzowane, ich objawy są dobrze znane i wiadomo, że utrzymują się przez całe życie dorosłe.

Istnieje pewien związek między deficytami neurologicznymi a pamięcią, ale nie wszystkie deficyty neurologiczne szkodzą pamięci. Niektóre osoby z deficytami neurologicznymi mogą uniknąć problemów z pamięcią lub je zmniejszyć poprzez aktywne radzenie sobie i odpowiednie leczenie.

W przypadku niektórych zaburzeń pamięci spowodowanych deficytami neurologicznymi, takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona itp., chociaż prowadzą one do poważnego pogorszenia funkcji poznawczych, nadal można je przywrócić poprzez skuteczne leczenie farmakologiczne, trening poznawczy i zabiegi rehabilitacyjne. Może znacznie złagodzić objawy pacjentów i poprawić jakość ich życia.

Ponadto pewne pozytywne zachowania i metody, takie jak dobre nawyki związane ze snem, zdrowe odżywianie, odpowiednie ćwiczenia i utrzymywanie optymistycznego nastawienia, mogą również pomóc nam poprawić pamięć. Wszystko to można zmienić i ulepszyć dzięki twoim wysiłkom.

Krótko mówiąc, chociaż istnieje pewien związek między deficytami neurologicznymi a pamięcią, jeśli aktywnie reagujemy i odpowiednio leczymy oraz prowadzimy pozytywny styl życia, możemy poprawić naszą pamięć i jakość życia oraz powitać lepszą przyszłość. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Opracowanie terapii mających na celu wyeliminowanie tych deficytów lub im zapobieganie ma kluczowe znaczenie dla złagodzenia przyszłej zachorowalności i poprawy jakości życia. W tym przeglądzie staramy się podsumować aktualny stan terapii neuroprotekcyjnej w CHD.

Analizując obecne badania dotyczące przedoperacyjnej, śródoperacyjnej i pooperacyjnej fazy postępowania z pacjentem, opiszemy istniejące wysiłki kliniczne i laboratoryjne, a także obecne wysiłki w tym obszarze badawczym.

Słowa kluczowe: wrodzona choroba serca; neuroprotekcja; mózg; anomalie serca; deficyt neurologiczny.

1. Wstęp

Wrodzona choroba serca (CHD) jest główną przyczyną zgonów w okresie niemowlęcym spośród wszystkich znanych wad wrodzonych i występuje u 8 na 1000 żywych urodzeń [1,2]. Jednakże śmiertelność z powodu CHD wykazuje tendencję spadkową w wyniku ulepszonych metod diagnostycznych, lepszych technik chirurgicznych i postępu w intensywnej terapii [3,4].

Obecnie większość dzieci dotkniętych CHD osiągnie wiek dorosły, o czym świadczy ponad 50% wzrost częstości występowania choroby u dorosłych w latach 2000–2010 [3]. Ten wzrost wskaźników przeżycia doprowadził do odpowiedniego przesunięcia punktu ciężkości badań z przeżycia krótkoterminowego na długoterminowe wskaźniki zachorowalności i jakości życia [5,6].

Deficyty neurorozwojowe są częstym i istotnym następstwem u pacjentów z krytyczną CHD, przyczyniając się do długotrwałej zachorowalności, która rozpoczyna się w niemowlęctwie i utrzymuje się do wieku dorosłego [3,6–10]. Częstość występowania i nasilenie takich deficytów są powiązane z większą złożonością CHD i szacuje się, że występują u około 50% niemowląt [6,11].

W szczególności przejawy deficytów neurorozwojowych obejmują upośledzenie funkcji poznawczych, dużej i małej motoryki, interakcje społeczne, komunikację i funkcje wykonawcze, a także zachowania impulsywne i brak uwagi [6,12–14], co przedstawiono w poniższych badaniach klinicznych.

1.1. Proces w Bostonie w sprawie aresztowania krążeniowego

Badania podłużne obejmujące pacjentów z CHD przez całe dzieciństwo dostarczyły cennych informacji na temat rozwoju układu nerwowego. Boston Circulatory Arrest Trial było jednoośrodkowym, podłużnym badaniem obejmującym kohortę pacjentów z retrotranspozycją wielkich tętnic (d-TGA), którzy przeszli operację zmiany tętnicy (NCT03073122) [10,15,16].

W niemowlęctwie swoich pacjentów Bellinger i wsp. zgłosili liczne wyzwania neurorozwojowe, w tym niższe niż normalne wyniki w skali rozwoju niemowląt Bayleya i niespełniające standardów zdolności językowe [17]. Lata dzieciństwa kontynuowały ten wzorzec nieprawidłowego rozwoju neurologicznego, widoczny w obserwacjach ilorazu inteligencji kwiatów (IQ), gorszych wynikach w matematyce i czytaniu, gorszych wynikach pamięci, osłabionych umiejętnościach wzrokowo-przestrzennych, zwiększonej częstości występowania problemów behawioralnych i niedojrzałych funkcjach motorycznych.

Co istotne, odnotowano fakt, że ponad jedna trzecia kohorty korzystała z usług rehabilitacyjnych w szkole [13,14]. Obserwacja w wieku 16 lat wykazała podobne wyniki w przypadku utrzymujących się deficytów neurologicznych oraz upośledzenia zdrowia psychospołecznego, fizycznego i emocjonalnego [10,18].

W innym badaniu przeprowadzonym w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym zaobserwowano podobne wyniki w zakresie rozwoju neurologicznego w kohorcie 156 pacjentów, którzy przeszli operację Fontana z powodu patofizjologii pojedynczej komory. Niższe wyniki IQ, indywidualne osiągnięcia, pamięć i funkcje wykonawcze, a także zwiększona częstość występowania zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzeń lękowych i nieprawidłowości w badaniu MRI były zbieżne z wynikami kohorty d-TGA [19,20].

1.2. Próba rekonstrukcji pojedynczej komory

Wyniki zgodne z powyższymi zaobserwowano także w badaniu rekonstrukcji pojedynczej komory (SVR) (NCT02692443). Niedawno opublikowane 6-roczne dane dotyczące wyników badania SVR wykazały upośledzenie zachowań adaptacyjnych, jakości życia, stanu funkcjonalnego i umiejętności adaptacyjnych w kohorcie noworodków z pojedynczą anomalią prawej komory [21,22].

Częstość występowania tych deficytów przewyższa częstość występowania w normalnej populacji z łagodną i ciężką niepełnosprawnością ruchową i jest odpowiednio 6 i 11 razy większa niż normalna częstość występowania, podczas gdy iloraz szans dla zgłaszanego przez rodziców upośledzenia funkcji wykonawczych wynosi 4,37 w porównaniu z normatywną grupą kontrolną [23]. ,24].
Doniesienia te są poparte kilkoma innymi badaniami opisującymi podobne wyniki w zakresie poznawczych, motorycznych i behawioralnych aspektów rozwoju neurologicznego [25–30]. Rzeczywiście, te deficyty są powszechne i nie są specyficzne dla pojedynczego podtypu CHD.

1.3. Czynniki ryzyka związane z deficytami neurologicznymi u dzieci z CHD

Przyczyny deficytów neurorozwojowych związanych z CHD są kumulacyjne, wieloczynnikowe i synergistyczne (ryc. 1) [5]. Komponenty genetyczne są niewątpliwie głównym czynnikiem rozwoju CHD, a także kluczowym czynnikiem zwiększającym podatność pacjenta na uszkodzenie neurologiczne [5,31,32].

Dodatkowo w fazie macicy za niedojrzały rozwój mózgu w dużej mierze odpowiada przewlekła niedotlenienie płodu wynikająca z nieprawidłowej fizjologii i zmienionych szlaków regulacyjnych [33,34].

Ustalenie związku między niedotlenieniem mózgu a zmniejszoną objętością mózgu, a także gorszymi wynikami neurorozwojowymi u pacjentów z CHD było kluczowym elementem w dążeniu do opracowania przedoperacyjnego leczenia neuroprotekcyjnego, którego celem byłoby rozwiązanie problemu niedostatecznego dostarczania tlenu do płodu (ryc. 2) [34, 35].

Około 25% noworodków z CHD będzie wymagało kardiochirurgii korekcyjnej w pierwszym roku życia i będzie narażonych na ryzyko uszkodzenia neurologicznego związanego z kardiochirurgią, zwłaszcza gdy wymagane jest bajpas krążeniowo-płucny (CPB) [36–38].

CPB powoduje zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, niedokrwienie-reperfuzję i uszkodzenie reoksygenacyjne, a także późniejsze zapalenie za pośrednictwem mikrogleju i wzmożony stres oksydacyjny, a wszystko to przyczynia się do dużej częstości występowania uszkodzenia istoty białej (WMI) obserwowanego u noworodków i niemowląt z CHD po operacji [39 ,40]. Chociaż mechanizmy stojące za WMI nie zostały jeszcze jasno określone, są potencjalnymi celami terapii neuroprotekcyjnej. W okresie pooperacyjnym czynniki przyczyniające się do opóźnienia rozwoju neurorozwojowego są szersze.

Środowisko, status społeczno-ekonomiczny i częstość występowania infekcji to czynniki wpływające na dojrzewanie i wzrost wszystkich niemowląt, nie tylko tych z CHD [5,41–44]. Niemniej jednak ich znaczenie w populacji pacjentów już zagrożonych deficytami neurorozwojowymi jest zwiększone i należy zbadać, aby określić optymalne metody promowania zdrowego wzrostu.

Waga i częstość występowania deficytów neurorozwojowych w populacji osób z CHD wymaga terapii na każdym etapie leczenia pacjenta, aby zapobiec urazom neurologicznym i promować rozwój neurologiczny. W tym miejscu dokonujemy przeglądu najnowszych badań, które ilustrują aktualny stan leczenia neuroprotekcyjnego w leczeniu CHD poprzez analizę istniejących strategii na etapach opieki nad pacjentką, okołooperacyjnej i pooperacyjnej (Tabela 1, Rycina 3).

2. Badania kliniczne dotyczące neuroprotekcji matki

2.1. Hiperoksja matki

Przewlekła niedotlenienie jest kluczowym czynnikiem zakłócającym neurorozwój płodu w chorobie wieńcowej. Ostatnio Lawrence i in. wyjaśnili rolę przewlekłego niedotlenienia w uszkodzeniu neurologicznym, wykorzystując model płodu owcy.

Wykazali, że przewlekłe niedotlenienie w modelu sztucznej macicy zmniejszało gęstość neuronów i upośledza mielinizację u płodu, co przypomina podobne wyniki obserwowane u noworodków z CHD [45].

Te zaburzenia neurologiczne można złagodzić poprzez uzupełnienie podaży tlenu. W poprzednich badaniach sprawdzano możliwość zwiększenia poziomu tlenu u płodu w wyniku hiperoksygenacji u matki i potwierdzono taką możliwość na podstawie zaobserwowanego wynikającego z tego wzrostu utlenowania płodu [46,47].

Niedawno w Kanadzie rozpoczęto jedno badanie kliniczne w celu zbadania wpływu dodatkowego tlenu przez matkę w trzecim trymestrze ciąży u matek, u których płodów stwierdzono jakąś postać choroby wieńcowej (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, dostęp: 3 listopada 2021 r.). Podawane jest 10–15 l/min tlenu przez maskę, co na krótko zwiększa poziom tlenu u płodu do poziomu osiąganego u noworodka podczas oddychania spontanicznego.

Chociaż rozwój neurorozwojowy nie jest bezpośrednio zdefiniowany jako punkt końcowy, pomiary wyników dotyczące mózgowego dostarczania tlenu, mózgowego zużycia tlenu, pulsoksymetrii głównych naczyń, wolumetrii mózgu płodu i wielkości mózgu dostarczą cennych informacji na temat fizjologicznych skutków hiperoksygenacji u matki.

2.2. Progesteron

Chociaż dokładny mechanizm komórkowy jego działania jest nadal nieznany, kilka badań na zwierzętach sugeruje, że progesteron i jego metabolity pełnią neuroprotekcyjną rolę w rozwijającym się mózgu [48]. W modelu owiec z ostrym niedotlenieniem stwierdzono, że allopregnanolon, metabolit progesteronu powstający w wyniku enzymatycznego działania 5 -reduktazy, ulega zwiększeniu i koreluje z obserwowaną odpowiedzią neuroprotekcyjną po wprowadzeniu ostrego niedotlenienia mózgu [49].

Oddzielny eksperyment potwierdził tę obserwację, obserwując późniejszy wzrost uszkodzenia neurologicznego po hamowaniu 5 -reduktazy przez finasteryd [50]. Ponadto ta sama grupa również nie wykazała wzrostu stężenia allopregnanolonu w mózgu płodu owcy po 20 dniach stosowania przewlekłej hipoksji stworzonej na podstawie modelu niedoboru łożyska u ciężarnych owiec, co wskazuje na możliwy korzystny wpływ stosowania allopregnanolonu nawet w przewlekłym stanie niedotlenienia [51].

Badanie WMI i niedojrzałości mózgu w noworodkowym szczurzym modelu przewlekłego niedotlenienia, zastosowanym w celu naśladowania niemowląt z sinicą CHD, dało podobnie pozytywne wyniki. Warto zauważyć, że w grupie leczonej progesteronem w porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano wzrost masy mózgu oraz większe zdolności motoryczne i koordynacyjne [48]. Ponadto progesteron powiązano z dojrzewaniem oligodendrocytów, proliferacją komórek progenitorowych oligodendrocytów i promocją mielinizacji poprzez bezpośrednią interakcję z receptorami progesteronu [52].

Ponieważ wpływ progesteronu dotyczy komórkowych mechanizmów uszkodzenia neurologicznego obserwowanych w CHD, poszukiwano klinicznego przełożenia tych badań. Obecnie w USA trwa randomizowane badanie fazy 2 oceniające podawanie progesteronu w trzecim trymestrze ciąży matce noszącej płód z wadą wrodzoną (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

Ponieważ punktami końcowymi są konkretnie badania wyników neurorozwoju i dojrzewania mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego, na zakończenie badania możliwe będzie dokładniejsze zrozumienie wpływu progesteronu na neuroprotekcję.

2.3. Profilaktyka topiramatem

Topiramat jest antagonistą receptora kwasu -amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) zatwierdzonym do leczenia częściowych i uogólnionych napadów padaczkowych. Ostatnio wykazano, że Topiramat ma potencjalne Terapia encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej poprzez zmniejszenie podstawowych mechanizmów nadmiernego pobudzenia uszkodzenia nerwów poprzez zwiększoną aktywność kwasu gammamasłowego (GABA) i zmniejszoną aktywność glutaminianu, aby zaradzić nadmiernej produkcji glutaminianu w mózgu [53].

Połączenie wyników badań, które wykazały jego zdolność neuroprotekcyjną i zdolność do zachowania oligodendrocytów w modelach urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), udaru, epilepsji i leukomalacji okołokomorowej z doniesieniami o poprawie długoterminowego poznania, pamięci i osłabieniu WMI w przypadku stosowania w połączeniu z hipotermią terapeutyczną, wykazało pchnęło Topiramat do fazy badań klinicznych [54–57].

Filippi i in. niedawno opublikowali wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania kontrolnego II fazy oceniającego stosowanie topiramatu u noworodków z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną (HIE) [58]. W swoim badaniu zaobserwowali nieistotną tendencję spadkową w zakresie częstości występowania padaczki w grupie leczonej topiramatem w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie śmiertelności i poważnych zaburzeń neurorozwojowych.

Jednakże ograniczenie tego badania wynikało z małej liczby uczestników w pierwotnej kohorcie i zmniejszenia o jedną trzecią wielkości próby z powodu nieprawidłowej randomizacji.

Odrębne badanie zakończone w 2017 r., oceniające wpływ profilaktyki topiramatem u niemowląt z wadą serca poddawanych operacjom kardiochirurgicznym, dostarczy więcej informacji na temat możliwości zastosowania topiramatu szczególnie w leczeniu choroby wieńcowej, a także przyszłego kierunku tej interwencji (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

For more information:1950477648nn@gmail.com