Wpływ intensywnego stylu życia na odchudzanie na czynność nerek: randomizowana, kontrolowana próba

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Andrés Díaz-López i inni

Streszczenie Wstęp:Brakuje dużych randomizowanych badań oceniających wpływ wieloczynnikowej interwencji polegającej na zmniejszaniu masy ciała, w tym diety śródziemnomorskiej (MedDiet), na czynność nerek. Tutaj oceniliśmy 1-letnią skuteczność intensywnej interwencji odchudzającej z dietą o obniżonej wartości energetycznej (erMed-Diet) oraz zwiększoną aktywnością fizyczną (PA) na czynność nerek.

Metody:Randomizowane kontrolowane badanie „PREvención con DIeta MEDiterránea-Plus” (PREDIMED-Plus) jest prowadzone w 23 hiszpańskich ośrodkach obejmujących 208 klinik podstawowej opieki zdrowotnej. Osoby dorosłe z nadwagą/otyłością (n=6,719) w wieku 55–75 lat z zespołem metabolicznym zostały losowo przydzielone (1:1) do intensywnej interwencji polegającej na utracie wagi z redditem, promocji PA i wsparcia behawioralnego (interwencja ) lub porady dotyczące zwykłej opieki, aby stosować dietę MedDiet bez ograniczeń energetyczną (kontrola) w okresie od września 2013 r. do grudnia 2016 r. Pierwszorzędowym wynikiem była 1-roczna zmiana szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR), częstość występowania umiarkowanych/ciężkich zaburzeń eGFR (<60 ml/min/1.73="" m2)="" and="" micro-="" to="" macroalbuminuria="" (uacr="" ≥30="" mg/g),="" and="" reversion="" of="" moderately="" (45="" to=""><60 ml/min/1.73="" m2)="" to="" mildly="" impaired="" gfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2)="" or="" micro-="" to="">

Wyniki:Po roku eGFR zmniejszył się o 0,66 i 1,25 ml/min/1,73 m2 odpowiednio w grupie interwencyjnej i kontrolnej (średnia różnica, 00,58 ml/min/1,73 m2; 95% CI: 0,15–1.02). Nie było różnic między grupami w średnim UACR lub zmianach mikro- do makroalbuminurii. Częstość występowania umiarkowanego/ciężkiego upośledzenia eGFR i powrót umiarkowanego do łagodnego upośledzenia GFR były o 40 procent niższe (HR 0},60; 0,44–0,82) i 92 procent wyższe (HR 1,92; 1,35–2,73), odpowiednio w grupie interwencyjnej. Wnioski: Podejście PRE DIMED-Plus do zmiany stylu życia może zachować czynność nerek i opóźnić progresję PChN u dorosłych z nadwagą/otyłością.

Cistanche tubulosa zapobiega chorobie nerek, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

Wstęp

Chronicznynerkachoroba (CKD) stanowi globalne obciążenie zdrowotne związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności na choroby sercowo-naczyniowe, przedwczesną śmierć i obniżoną jakością życia [1]. PChN jest schorzeniem niejednorodnym charakteryzującym się spadkiem szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i/lub uszkodzeniem nerek charakteryzującym się albuminurią [2], którego progresja jest znacznie przyspieszona, gdy występuje otyłość lub związane z nią czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego [3]. Wykazano, że częstość występowania PChN jest związana z rosnącym wskaźnikiem otyłości i starzeniem się populacji [1, 2]. Dlatego pilnie potrzebne są skuteczne strategie zdrowia publicznego w celu zmniejszenia nadmiernej masy ciała i progresji PChN.

Wśród modyfikowalnych czynników stylu życia dieta może odgrywać rolę w zapobieganiu i progresji PChN [4, 5]. Ograniczone dowody epidemiologiczne sugerują, że wzorce żywieniowe, takie jak dieta śródziemnomorska (MedDiet), dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension czy Alternative Healthy Eating Index, wiążą się ze zmniejszonym ryzykiem lub progresją PChN [6–10]. . Jednak niewiele randomizowanych badań klinicznych (RCT) oceniało długoterminowy wpływ interwencji dietetycznej na PChN [11–14]. Badanie PREvención con DIetaMEDiterránea (PREDIMED), przeprowadzone u osób starszych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, wykazało, że zarówno dieta MedDiet ad libitum, jak i zalecenie stosowania diety niskotłuszczowej poprawiły czynność nerek opartą na eGFR po 1 roku interwencji [13], bez różnice w zmianach masy ciała między grupami. W badaniu DIRECT wszystkie 3 diety odchudzające o obniżonej wartości energetycznej (MedDiet o obniżonej wartości energetycznej [erMedDiet], niskotłuszczowa i niskowęglowodanowa) wykazały podobne korzyści w zakresie eGFR u uczestników z nadwagą/otyłością [11]. Wyniki tych badań skoncentrowanych w szczególności na wzorcach żywieniowych są zgodne z wtórną analizą jedynego dostępnego RCT na dużą skalę, Look AHEAD, który testował skuteczność programu odchudzania stylu życia nanerkafunkcjonowaću otyłych chorych na cukrzycę [12]. To badanie wykazało 31-procentowe zmniejszenie ryzykaCKDw grupie intensywnej interwencji odchudzającej (dieta niskotłuszczowa plus ćwiczenia) w porównaniu z grupą kontrolną [12]. W świetle tych ustaleń stawiamy hipotezę, że utrata masy ciała poprzez wieloczynnikową interwencję związaną ze stylem życia łączącą erMedDiet i ćwiczenia fizyczne może być optymalną strategią zapobiegania lub opóźniania progresji PChN. Jak dotąd nie są dostępne żadne duże, dobrze przeprowadzone RCT w tej sprawie i uzasadniają dalsze badania.

Dlatego w kontekście badania PREDIMED-Plus, dużego badania klinicznego dotyczącego stylu życia porównującego dietę erMed oraz zwiększoną aktywność fizyczną (PA) i wsparcie behawioralne z dietą MedDiet ad libitum u uczestników z zespołem metabolicznym (MetS) [15, 16] , zbadaliśmy 1-letnią skuteczność tego wieloaspektowego intensywnego programu interwencyjnego stylu życia w zakresie czynności nerek inerkapostęp choroby.

Metody

Projekt badania i uczestnicy

Analiza została przeprowadzona w ramach badania PRE DIMED-Plus. Projekt i metody zostały wcześniej opublikowane [15, 16], a protokół jest dostępny pod adresem http://pre dimedplus.com. W skrócie, PREDIMED-Plus to trwający 6-rok, wieloośrodkowy, równoległy RCT przeprowadzony w Hiszpanii oceniający długoterminowy efekt interwencji odchudzającej w oparciu o erMedDiet, promocję PA i wsparcie behawioralne (interwencja), w porównanie ze zwykłą opieką zalecającą dietę medyczną o zmniejszonej ilości energii (kontrola) w zapobieganiu pierwotnej chorobie sercowo-naczyniowej (CVD). Od września 2013 r. do grudnia 2016 r. zrekrutowano 6719 uczestników w 23 hiszpańskich ośrodkach pracujących w 208 przychodniach podstawowej opieki zdrowotnej Narodowego Systemu Zdrowia. Uzyskano zgodę etyczną od Institutional Review Boards 23 uczestniczących ośrodków, a wszyscy uczestnicy podpisali świadomą zgodę.

Uprawnionymi uczestnikami byli mężczyźni i kobiety w wieku 55–75 lat, wolni od CVD w momencie włączenia, z BMI 27–40 kg/m2 i nosicielami MetS [17]. Dalsze szczegóły dotyczące kryteriów włączenia/wykluczenia można znaleźć gdzie indziej [15, 16].

Randomizacja i interwencje

Każde centrum rekrutacyjne losowo przydzieliło (1:1) kandydatów do interwencji lub kontroli. Losowa alokacja wygenerowana przez komputer została centralnie opracowana w blokach po 6 uczestników i podzielona według płci, wieku (<65, 65–70,="" and="">70 lat) oraz centrum rekrutacji. W przypadku par uczestniczących w tym samym gospodarstwie domowym, randomizację przeprowadzono według klastrów, z parą jako jednostką randomizacji [15]. Procedura randomizacji była oparta na Internecie, a przydział był ukryty przed wszystkimi członkami personelu i głównymi badaczami; przypisanie zostało ujawnione dopiero po zapisaniu uczestnika do badania klinicznego. Cały personel laboratorium był zamaskowany do leczenia, ale uczestnicy i interwencjoniści nie, ponieważ interwencja dotyczyła stylu życia. Badacze wykonujący analizy statystyczne do tego raportu byli również zamaskowani do grupy interwencyjnej.

Uczestnicy przydzieleni do interwencji przeszli intensywne szkolenie w zakresie stosowania erMedDiet, wraz z promocją PA i wsparciem behawioralnym mającym na celu osiągnięcie i utrzymanie utraty wagi [15, 16]. Przeszkolony personel przeprowadzał 3 wizyty miesięcznie (indywidualny wywiad motywacyjny, rozmowa telefoniczna i sesja grupowa), aby zapewnić porady dietetyczne i PA oraz osiągnąć sukces w odchudzaniu.

Uczestnicy grupy kontrolnej otrzymywali edukację żywieniową co 6 miesięcy (wizyta indywidualna, rozmowa telefoniczna i sesja grupowa) na diecie ad libitum MedDiet z tymi samymi pisemnymi materiałami żywieniowymi i instrukcjami stosowanymi w badaniu PREDIMED [18], wraz z ogólne zalecenia dotyczące stylu życia dotyczące zarządzania Mets. Nie udzielono żadnych konkretnych porad dotyczących zwiększenia PA lub utraty wagi.

Wszyscy uczestnicy otrzymali darmową oliwę z oliwek z pierwszego tłoczenia (1 l/miesiąc) i orzechy (125 g/miesiąc), aby wzmocnić ich przestrzeganie Med-Diet. Szczegóły dotyczące interwencji dostępne są na stronie http://predimedplus.com i gdzie indziej [15, 16].

Pomiary

Na początku i po roku uczestnicy wypełnili ogólny kwestionariusz medyczny (zmienne socjodemograficzne, osiągnięcia edukacyjne, czynniki związane ze stylem życia, historia chorób i stosowanie leków), kwestionariusz 17-item do oceny stopnia przestrzegania erMedDiet (zmodyfikowany wersja uprzednio zatwierdzonego 14- kwestionariusza pozycji użytego w badaniu PREDIMED) [19], 143-pólilościowy kwestionariusz dotyczący częstotliwości spożywania pokarmów [20], zwalidowany krótki kwestionariusz aktywności fizycznej REGICOR [21] oraz zwalidowaną hiszpańską wersję kwestionariusza Nurses' Health Study do oceny zachowań siedzących [22]. Podczas każdej wizyty mierzono wagę, wzrost, obwód talii i ciśnienie krwi. Wyjściowo i po roku pobrano próbki krwi i punktowy mocz poranny po całonocnym poszczeniu i przeprowadzono rutynowe analizy biochemiczne obejmujące stężenie glukozy na czczo, profil lipidowy, stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) oraz stężenie kreatyniny i albuminy w moczu.

Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym niniejszego badania była 1-roczna zmiana wnerkafunkcjonowaćoceniane jako zmiany eGFR opartego na SCr w stosunku do wartości wyjściowej obliczonej za pomocą równania CKD-Epi [23]. W drugiej kolejności oceniliśmy zmianę stosunku albuminy do kreatyniny (UACR) od wartości wyjściowej do 1 roku. Stężenia kreatyniny i albuminy w moczu oznaczano w porannych próbkach moczu i obliczono UACR (mg/g). Aby uniknąć wpływu skrajnych wartości odstających UACR na początku (n=15, 0,4 procent) lub po 1-roku oceny (n {{10}}, 0,6 procenta), skróciliśmy maksymalne wartości przy 500 mg/g. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały częstość występowania umiarkowanych/ciężkich zaburzeń eGFR (<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" microand="" macroalbuminuria="" and="" reversion="" of="" moderately="" (45="" to=""><60 ml/min/1.73="" m2="" )="" to="" mildly="" impaired="" egfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" micro-and="" macroalbuminuria="" after="" 1="" year="" of="" intervention.="" microalbuminuria="" was="" defined="" as="" uacr="" between="" 30="" and="" 300="" mg/g,="" and="" macroalbuminuria="" as="" uacr="" ≥300="" mg/g="" regardless="" of="" sex.="" given="" the="" small="" number="" of="" participants="" with="" uacr="" ≥300="" mg/g="" at="" baseline="" (n="31" [0.8%];="" 11="" in="" the="" intervention="" group="" and="" 20="" in="" the="" control="" group)="" or="" the="" 1-year="" assessment="" (n="45" [1.2%];="" 19="" in="" the="" intervention="" group="" and="" 26="" in="" the="" control="" group),="" cutpoints="" of="" uacr="" ≥30="" mg/g="" were="" used="" to="" define="" micro-and="" macroalbuminuria.="" incident="" cases="" of="" moderately/severely="" impaired="" egfr="" or="" micro-and="" macroalbuminuria="" were="" determined="" when="" participants="" who="" did="" not="" meet="" the="" criteria="" for="" the="">nerkawynik na początku badania spełniał kryteria po 1 roku. Odwrotnie, u uczestników, którzy spełnili kryteria oceny nerkowej na początku badania, ale nie po 1 roku, uznano, że nastąpił powrót z umiarkowanego do łagodnie upośledzonego eGFR lub mikro- i makroalbuminurii. Zarówno pierwszorzędowe, jak i drugorzędowe punkty końcowe badania dotyczące nerek w obecnym badaniu były wyraźnie wcześniej określonymi pośrednimi punktami końcowymi badania PREDIMED-Plus, jak opisano szczegółowo w Planie analizy statystycznej PREDIMED-Plus, który został wcześniej zgłoszony [24].

Statistical Analyses For the present interim analysis, a sample size of 5,990 participants (intervention, n = 2,956; control, n = 3,034) assessed at 1 year provided >80 procent mocy na 5-procentowym poziomie istotności (1-strona) w celu wykrycia różnicy 0,58 ml/min/1,73 m2 w głównym wyniku (1-roczna zmiana eGFR) między grup, przy założeniu, że wspólne SD (różnicy w średnich zmianach) wynosi 8,5 ml/min/1,73 m2. Dane przedstawiono jako średnią (SD), liczbę (procent) lub średnią (95% CI), o ile nie wskazano inaczej. Analizę pierwszorzędowych (eGFR) i drugorzędowych (UACR) ciągłych punktów końcowych przeprowadzono wyłącznie na osobach, które ukończyły badanie, a zmodyfikowaną populację z zamiarem leczenia (mITT) wykorzystano jako analizę wrażliwości, po zastosowaniu metody wielokrotnej imputacji. Analizy mITT obejmowały wszystkich uczestników losowo przydzielonych do pomiaru wyjściowego eGFR i/lub UACR, niezależnie od tego, czy mieli pomiary podczas wizyty kontrolnej 1-roku, czy nie, po wykluczeniu uczestników, u których rozwinął się nowotwór lub przebyli operację bariatryczną Chirurgia. Jak donosiliśmy wcześniej [16], wszystkie brakujące dane dla eGFR (n=731, 10,8 procent) i UACR (n=1, 104, 22,8 procent) po 1 roku oszacowano na podstawie wielokrotnych imputacji przy użyciu iteracyjnej Metoda Monte Carlo łańcucha Markowa (polecenie STATA „mi”), która symuluje wiele wartości w celu przypisania (uzupełnienia) każdej brakującej wartości. Następnie każdy przypisany zestaw danych był analizowany oddzielnie, a na koniec wyniki zostały zebrane razem. Wygenerowaliśmy 20 imputacji dla każdego brakującego pomiaru z równań regresji, aby przewidzieć te wyniki. Modele imputacji obejmowały jako predyktory wszystkie zmienne w Tabeli 1, przydział grup i wartość wyjściową zmiennej przypisanej. Analizy osób, które ukończyły badanie obejmowały tylko uczestników, którzy mieli zarówno pomiary wyjściowe, jak i 1-roczne, z pominięciem danych imputowanych. W przypadku innych drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzono pełniejsze analizy. Wyniki ciągłe oceniano pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka i oceny wizualnej (wykres normalny [histogram] i wykres QQ [wykres kwantylowo-kwanowy]). Różnice między grupami w średnich zmianach po 1 roku dla eGFR i UACR oceniano za pomocą analiz regresji liniowej z uwzględnieniem wyjściowych wartości eGFR lub UACR. Przeanalizowaliśmy pełną kohortę i podgrupy stratyfikowane (uznawane za analizę post hoc) zgodnie z początkowym eGFR (<60, 60="" to=""><90, and="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" uacr=""><30 and="" ≥30="" mg/g)="" values.="" stratified="" analyses="" by="" sex,="" age,="" bmi,="" hypertension,="" and="">cukrzycazostały również wykonane. Użyliśmy odpornych estymatorów wariancji, aby uwzględnić korelacje wewnątrz skupień, biorąc pod uwagę jako skupienia członków tego samego gospodarstwa domowego (n=395 par). Odsetek uczestników, którzy spełnilinerkakryteria wyników porównano z testami chi-kwadratowymi. Do oszacowania skorygowanego współczynnika ryzyka (HR, 95 procent CI) dla częstości występowania eGFR oraz mikro- i makroalbuminurii z umiarkowanym/ciężkim upośledzeniem i mikroalbuminurią oraz nawrotu umiarkowanego do łagodnego upośledzenia eGFR oraz mikro- i makroalbuminurii w interwencji w porównaniu z kontrola. Modele dostosowano do płci, wieku, wyjściowego BMI, cukrzycy, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, palenia tytoniu, poziomu wykształcenia, PA, wyniku erMedDiet, doustnych leków obniżających stężenie glukozy, leków obniżających stężenie lipidów, stosowania leków przeciwnadciśnieniowych oraz wyjściowych wartości eGFR lub UACR . Wszystkie modele zostały stratyfikowane przez ośrodek rekrutacyjny z solidnymi błędami standardowymi, aby uwzględnić korelacje wewnątrzklastrowe. Osoba-czas obserwacji obliczono jako odstęp między datą randomizacji a datą wizyty 1-roku.

Przeprowadziliśmy również oddzielne wielowymiarowe analizy regresji liniowej, aby przetestować powiązania między zmianami eGFR i UACR (jako zmienne ciągłe) a zmianami masy ciała, punktacją erMedDiet, czasem oglądania telewizji i PA jako zmiennymi niezależnymi po 1 roku (zarówno jako ciągłe, jak i kategoryczne). zmienne). Do tych analiz połączono uczestników zarówno z grup interwencyjnych, jak i kontrolnych. Modele wielowymiarowe skorygowano pod kątem wyjściowych wartości eGFR lub UACR, przydziału do grup i wyżej wymienionych czynników zakłócających oraz zmian skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Istotność statystyczną ustalono na p < 0.05.="" wszystkie="" analizy="" przeprowadzono="" przy="" użyciu="" programu="" stata="" w="" wersji="" 15.0="" (statacorp="" lp,="" college="" station,="" tx,="" usa)="" z="" wykorzystaniem="" dostępnej="" bazy="" danych="" predimed-plus="" dostępnej="" 12="" marca="" 2019="">

Wyniki

Między wrześniem 2013 r. a grudniem 2016 r. 6874 uczestników zostało losowo przydzielonych do interwencji (n=3,406) lub kontroli (n=3,468). W niniejszym badaniu wykluczyliśmy uczestników, u których rozwinął się jakikolwiek rodzaj raka (n=65; 36 w grupie interwencyjnej i 29 w grupie kontrolnej) lub przeszli operację bariatryczną (n=1 w grupie interwencyjnej) w ciągu pierwszego roku lub brakowało pomiarów eGFR (n=89) i/lub UACR (n=1975) na początku badania. Przeanalizowano ostateczną próbę 6719 uczestników. Wielkość próby do analiz mITT wynosiła 6719 uczestników dla zmian eGFR i 4833 uczestników dla zmian UACR. Do pełnych analiz włączono 5990 uczestników, którzy mieli eGFR i 3715 uczestników, którzy mieli pomiary UACR na początku i 1 roku (patrz dodatek online Ryc. 1; patrz www.karger.com/doi/10.1159/000513664 dla wszystkich dodatków online. materiał). W obecnej analizie nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce wyjściowej między grupą interwencyjną i kontrolną (tab. 1).

Po 1 roku grupa interwencyjna osiągnęła większą redukcję parametrów otyłości w porównaniu z grupą kontrolną (suppl. online Tabela 1). Średnia 1-roczna utrata masy ciała od wartości wyjściowej wyniosła -3,7 kg (95% CI: -3,8 do -3,5) w grupie interwencyjnej i -{{10}},7 kg (95% CI: -0.9 do -0.6) w grupie kontrolnej (porównanie między grupami, p < 0.00{{71}="" }1).="" pod="" względem="" zgodności="" z="" interwencją="" korzystne="" zmiany="" w="" diecie,="" siedzące="" zachowania="" i="" pa="" były="" znacznie="" większe="" w="" grupie="" interwencyjnej="" w="" porównaniu="" z="" grupą="" kontrolną="" (porównanie="" między="" grupami,="" p="">< 0.0{{82="" }}01)="" (załącznik="" online="" tabela="" 1).="" z="" wyjątkiem="" zwiększonego="" stężenia="" glukozy="" na="" czczo="" i="" leków="" obniżających="" stężenie="" lipidów="" (częściej="" występujące="" w="" grupie="" kontrolnej),="" 1-roczne="" zmiany="" w="" stosowaniu="" insuliny="" i="" leków="" przeciwnadciśnieniowych,="" w="" tym="" inhibitorów="" konwertazy="" angiotensyny="" (ace)="" i="" antagonistów="" receptora="" angiotensyny="" typu="" 2="" (arbs),="" były="" podobne="" w="" obu="" grupach="" (suppl.="" online,="" tabela="" 2).="" tabela="" 2="" przedstawia="" 1-letni="" wpływ="" interwencji="" na="" egfr="" i="" uacr="" dla="" całej="" badanej="" populacji="" i="" według="" wcześniej="" określonych="" podgrup.="" kompletna="" analiza="" wykazała,="" że="" ​​średni="" początkowy="" scr="" wynosił="" 74,57="" μmol/l="" (95%="" ci:="" 73,99–75,19)="" i="" 74,26="" μmol/l="" (95%="" ci:="" 73,65–74.86),="" podczas="" gdy="" egfr="" wynosił="" 84,28="" ml/min/1,73="" m2="" (95%="" ci:="" 83,78–84,78)="" i="" 84,16="" ml/min/1,73="" m2="" (95%="" ci:="" 83,65–84,66),="" odpowiednio="" w="" grupie="" interwencyjnej="" i="" kontrolnej.="" scr="" nie="" zmienił="" się="" w="" grupie="" interwencyjnej="" (0.14="" μmol/l="" [95="" procent="" ci:="" -{97}}.23="" do="" {{1{{109}}7}}.="" 50,="" p="0.51])" i="" wzrósł="" o="" 0,70="" μmol/l="" (95%="" :="" 0,32–1,09,="" p="">< 0,001)="" w="" grupie="" kontrolnej="" po="" 1="" roku="" (porównanie="" międzygrupowe,="" p="0.03)." po="" roku="" egfr="" zmienił="" się="" o="" -0,66="" ml/min/1,73="" m2="" (95%="" ci:="" -0,96="" do="" -0,36)="" w="" grupie="" interwencyjnej="" oraz="" o="" -1,25="" ml/min/1,73="" m2="" (95%="" ci:="" -1,56="" do="" -0,94="" )="" w="" grupie="" kontrolnej="" (średnia="" różnica="" delta,="" 0,58="" ml/min/1,73="" m2="" [95="" procent="" ci:="" 0,15–1,02];="" p="00,008)." średni="" wyjściowy="" uacr="" wynosił="" 15,32="" mg/g="" (95%="" ci:="" 13,32–17,32)="" i="" 18,24="" mg/g="" (95%="" ci:="" 15,87–20,64)="" odpowiednio="" w="" grupie="" interwencyjnej="" i="" kontrolnej.="" średnie="" 1-roczne="" zmiany="" wyniosły="" 2,27="" mg/g="" (95%="" ci:="" 0,61–3,93)="" w="" grupie="" interwencyjnej="" i="" 3,01="" mg/g="" (95%="" ci:="" 1,33–4,69)="" w="" grupie="" kontrolnej="" (porównanie="" między="" grupami,="" p="0.53)" (tabela="" 2).="" analizy="" powtórzono="" ze="" wszystkimi="" wartościami,="" w="" tym="" skrajnymi="" wartościami="" odstającymi="" dla="" uacr,="" a="" wyniki="" były="" podobne="" (dane="">

Ogólnie rzecz biorąc, analizy stratyfikowane według płci, wieku, BMI, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy wykazały podobne trendy (dodatek online, tabela 3). Podgrupa analizuje według wyjściowego eGFR (<60, 60="" to=""><90, and="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" uacr=""><30 and="" ≥30="" mg/g)="" values="" are="" shown="" in="" table="" 2.="" regarding="" egfr="" changes,="" significant="" between-group="" differences="" were="" found="" among="" participants="" with="" normal="" egfr="" (≥90="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" p="0.01)," with="" a="" mean="" difference="" of="" 0.72="" ml/min/1.73="" m2="" (95%="" ci:="" 0.17–1.26)="" (p="0.01)." even="" though="" there="" were="" no="" statistically="" significant="" between-group="" differences="" among="" participants="" with="" an="" initial="" mildly="" impaired="" egfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2="" ),="" egfr="" improved="" by="" 0.64="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" intervention="" group,="" while="" it="" did="" not="" significantly="" change="" (−0.04="" ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" the="" control="" group="" (between-group="" comparison,="" p="0.11)." although="" egfr="" levels="" greatly="" increased="" in="" both="" groups="" (∼5="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" participants="" with="" moderately/severely="" impaired="" egfr=""><60 ml/min/1.73="" m2="" ),="" no="" differences="" were="" found="" between="" groups="" (p="0.90)." the="" analysis="" revealed="" a="" nonsignificant="" group_intervention*egfr_category="" interaction="" effect="" (p="" for="" interaction="0.80)." regarding="" uacr="" changes,="" our="" data="" indicated="" lesser="" impairment="" in="" the="" intervention="" group="" compared="" to="" the="" control="" group="" in="" those="" participants="" with="" normal="" uacr=""><30 mg/g)="" (delta="" mean="" difference,="" −2.04="" mg/g="" [95%="" ci:="" −3.36="" to="" −0.71];="" p="">

However, the change in UACR levels was not different between groups in participants with UACR >30 mg/g (p=0,23). W tym przypadku termin interakcji z kategorią interwencji grupowej*UACR_ był istotny statystycznie (p dla interakcji<0.001) (table="" 2).="" the="" results="" of="" the="" mitt="" analyses="" using="" a="" multiple="" imputation="" method="" were="" similar="" to="" the="" main="" analyses="" using="" complete="" cases="" (table="" 2).="" additionally,="" we="" also="" repeated="" the="" main="" analyses="" (1-year="" intervention="" effects="" on="" egfr="" and="" uacr)="" after="" controlling="" for="" the="" same="" set="" of="" potential="" confounders="" used="" in="" the="" multivariable="" model="" that="" adjusted="" for="" ckd="" risk="" plus="" 1-year="" changes="" in="" systolic="" pressure="" and="" 1-year="" changes="" in="" fasting="" glucose="" levels,="" but="" results="" remained="" unchanged="" (data="" not="">

Rozpowszechnienie rocznego umiarkowanego/ciężkiego upośledzenia eGFR było o 1,9% niższe w grupie interwencyjnej niż w grupie kontrolnej (p=0,003) (Tabela 3). W porównaniu z grupą kontrolną, grupa interwencyjna wykazała wyższy wskaźnik rewersji umiarkowanie do łagodnie upośledzonego eGFR (10,1%, p=00,04 w porównaniu z grupą kontrolną) i niższy wskaźnik częstości występowania umiarkowanie/poważnie upośledzonego eGFR ( -1,1 procent, p=00,02 w porównaniu z grupą kontrolną). Wskaźniki rewersji i zapadalności na mikro- i makroalbuminurię nie były istotnie niższe w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą kontrolną (tab. 3).

Skorygowany na wiele zmiennych HR częstości występowania umiarkowanego/ciężkiego upośledzenia eGFR i powrotu umiarkowanego do łagodnego upośledzenia eGFR w grupie interwencyjnej wyniósł 0,60 (95% CI: 0,44– 0.82, p=0.001) i 1,92 (95% CI: 1,35–2,73, p < 0,001)="" w="" porównaniu="" z="" grupą="" kontrolną="" (ryc.="" 1).="" wyniki="" były="" podobne,="" gdy="" dane="" były="" analizowane="" przy="" użyciu="" definicji="" złożonej="" w="" celu="" ustalenia="" częstości="" występowania="" umiarkowanego/ciężkiego="" upośledzenia="" egfr="" i="" odwrócenia="" umiarkowanego="" do="" łagodnego="" upośledzenia="" egfr="" (tj.="" obu="" wynikom="" towarzyszyła="" co="" najmniej="" dodatkowa="" 10-procentowa="" zmiana="" egfr="" w="" stosunku="" do="" wartości="" wyjściowych)="" w="" celu="" zminimalizowania="" możliwość="" włączenia="" osób="" z="" wyjściowymi="" wartościami="" egfr="" bardzo="" bliskimi="" 60="" ml/min/1,73="" m2.="" dokonano="" tego="" w="" celu="" złagodzenia="" kolejnych="" zmian="" w="" kategorii="" egfr="" ze="" względu="" na="" losową="" zmienność="" oszacowanego="" egfr="" (dane="" nieprzedstawione).="" nie="" zaobserwowano="" różnic="" międzygrupowych="" w="" częstości="" występowania="" lub="" nawracaniu="" mikro-="" i="" makroalbuminurii="" (ryc.="">

Analizy wieloczynnikowej regresji liniowej w pełnej kohorcie wykazały, że utrata masy ciała (p < {{0}},001)="" i="" poprawa="" ermeddiet="" (p="0,002)" były="" niezależnie="" związane="" ze="" zwiększonym="" egfr="" po="" 1="" roku="" po="" kontroli="" pod="" kątem="" czynników="" zakłócających.="" gdy="" zmiany="" masy="" ciała="" i="" inne="" zmienne="" stylu="" życia="" (wynik="" ermeddiet,="" czas="" oglądania="" telewizji="" i="" pa)="" zostały="" uwzględnione="" jako="" predyktory="" w="" tym="" samym="" modelu,="" związki="" te="" pozostały="" istotne="" (p="" mniejsze="" lub="" równe="" 0,03)="" (tabela="">

Większy wzrost eGFR zaobserwowano, gdy uczestnicy w najniższych kategoriach utraty masy ciała byli porównywani z uczestnikami w najwyższych kategoriach (5–1{{10}} procent i utrata większa lub równa 10 procent) (p dla trend=0.004) i dla osób z wynikiem przestrzegania diety erMed (wzrost większy lub równy 7 punktów) (p dla trendu=0.01) (załącznik online Tabela 4). Biorąc pod uwagę UACR jako wynik, tylko utrata masy ciała (p < 0,001)="" i="" skrócenie="" czasu="" oglądania="" telewizji="" (p="0," 01)="" były="" niezależnie="" związane="" ze="" zmniejszeniem="" uacr.="" powiązania="" były="" podobne,="" gdy="" wszystkie="" zmienne="" predyktorów="" zostały="" wprowadzone="" do="" tego="" samego="" modelu="" (p="" mniejsze="" lub="" równe="" 0,02)="" (tabela="" 4).="" w="" porównaniu="" z="" uczestnikami,="" którzy="" przybrali="" na="" wadze="" lub="" utrzymali="" stabilną="" wagę=""><1% weight="" loss),="" those="" who="" lost="" 1–5,="" 5–10,="" and="">10% masy ciała wykazywało stopniowy spadek poziomów UACR (p dla trendu=00,006). Odwrotny wzorzec związku z AUCR zaobserwowano z większym wzrostem czasu oglądania telewizji (p dla trendu=0,49) (załącznik online Tabela 4). Nie było istotnych interakcji między przypisaniem interwencji a tymi zmiennymi z eGFR lub UACR (suppl. online Ryc. 2).

Cistanche poprawia czynność nerek

Dyskusja

Nowe wyniki naszego RCT wskazują, że intensywna interwencja dotycząca stylu życia ukierunkowana na utratę masy ciała w oparciu o er-MedDiet i zwiększony PA może zachować czynność nerek i opóźnić progresję PChN u dorosłych z nadwagą/otyłością z MetS. Utrata masy ciała i wysokie przestrzeganie erMedDietu były niezależnie związane z:poprawa czynności nerek.

W naszym badaniu eGFR obniżył się w obu grupach po 1 roku, ale w porównaniu z grupą kontrolną, wskaźnik spadku eGFR był o około 0,6 ml/min/1,73 m2 niższy w grupie interwencyjnej, która doświadczyła średniej masy ciała strata zaledwie 4,2 proc. Ten korzystny wpływ na eGFR był podobny w zależności od płci, wieku, BMI, nadciśnienia tętniczego i stanu cukrzycy. Warto zauważyć, że 86 i 78 procent uczestników miało odpowiednio nadciśnienie i stosowało leki przeciwnadciśnieniowe, co utrudnia ocenę roli nadciśnienia na czynność nerek.

U osób zdrowych spadek eGFR o około 1 ml/min/1,73 m2/rok ogólnie odzwierciedla naturalny proces starzenia [2]. W związku z tym obserwowany średni wskaźnik spadku eGFR o niepewnym znaczeniu klinicznym w grupie interwencyjnej wynosił:<1 ml/min/1.73="" m2="" at="" 1="" year.="" it="" should="" be="" noted="" that="" our="" population="" comprises="" older="" individuals="" with="" overweight/obesity="" and="" mets,="" which="" are="" well-known="" risk="" factors="" for="" accelerated="" egfr="" decline="" over="" and="" above="" that="" imposed="" by="" natural="" aging="" [2,="" 3].="" our="" findings="" reinforce="" the="" importance="" of="" weight="" loss="" through="" a="" healthy="" lifestyle="" on="" preserving="" renal="" function,="" particularly="" among="" this="" vulnerable="" population="">

Odkryliśmy również, że wpływ interwencji na zmiany eGFR był ściśle związany z początkowym eGFR pod względem wielkości i kierunku. Obecność chorób współistniejących związanych z otyłością wraz ze starzeniem się może częściowo wyjaśniać najwyższy spadek eGFR stwierdzony u pacjentów z początkowym eGFR większym lub równym 90 ml/min/1,73 m2. Innym wyjaśnieniem może być to, że niewielkie zmiany SCr powyżej lub poniżej normy mogą mieć stosunkowo większy wpływ na fluktuacje eGFR [25]. W naszym badaniu eGFR wzrósł znacząco o 0,57 ml/min/1,73 m2 tylko u uczestników grupy interwencyjnej z początkowym eGFR od 60 do mniej niż lub równym 90 ml/min/1,73 m2. Sugeruje to, że korzyści z leczenia obserwowane w przypadku eGFR były bardziej wyraźne u uczestników z umiarkowanie upośledzoną czynnością nerek na początku badania, co podkreśla znaczenie interwencji we wczesnym stylu życia w populacjach ryzyka.

Odkryliśmy również, że po 1 roku UACR zwiększył się mniej u uczestników z prawidłową albuminurią w grupie interwencyjnej, chociaż nie zaobserwowano korzyści wśród osób z ustaloną mikro- lub makroalbuminurią. Prawdopodobnie większa i trwała utrata masy ciała przez dłuższy okres jest konieczna, aby zmniejszyć UACR u otyłych uczestników z UACR większym lub równym 30 mg/g. Wyniki te są interesujące z punktu widzenia zdrowia publicznego, ponieważ minimalny wzrost UACR w normalnym zakresie jest związany ze zwiększoną CVD u osób wysokiego ryzyka [26]. Pomimo różnic w badanych populacjach oraz zastosowanej metodologii i podejściu żywieniowym, nasze wyniki są zgodne z ustaleniami Look AHEAD [12], które wykazały ochronny wpływ intensywnej interwencji polegającej na utracie wagi z dietą niskotłuszczową na progresję PChN u chorych na cukrzycę Uczestnicy. Co więcej, nasze badanie dostarcza nowych danych sugerujących, że utrata masy ciała wraz ze zmianami stylu życia, w tym interwencją MedDiet, może odwrócić wczesną progresję dysfunkcji nerek ze umiarkowanego do łagodnego upośledzenia eGFR. Jednak wyniki pokazują również, że zmiana stylu życia nie miała korzystnego wpływu na występowanie lub cofanie się mikro- i mikroalbuminurii. Aby potwierdzić te wyniki, potrzebne są dalsze RCT z dłuższym okresem obserwacji i ponowna ocena kohorty PREDIMED-Plus po dłuższym czasie obserwacji.

Niewielki, ale statystycznie istotny efekt ochronny nerkowy, który prawdopodobnie zaobserwowano w naszym badaniu, wynika z synergistycznego działania poprawy stylu życia i parametrów otyłości. Zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami [27] wykazaliśmy, że utrata masy ciała była niezależnie związana z poprawą na podstawie eGFRczynność nerekn. Potwierdza to bezpośredni wpływ otyłości jako czynnika ryzyka nerek u osób starszych z zaburzeniami metabolicznymi. Sugerowano, że aktywacja układu renina-angiotensyna i wynikający z tego stres oksydacyjny i stan zapalny mogą częściowo wyjaśniać dysfunkcję nerek związaną z otyłością [28], co potwierdza korzyści związane z utratą masy ciała obserwowane w naszym badaniu. Przypuszczamy, że tak korzystny wpływ na czynność nerek opartą na eGFR może być pośrednio pośredniczony przez wywołaną utratą masy ciała poprawę kardiometabolicznych czynników ryzyka – insulinooporności, HbA1c, trójglicerydów i cholesterolu HDL – osiągniętą przez grupę interwencyjną po {{6 }} roczna obserwacja [24, 29]. Co więcej, nasze badanie jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami [11, 13] sugerującymi, że zwiększone przestrzeganie erMedDiet może spowolnić postęp dysfunkcji nerek, jak wcześniej zgłoszono u osób starszych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [13]. Można to częściowo wytłumaczyć antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym działaniem tego zdrowego sposobu żywienia i jego składników na kilka kardiometabolicznych markerów ryzyka [30–32]. Ponadto we wcześniejszych doniesieniach PREDIMED wykazaliśmy, że dieta MedDiet ad libitum chroni przed chorobami współistniejącymi związanymi z dysfunkcją nerek, takimi jak nadciśnienie [33], cukrzyca [34] i MetS [35]. W naszym badaniu wydłużenie czasu oglądania telewizji było również niezależnie związane z pogorszeniem UACR, co potwierdza negatywny wpływ siedzących zachowań na metabolizm ifunkcja nerki[36–38]. Niemniej jednak PA nie był związany ze zmianami w czynności nerek. Pomimo użycia zweryfikowanych kwestionariuszy [21], zastosowanie samookreślonego PA zamiast bardziej obiektywnych miar może częściowo wyjaśnić to odkrycie. W każdym razie badania obserwacyjne w tym zakresie przyniosły mieszane wyniki [38, 39]. Warto zauważyć, że nasze interwencje miały minimalny wpływ na zmiany leków, w tym leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak ARB i ACE, oba uważane za renoprotekcyjne ze względu na ich działanie obniżające ciśnienie krwi i przeciwbiałkomoczowe [40, 41]. To może częściowo tłumaczyć brak istotnego wpływu na UACR obserwowany w naszym badaniu.

Oprócz krótkiej obserwacji, nasze badanie ma inne ograniczenia. Po pierwsze, nasza populacja składała się ze starszych osób z regionu Morza Śródziemnego z nadwagą/otyłością z MetS, co zapobiega uogólnieniu wyników na inne populacje. Drugi,funkcja nerkimarkery zostały określone tylko raz w punkcie wyjściowym i 1 rok (w krótkim okresie), a ich znana zmienność biologiczna mogła prowadzić do pewnego stopnia błędnej klasyfikacji. Nie mierzyliśmy również bezpośrednio eGFR za pomocą optymalnego markera, takiego jak inulina, jotalamat lub joheksol lub 24-godzinny klirens kreatyniny, ponieważ procedury te są kosztowne i czasochłonne oraz nie nadają się do rutynowego wykrywania choroba nerek. Do oszacowania szybkości wydalania albuminy (wyrażonej jako UACR) stosowano również próbki porannego moczu punktowego, podczas gdy zbiór moczu 24-h jest uważany za złoty standard do określania albuminurii. Po trzecie, chociaż analizy zostały skorygowane przez kilka czynników zakłócających, które mogą wpływać na stężenia SCr, nie możemy wykluczyć możliwości rezydualnego zakłócania. Przyznajemy, że duża utrata masy ciała może zmniejszyć masę mięśniową i SCr powodując wzrost eGFR. Co zaskakujące, odkryliśmy, że SCr pozostał niezmieniony w grupie interwencyjnej, w której wystąpiła stosunkowo niewielka utrata masy ciała (-3,7 kg) i wzrosła o 0.70 μmol/L w grupie kontrolnej po 1 roku. Oprócz,<5% weight="" loss="" over="" 1="" year="" yielded="" no="" significant="" decreases="" in="" scr="" (online="" suppl.="" table="" 4).="" by="" applying="" methods="" for="" the="" determination="" of="" body="" composition,="" we="" previously="" demonstrated="" that="" the="" achieved="" weight="" loss="" was="" due="" to="" a="" reduction="" of="" body="" fat.="" thus,="" we="" hypothesize="" that="" the="" scr="" change="" observed="" in="" the="" intervention="" group="" is="" unlikely="" to="" be="" influenced="" by="" the="" modest="" weight="" loss-induced="" muscle="" mass="" reduction.="" a="" recent="" pooled="" analysis="" of="" 7="" rcts="" concluded="" that="" in="" patients="" experiencing="" a="" weight="" reduction="" of="" ∼2="" kg,="" the="" creatinine-based="" ckd-epi="" equation="" was="" unaffected="" and="" could="" be="" applied="" [42].="" this="" issue="" requires="" further="" study="" and="" confirmation.="" lastly,="" only="" a="" small="" number="" of="" subjects="" had="" egfr=""><30 ml/min/1.73="" m2="" (n="12)" and/or="" uacr="" ≥300="" mg/g="" (n="31)," which="" limits="" the="" ability="" to="" assess="" the="" interventions="" impact="" on="" egfr="" and="" uacr="" in="" advanced="" renal="" dysfunction="">

Wnioski

Podejście PREDIMED-Plus do interwencji w stylu życia może zachować czynność nerek i opóźnić postęp PChN u osób dorosłych z nadwagą/otyłością z MetS. Stawiamy hipotezę, że długoterminowe efekty renoprotekcyjne w odpowiedzi na interwencję związaną ze stylem życia, jeśli utrzymują się w czasie, mogą ostatecznie prowadzić do zmniejszenia częstości występowania niewydolności nerek, incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Podziękowanie

Dziękujemy wszystkim wolontariuszom za udział, a personelowi za wkład w badanie PREDIMED-Plus. Dziękujemy również wszystkim badaczom badania PREDIMED-Plus (materiał uzupełniający online). CIBEROBN (Centros de Investigación Biomédica en Red: Obesidad y Nutrición), CIBERESP (Centros de Investigación Biomédica en Red: Epidemiología y Salud Pública) oraz CIBER DEM (Centros de Investigación Biomédica en Red: Diabetes y Metabó) są inicjatywami sfermentowanymi ISCIII, Madryt, Hiszpania. Dziękujemy również Sieci Biobanków PREDIMED-Plus w ramach Krajowej Platformy Biobanków ISCIII za przechowywanie i zarządzanie próbkami biologicznymi PREDIMED-Plus. Firmy spożywcze Hojiblanca (Lucena, Hiszpania) i Patrimonio Comunal Olivarero (Madryt, Hiszpania) przekazały oliwę z oliwek z pierwszego tłoczenia, a Almond Board of California (Modesto, Kalifornia), American Pistachio Growers (Fresno, Kalifornia) i Paramount Farms (Wonderful Com pany, LLC, Los Angeles, CA) podarowała orzechy. Jordi Salas-Salvadó wyraża wdzięczność za wsparcie finansowe ICREA w ramach programu ICREA Academia.

Bibliografia

1Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T i in. Analiza badania Global Burden of Disease podkreśla globalne, regionalne i krajowe trendy epidemiologii przewlekłej choroby nerek w latach 1990–2016. Kidney Int. 2018;94(3):567–81.

2Mallappallil M, Friedman EA, Delano BG, McFarlane SI, Salifu MO. Przewlekła choroba nerek u osób starszych: ocena i postępowanie. Praktyka Clin. 2014;11(5):525–35.

3Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, Jafar TH, Heerspink HJ, Mann JF i in. Przewlekła choroba nerek i ryzyko sercowo-naczyniowe: epidemiologia, mechanizmy i profilaktyka. Lancet. 2013;382(9889):339–52.

4Campbell KL, Carrero JJ. Dieta do postępowania z pacjentami z przewlekłą chorobą nerek; to nie ilość, ale jakość ma znaczenie. J Ren Nutr. 2016;26(5):279–81.

5Goraya N, Wesson DE. Interwencje dietetyczne w celu poprawy wyników w przewlekłej chorobie nerek. Curr Opin Nefrol Hypertens. 2015; 24(6):505–10.

6Dunkler D, Dehghan M, Teo KK, Heinze G, Gao P, Kohl M i in. Dieta i choroby nerek u osób wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2. JAMA Stażysta Med. 2013;173(18): 1682–92.

7Dunkler D, Kohl M, Teo KK, Heinze G, Dehghan M, Clase CM i in. Dietetyczne czynniki ryzyka zachorowalności lub progresji przewlekłej choroby nerek u osób z cukrzycą typu 2 w Unii Europejskiej. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2015;30(Suplement 4):iv7–85.

8Huang X, Jiménez-Moleón JJ, Lindholm B, Cederholm T, Arnlöv J, Risérus U i in. Dieta śródziemnomorska,funkcja nerkioraz śmiertelność u mężczyzn z PChN. Clin J Am Soc Nefrol. 2013;8(9):1548–55.

9Khatri M, Moon YP, Scarmeas N, Gu Y, Gardener H, Cheung K, et al. Związek między dietą śródziemnomorską afunkcja nerkiw kohorcie badania Północnego Manhattanu. Clin J Am Soc Nefrol. 2014;9(11):

1868–75.

10Rebholz CM, Crews DC, Grams ME, Steffen LM, Levey AS, Miller ER i in. DASH (podejścia dietetyczne do zatrzymania nadciśnienia) dieta i ryzyko późniejszej choroby nerek. Am J Nerki Dis. 2016;68(6):853-61.

11Tirosh A, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Rudich A i in. Czynność nerek po trzech różnych strategiach żywieniowych odchudzających w ciągu 2 lat randomizowanego kontrolowanego badania. Opieka nad cukrzycą. 2013; 36(8):2225–32.

12Look AHEAD Research Group. Wpływ długoterminowej behawioralnej interwencji odchudzającej na nefropatię u osób dorosłych z nadwagą lub otyłością z cukrzycą typu 2: wtórna analiza randomizowanego badania klinicznego Look AHEAD. Lancet Cukrzyca Endokrynol. 2014;2(10):

801–9.

13Díaz-López A, Bulló M, Martínez-González MÁ, Guasch-Ferré M, Ros E, Basora J, et al. Wpływ diet śródziemnomorskich nafunkcja nerki: sprawozdanie z badania PREDIMED. Am J Nerki Dis. 2012;60(3):380-9.

14Díaz-López A, Babio N, Martínez-González MA, Corella D, Amor AJ, Fitó M i in. Dieta śródziemnomorska, retinopatia, nefropatia i powikłania cukrzycy mikronaczyniowej: analiza post hoc badania z randomizacją. Opieka na cukrzycę. 2015;38(11):2134–41.

15Martínez-González MA, Buil-Cosiales P, Corella D, Bulló M, Fitó M, Vioque J, et al. Profil kohorty: projekt i metody badania randomizowanego PREDIMED-Plus. Int J Epidemiol. 2019 1.04.;48:387-8o.

16Salas-Salvadó J, Díaz-López A, Ruiz-Canela M, Basora J, Fitó M, Corella D, et al. Wpływ programu interwencji w styl życia z dietą śródziemnomorską o ograniczonej energii i ćwiczeniami fizycznymi na utratę wagi i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: roczne wyniki badania PREDIMED-Plus. Opieka nad cukrzycą. 2019;42:777–88.

17Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA i in. Harmonizacja zespołu metabolicznego: wspólne oświadczenie tymczasowe Grupy Roboczej ds. Epidemiologii i Zapobiegania Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej; Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi; Amerykańskie Stowarzyszenie Kardiologiczne; Światowa Federacja Serca; Międzynarodowe Towarzystwo Miażdżycy; oraz Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Otyłością. Krążenie. 2009 20 października; 120: 1640-5.

18 Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F i in. Pierwotna profilaktyka chorób układu krążenia za pomocą diety śródziemnomorskiej uzupełnionej oliwą z oliwek z pierwszego tłoczenia lub orzechami. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.

19Schröder H, Fitó M, Estruch R, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, et al. Krótkie badanie przesiewowe służy do oceny przestrzegania diety śródziemnomorskiej wśród starszych hiszpańskich mężczyzn i kobiet. J Nutr. 2011;141(6):1140-5.

20Fernández-Ballart JD, Piñol JL, Zazpe I, Corella D, Carrasco P, Toledo E, et al. Trafność względna półilościowego kwestionariusza częstotliwości spożywania posiłków w starszej populacji śródziemnomorskiej w Hiszpanii. Br J Nutr. 2010;103(12):1808-16.