Patofizjologia COVID-19- powiązanego ostrego uszkodzenia nerek

Matthieu Legrand^1,2,Samira Bell³i inni

Streszczenie |Chociaż niewydolność oddechowa i hipoksemia są głównymi objawamiCOVID-19, nerkazaangażowanie jest również powszechne. Dostępne dowody potwierdzają szereg potencjalnych ścieżek patofizjologicznych, przez które może rozwinąć się ostre uszkodzenie nerek (AKI) w kontekścieSARS-CoV-2infekcja. Wyniki badania histopatologicznego uwypukliły zarówno podobieństwa, jak i różnice między AKI u pacjentów zCOVID-19oraz u osób z AKI w posocznicy niezwiązanej z COVID. Ostre uszkodzenie kanalików jest powszechne, choć często łagodne, pomimo znacznego zmniejszenianerkafunkcjonować. Ogólnoustrojowa niestabilność hemodynamiczna najprawdopodobniej przyczynia się do uszkodzenia kanalików. Pomimo opisów COVID-19 jako zespołu burzy cytokin, poziomy krążących cytokin są często niższe u pacjentów zCOVID-19niż u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej z przyczynami innymi niżCOVID-19. Wielokrotnie obserwowano zapalenie tkanek i miejscową infiltrację komórek odpornościowych, które mogą odgrywać kluczową rolę wnerkauraz, podobnie jak uszkodzenie śródbłonka i zakrzepy mikronaczyniowe. Stwierdzenie wysokiego miana wirusa u pacjentów, którzy zmarli z powodu AKI, sugeruje udział inwazji wirusa w nerkach, chociaż kwestia tropizmu nerkowego pozostaje kontrowersyjna. Zaburzoną odpowiedź interferonu typu I zgłaszano również u pacjentów z ciężkąCOVID-19. W świetle tych obserwacji potencjalne mechanizmy patofizjologiczneCOVID-19związane z AKI mogą zapewnić wgląd w strategie terapeutyczne.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

sproszkowany ekstrakt z cistanche tubulosadlanerkowy

Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) został po raz pierwszy opisany w grudniu 2019 r. i jest odpowiedzialny za chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) i obecną globalną pandemię. Objawy płucne COVID-19 są najbardziej widoczne, ale ostrenerkauraz (AKI) jest obecnie uznawany za częste powikłanie choroby i często jest widoczny przy przyjęciu do szpitala. Chociaż wstępne doniesienia z Chin sugerowały stosunkowo niski wskaźnik zajęcia nerek1–4, kolejne doniesienia z USA i Europy wskazują na znacznie wyższy wskaźnik AKI, szczególnie na oddziałach intensywnej opieki medycznej, u których do 45 procent pacjentów przebywa na oddziale intensywnej terapii (OIOM). ) wymagających terapii nerkozastępczej (KRT)5–8. Śmiertelność wśród hospitalizowanych pacjentów z AKI związanym z COVID-19-(AKI COVID-19) jest wyższa niż wśród pacjentów bez zajęcia nerek8,9. Podobnie jak w przypadku wszystkich przypadków AKI w kontekście niewydolności wielonarządowej wymagającej przyjęcia na OIT, śmiertelność wśród pacjentów przyjmowanych na OIOM z COVID-19 wymagającym KRT jest szczególnie wysoka10. Anegdotyczne doniesienia o braku powrotu do zdrowia u tych, którzy przeżyli, w porównaniu z innymi postaciami AKI są szczególnie niepokojące7,9,10. Jednak długoterminowe wyniki pacjentów nie są jeszcze w pełni zrozumiałe, ponieważ komplikują je przedłużające się hospitalizacje i brak zgłoszonych obserwacji. Ustalenie prawdziwej epidemiologii COVID-19 AKI jest trudne ze względu na różnice w chorobach współistniejących w badanych populacjach, a także na możliwe różnice w praktyce i metodach diagnozowania i raportowania AKI. Wiek, nadciśnienie w wywiadzie i cukrzyca były wielokrotnie wiązane z wyższym ryzykiem AKI u pacjentów z COVID-19. Przewlekła choroba nerek (CKD) jest dobrze zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka AKI u hospitalizowanych pacjentów i została wskazana jako najistotniejszy czynnik ryzyka AKI wymagającej KRT u 3099 krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 (ref.9). Rzeczywiście, kilka badań epidemiologicznych wyraźnie wykazało, że PChN stanowi istotny i niezależny czynnik ryzyka gorszych wyników w COVID-19. Badanie kliniczno-kontrolne z 2021 r., w którym porównywano pacjentów z COVID-19 z duńską populacją ogólną dobraną pod względem wieku, płci i chorób współistniejących, wykazało związek między niższym szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) a współczynnikiem zdiagnozowanego w szpitalu COVID{{ 29}} i śmierć10. Analiza OpenSAFELY zmiennych związanych z COVID-19-zgonami u ~17 milionów pacjentów wykazała CKD jako jedną z najczęstszych chorób współistniejących związanych ze śmiertelnością (HR 2,52 dla pacjentów z eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Obniżone poziomy GFR i RFR mogą również wspierać rozwój AKI, jak sugerują badania epidemiologiczne. W badaniu 4,020 kolejno hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w Wuhan w Chinach, 285 (7,09 procent) zostało zidentyfikowanych jako osoby z AKI. Zarówno wczesne, jak i późne postacie AKI (tj. AKI podczas prezentacji i AKI rozwijające się po prezentacji) wiązały się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Ponadto PChN, starszy wiek i poziomy biomarkerów zapalnych wiązały się ze zwiększonym ryzykiem późnego AKI13. W innym badaniu z udziałem 1603 pacjentów kolejno przyjmowanych do uniwersyteckiego szpitala referencyjnego w Hiszpanii 21,0 procent pacjentów wykazywało podwyższony poziom kreatyniny w surowicy przy przyjęciu, z czego 43,5% miało wcześniejszą PChN; 11,4 procent pacjentów z prawidłowym poziomem kreatyniny w surowicy przy przyjęciu rozwinęło AKI14. W jeszcze innym badaniu obejmującym 777 pacjentów hospitalizowanych w Genui we Włoszech, 176 (22,6 procent) rozwinęło AKI; z nich 79 (45%) wykazało ostre pogorszenie wcześniej istniejącej PChN, a 21 (12%) wymagało KRT. Zmiennymi niezależnymi dla rozwoju AKI były: obecność PChN, poziom białka C-reaktywnego i konieczność wspomagania wentylacji15. Niemniej jednak jasne jest, że patofizjologia jest wieloczynnikowa i istnieją różne podfenotypy AKI COVID-19. W tym przeglądzie omawiamy obecne rozumienie patofizjologii AKI -19 COVID, badając potencjalne mechanizmy, za pomocą których zakażenie SARS-CoV-2 może wywoływać bezpośredni i pośredni wpływ na nerki oraz czynniki, które nie są swoisty dla COVID-19, ale może wpływać na czynność nerek poprzez zmiany hemodynamiczne i/lub przesłuch narządowy (ryc. 1).

Cechy COVID-19 AKI

Epidemiologia

Zgłaszana częstość występowania i nasilenie AKI w przypadku COVID-19 zależą od warunków klinicznych i zastosowanych definicji. W większości badań stosowano konsensusową definicję AKI (KDIGO) w zakresie poprawy wyników choroby nerek (KDIGO), a kilka badań, w których stosowano tę definicję, wykazało, że u ponad 30–50 procent hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 rozwija się jakaś postać AKI, przy czym odsetek ten wzrasta u osób wymagających intensywnej opieki^3,7,9,12,13. Według jednej metaanalizy z 2020 r. łączna częstość występowania AKI wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 wyniosła 28,6 procent (95% CI 19,8–39,5) w USA i Europie oraz 5,5% (95% CI 4,1–7,4) ) w Chinach16. Szacuje się, że na całym świecie wśród pacjentów przyjmowanych na OIOM 29 procent ma AKI; odsetek ten wynosi do 78 procent u osób wymagających intubacji17. Inne badania wykazały, że nawet 20 procent pacjentów na OIT wymagało KRT18-22. W wielkoskalowej, retrospektywnej, obserwacyjnej kohorcie nowojorskiego systemu opieki zdrowotnej 46% z 3993 pacjentów hospitalizowanych rozwinęło AKI, przy czym AKI miało odpowiednio 39%, 19% i 42% KDIGO w stadium 1, 2 i 319. Dane te są odzwierciedlone w oddzielnej dużej kohorcie pacjentów z Nowego Jorku, z których 3854 (39,9 procent) miało szpitalne AKI z COVID-19, przy czym 42,7%, 21,8 procent i 35,5% miało stadium 1, 2 i 3 AKI, odpowiednio8. W tej drugiej kohorcie, która obejmowała zarówno pacjentów na oddziale, jak i na OIOM, 638 z 1370 pacjentów z AKI stopnia 3 (46,5 procent lub 16,6 procent całości) otrzymało KRT. Co ważne, oba te badania kohortowe są ograniczone, ponieważ do identyfikacji osób z AKI stosowano jedynie kryteria kreatyniny w surowicy z definicji konsensusu KDIGO. Warto zauważyć, że odnotowano duże różnice geograficzne w częstości występowania AKI wśród amerykańskich weteranów hospitalizowanych z powodu COVID-19, wahające się od 10 do 56 procent23. To odkrycie w połączeniu z dowodami na to, że częstość występowania COVID{{64} } AKI spadło z czasem (z 40 procent w marcu 2020 r. do 27 procent w lipcu 2020 r.)23, przy czym podobne wyniki odnotowane w badaniu z Nowego Jorku24 sugerują, że zmiany w postępowaniu z pacjentem miały pozytywny wpływ na wyniki leczenia nerek i częstość występowania AKI. wśród pacjentów z COVID-19.

Cechy kliniczne

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 procent pacjentów bez AKI, zgodnie z kryteriami kreatyniny surowicy KDIGO, miało krwiomocz, a ponad 70 procent miało białkomocz. Obecność nieprawidłowości w analizie moczu u osób niespełniających definicji AKI sugeruje istnienie uszkodzenia nerek bez zauważalnych ostrych zmian w czynności nerek. Opisano, że zespół Fanconiego (charakteryzujący się białkomoczem, nerkowym wyciekiem fosforanów, hiperurykozurią i glikozurią normoglikemiczną) poprzedzał epizody AKI25 (ryc. 2). Ta prezentacja jest zgodna z etapem 1S nowych zaleceń dotyczących oceny stopnia zaawansowania AKI, gdy istnieją dowody uszkodzenia nerek, które nie są wykrywane przez kryteria kreatyniny i wydalania moczu²⁶

Patofizjologia COVID-19 AKI

Uważa się, że patofizjologia AKI COVID-19 obejmuje miejscowe i ogólnoustrojowe odpowiedzi zapalne i immunologiczne, uszkodzenie śródbłonka oraz aktywację szlaków krzepnięcia i układu renina-angiotensyna31,35. Proponowano również bezpośrednie zakażenie wirusowe z tropizmem nerkowym wirusa, ale pozostaje ono kontrowersyjne36.

Niespecyficzne czynniki, które są powszechne u pacjentów w stanie krytycznym, takie jak wentylacja mechaniczna, hipoksja, niedociśnienie, niski rzut serca i środki nefrotoksyczne, mogą również przyczyniać się do uszkodzenia nerek i/lub pogorszenia czynności u pacjentów z najcięższymi zmianami (ramka 1) .

Kolejna analiza próbek z biopsji nerki od 17 pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 i przeważnie łagodnymi objawami COVID-19 zidentyfikowała AKI i białkomocz odpowiednio u 15 i 11 pacjentów. Ostre uszkodzenie kanalików nerkowych (n=14; 82 procent), zapadająca się glomerulopatia (n=7; 41 procent) i uszkodzenie śródbłonka lub mikroangiopatia zakrzepowa (n=6; 35 procent) były najczęstszymi histologicznymi ustalenia41 (tabela uzupełniająca 1). Wykrycie wirusa (za pomocą immunohistochemii dla SARS-CoV-2 hybrydyzacji nukleokapsydu i RNA in situ) było negatywnymi próbkami szpitalnymi, na których przeprowadzono badanie. Inna seria z Francji wykazała uszkodzenie kanalików w najciężej chorej kohorcie, podczas gdy patologia kłębuszków była ograniczona do pacjentów nie przebywających na OIT34. Warto zauważyć, że większość biopsji wykonano kilka tygodni po wystąpieniu objawów COVID-19, a większość z nich nie wykazała znaczącego zakażenia SARS-CoV-2 nerki. Pomimo początkowych obaw dotyczących metodologii i interpretacji niektórych wczesnych badań, które wskazywały na bezpośredni tropizm wirusowy nerek36,42-44, jedno badanie, w którym zidentyfikowano i wyizolowano SARS-CoV-2 z pośmiertnej tkanki nerki, wykazało, że wirus może replikuje się w komórkach nabłonka kanalików nerkowych naczelnych innych niż człowiek, wykazując zdolność do infekowania komórek nerkowych45. Naukowcy ustalili ponadto, że 23 z 32 pacjentów z AKI (72%) wykazywało wirusowe RNA w tkance nerkowej, podczas gdy wirusowe RNA zidentyfikowano tylko u 3 z 7 (43%) pacjentów bez AKI. W innym badaniu autopsyjnym, w którym przeprowadzono mikrodysekcję nerek od 6 pacjentów z COVID-19, zidentyfikowano SARS-CoV-2 w różnych przedziałach nerkowych, szczególnie w kłębuszkach nerkowych43. Wirusowe RNA i białko wykryto również w nerkach przez hybrydyzację in situ z użyciem mikroskopii konfokalnej. Ponadto w próbkach moczu zaobserwowano cząstki SARS-CoV-233,46,47 — odkrycie, które odzwierciedla uwalnianie wirusa z zakażonych, uszkodzonych komórek nabłonka kanalików lub filtrację fragmentów wirusa, jako masa SARS-CoV-2 (600 kDa) powinna zapobiegać jego filtrowaniu przez nienaruszoną kłębuszkową barierę filtracyjną48. W związku z tym znaczna ilość dowodów sugeruje, że SARS-CoV-2 może infekować tkankę nerkową; jednak bezpośrednia rola wirusa w rozwoju AKI pozostaje do potwierdzenia.

Zapadanie się glomerulopatii

U kilku pacjentów z COVID -19 zgłoszono zapadnięcie się glomerulopatii (tabela uzupełniająca 1). Ta jednostka została opisana jako COVID-19-nefropatia związana (COVAN) i wydaje się, że występuje głównie u pacjentów z łagodnymi objawami oddechowymi COVID-19 i izolowanym AKI lub u pacjentów z białkomoczem kłębuszkowym30,32, 34. Warto zauważyć, że zapadanie się glomerulopatii zostało wcześniej opisane w kontekście innych infekcji wirusowych, w tym parwowirusa HIV B19, wirusa cytomegalii i infekcji wirusem Epsteina-Barra. COVAN jest związany z genotypami wysokiego ryzyka APOL1 i był obserwowany głównie u pacjentów rasy czarnej. Rzeczywista częstość występowania zapadającej się glomerulopatii i jej udział w niewydolności nerek w kontekście COVID-19 w porównaniu z skutkami innych chorób podstawowych (na przykład nadciśnienia tętniczego lub PChN) jest nieznana. Chociaż dokładna patofizjologia COVAN pozostaje nieznana, może ona mieć wspólne mechanizmy z nefropatią związaną z HIV, z uszkodzeniem podocytów poprzez zakłócenie autofagii i homeostazy mitochondrialnej31.

Dysfunkcja śródbłonka i koagulacja

Biomarkery aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy (na przykład fibrynogen i D-dimer) były wielokrotnie wiązane ze zwiększonym ryzykiem zgonu u pacjentów z COVID-19. Badania autopsyjne wykazały dziewięciokrotnie większą częstość występowania obserwowanej zakrzepicy mikronaczyniowej i makronaczyniowej w płucach pacjentów z COVID-19 niż u pacjentów z grypowym zapaleniem płuc49. W kontekście COVID wielokrotnie zgłaszano również układową zakrzepicę mikronaczyniową i makronaczyniową w narządach, w tym w nerkach,-19 (refs50-52). Wiele krytycznych chorób jest związanych z uszkodzeniem naczyń mikrokrążenia i śródbłonka, ale uważa się, że SARS-CoV-2 ma specyficzny wpływ na śródbłonek. W badaniach pośmiertnych stwierdzono występowanie endoteliny naczyniowej u pacjentów z COVID-19 (refs49,53). Co więcej, wyniki co najmniej jednego doniesienia wskazują na wirusową infekcję komórek śródbłonka nerki53; jednak raport ten wykorzystywał mikroskopię elektroniczną do identyfikacji elementów wirusowych, co jest niewystarczająco specyficzne, a zatem brakuje mocnych dowodów na bezpośrednią infekcję wirusową komórek śródbłonka nerki. Niemniej jednak podwyższone poziomy biomarkerów uszkodzenia śródbłonka w osoczu (na przykład rozpuszczalna (s) selektyna E, selektyna sP, ANG2, sICAM1 i antygen czynnika von Willebranda) oraz aktywacja płytek krwi (rozpuszczalna trombomodulina) są związane ze złym rokowaniem54-56 . Zapalenie mikronaczyniowe może wywołać aktywację śródbłonka, prowadząc do rozszerzenia naczyń, zwiększonej przepuszczalności naczyń i stanów prozakrzepowych57-59. Aktywacja dopełniacza — potwierdzona zwiększonymi poziomami krążących rozpuszczalnych składników dopełniacza C5b–9 i C5a oraz odkładaniem się C5b–9 i C4d w tkankach płuc i nerek60–62 — może dalej promować szlaki zapalne i krzepnięcia w COVID-19. Uwolnienie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem z komórek przechodzących martwicę może dalej przyczyniać się do uszkodzenia śródbłonka w COVID -19 (ref.63). Wykazano ponadto, że SARS-CoV-2 wiąże się z płytkami krwi za pośrednictwem ACE2, co prowadzi do aktywacji płytek i immunozakrzepicy64-66. Zatem aktywacja płytek krwi może stanowić potencjalny gracz w patofizjologii COVID-19 AKI67,68. Istnieją również doniesienia o krążących autoprzeciwciałach prozakrzepowych, których celem są fosfolipidy i białka wiążące fosfolipidy69. W kohorcie 172 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 wyższe miana przeciwciał prozakrzepowych były związane z niższym eGFR. Badania in vitro potwierdziły, że autoprzeciwciała są motorem aktywacji komórek śródbłonka, potencjalnie przyczyniając się do zakrzepowo-zapalnych skutków obserwowanych w ciężkim COVID-19 (ref.70).

Jednak mikrozakrzepy i mikrozakrzepy były niejednoznacznie obserwowane w nerkach pacjentów, którzy zmarli z powodu COVID-19 lub dotyczyli tylko niewielkiej części naczyń włosowatych nerek. W małym badaniu autopsyjnym z Nowego Jorku w USA zaobserwowano mikroangiopatię zakrzepową w kłębuszkach tylko w 1 na 7 przypadków51. Kolejna seria próbek z biopsji nerki od 17 pacjentów z łagodnymi objawami COVID-19 wykazała oznaki ostrego uszkodzenia komórek śródbłonka kłębuszkowego u 6 pacjentów, z których większość wykazała laboratoryjne cechy mikroangiopatii zakrzepowej41. Warto zauważyć, że w tym badaniu nie zaobserwowano dowodów na uszkodzenie naczyń okołokanalikowych. Neutrofile i pozakomórkowe pułapki neutrofili — często agregujące z płytkami krwi — obserwowano w wielu narządach, w tym w nerkach, pomimo sporadycznej obecności wirusa w badaniu histologicznym, co sugeruje rolę stanu zapalnego w powstawaniu zakrzepów wewnątrznaczyniowych71. Anegdotycznie zgłaszano również przypadki zakrzepicy tętnicy nerkowej72,73. Wreszcie, u pacjentów z ciężkim COVID-19 często występują powikłania związane z przewlekłą dysfunkcją śródbłonka, takie jak nadciśnienie lub cukrzyca, które same w sobie są związane ze zmniejszoną aktywnością śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i biodostępnością tlenku azotu — głównego czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne i przeciwzakrzepowego74 .

Zapalenie.Zwiększone uwalnianie mediatorów stanu zapalnego przez komórki odpornościowe i rezydentne nerek prawdopodobnie jest kluczowym mechanizmem uszkodzenia tkanek u pacjentów z COVID-19. Mediatory zapalne, takie jak TNF i FAS, mogą wiązać się ze swoistymi receptorami wyrażanymi przez komórki śródbłonka i kanalików nerkowych, powodując bezpośrednie uszkodzenie76,77. Takie interakcje zaobserwowano w eksperymentalnych modelach sepsy i są one poparte pomiarami poziomów cytokin w osoczu u pacjentów z AKI78 związanym z sepsą, chociaż ich rola w AKI COVID-19 nie została jeszcze wyraźnie wykazana.

Interferon.Inne badania wykazały kluczową rolę odpowiedzi interferonu typu I w hamowaniu replikacji wirusa i regulowaniu odpowiedzi immunologicznej w kontekście COVID-19. Dostępne dowody sugerują, że zakażenie SARS-CoV-2 może prowadzić do zahamowania uwalniania interferonu; ponadto pacjenci leczeni interferonem wykazywali poprawę klirensu wirusa przy jednoczesnym obniżeniu poziomu IL-6 i białka C-reaktywnego79. Jedno z badań wykazało, że pacjenci z wrodzonymi błędami odporności na interferon typu I i wyjątkowo niskim poziomem IFN w surowicy (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Komplement.Wrodzona odpowiedź immunologiczna na infekcje wirusowe obejmuje aktywację kaskady dopełniacza; jednak jego uporczywa i niekontrolowana aktywacja może sprzyjać procesom zapalnym, które wywołują uszkodzenie tkanki. Jak wspomniano wcześniej, poziomy rozpuszczalnych C5b-9 i C5a w osoczu są wyższe u pacjentów z COVID-19 niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej, szczególnie u osób z ciężką chorobą62. Składniki dopełniacza mogą działać w porozumieniu z innymi czynnikami, wywołując stan zapalny, koagulację i uszkodzenie śródbłonka. Szereg badań wykazało aktywację kaskady dopełniacza w różnych narządach, w tym w nerkach, u pacjentów z COVID-19. W jednym badaniu wykryto C3c i C3d w tętnicach nerkowych i naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych, C3d w przedziale kanalikowym, a kompleks atakujący błonę C5b–9 w naczyniach włosowatych okołokanalikowych, tętniczkach nerkowych i błonie podstawnej kanalików60. W innym badaniu opublikowanym w formie preprintu zidentyfikowano złogi dopełniacza w komórkach i naczyniach nabłonka kanalików, z jedynie łagodnym barwieniem C5b-9 w kłębuszkach nerkowych61. Te odkrycia sugerują aktywację szlaków lektynowych i klasycznych w naczyniach włosowatych okołokanalikowych i tętnicach nerkowych, podczas gdy szlak alternatywny może mieć ważniejsza rola w pośredniczeniu w uszkodzeniu kanalików60.

Wydaje się, że aktywacja dopełniacza odgrywa dominującą rolę w dysfunkcji śródbłonka związanej z COVID-19-: C5a może bezpośrednio wiązać się ze swoim receptorem C5aR na komórkach śródbłonka, indukując regulację w górę czynnika tkankowego (TF) i utratę trombomoduliny. Procesy te indukują koagulację, egzocytozę selektyny P i tworzenie ultra dużych multimerów czynnika von Willebranda, co prowadzi do zwiększonej adhezji i agregacji płytek. C5b-9 przyczynia się również do dysfunkcji śródbłonka, zwiększonej przepuszczalności naczyń oraz wyzwala stan zapalny i koagulację87,88. Co więcej, wiązanie C5a do C5aR na komórkach nabłonka kanalików sprzyja metylacji DNA genów zaangażowanych w starzenie się komórek, co potencjalnie sprzyja utrzymywaniu się AKI i progresji w kierunku PChN dzięki aktywacji procesów profibrotycznych89. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że COVID-19 można uznać za chorobę zakrzepowo-zapalną, a blokada kaskady dopełniacza może stanowić potencjalną opcję terapeutyczną ograniczającą AKI związane z COVID, niewydolność wielonarządową i nasilenie choroby90. Zgodnie z tą sugestią, w badaniu małej kohorty pacjentów hemodializowanych z COVID-19 zidentyfikowano podwyższone poziomy C3a i C5a w osoczu przed rozwojem ciężkiej choroby, co sugeruje, że aktywacja dopełniacza poprzedzała ciężkie objawy91.

Odporność adaptacyjna.Kilka badań wskazuje, że niewystarczająca odporność adaptacyjna może również przyczyniać się do złych wyników leczenia COVID-19, przy czym limfopenia CD4 plus i CD8 plus T reprezentuje typowe cechy najcięższych postaci COVID-19 (ref.92). Odnotowano również zmniejszenie liczby plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (głównego źródła IFN), eozynofili i komórek NK93. Ponadto, czynnik 2 związany z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2-(NRF2) i jego dalsze komponenty sygnalizacyjne są również tłumione w próbkach z biopsji płuc od pacjentów z COVID-19 (ref.94). NRF2 to czynnik transkrypcyjny, który reguluje komórkowe odpowiedzi antyoksydacyjne. Jest normalnie utrzymywany w stanie nieaktywnym w cytozolu przez połączenie z jego białkiem inhibitorem Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), ale w odpowiedzi na stres oksydacyjny, taki jak ten obserwowany w zakażeniach wirusowych, KEAP1 jest inaktywowany i uwalniany jest NRF2. , indukując geny reagujące na NRF2-w celu złagodzenia śmierci komórek wywołanej stresem. Funkcje te sugerują, że NRF2 może działać jako główny regulator uszkodzenia tkanek podczas infekcji — teoria poparta odkryciem, że leki będące agonistami NRF2 mogą indukować aktywność przeciwwirusową poprzez mechanizmy niezależne od interferonu94 i sugeruje, że podobne podejście może mieć wartość w leczeniu. COVID-19. Sugestia, że ​​aktywacja NRF2 może odgrywać rolę ochronną w AKI COVID-19 jest obecnie spekulacyjna; jednak dane z eksperymentalnej AKI w innych warunkach potwierdzają tę hipotezę. Na przykład w mysim modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego zwiększenie ekspresji NRF2 specyficznej dla komórek T zapewniało funkcjonalną i histologiczną ochronę nerek, związaną z niższymi poziomami TNF, IFN i IL-17 (ref. 95) . Odwrotnie, niedobór NRF2 zwiększa podatność na niedokrwienne i nefrotoksyczne uszkodzenie tkanki, potwierdzając rolę tego czynnika transkrypcyjnego jako potencjalnego celu terapeutycznego96.

Odporność humoralna.Jeśli chodzi o odporność humoralną, zauważono, że pacjenci z COVID-19 mogą wykazywać różne odpowiedzi fenotypowe charakteryzujące się zmniejszoną liczbą krążących komórek B pamięci lub wzrostem krążących plazmablastów, jak pokazano również w przypadku innych infekcji wirusowych, takich jak Ebola97 . Indukcja specyficznej odpowiedzi przeciwciał za pomocą odpowiedniego składnika IgG www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: jest zasadniczo niezbędna do kontrolowania infekcji wirusowej; jednak w kontekście COVID-19 immunostarzenie może prowadzić do wyczerpania komórek T i nieprawidłowego wytwarzania autoprzeciwciał tkankowo-specyficznych. Jak opisano dla autoprzeciwciał przeciwko interferonowi, ta immunostarzenie może leżeć u podstaw odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej przeciwko rozpuszczalnej postaci ACE2 (sACE2). Uważa się, że sACE2, który jest obecny we krwi i płynach pozakomórkowych, działa jako obojętny receptor i cząsteczka inaktywatora dla SARS-CoV-2, jak opisano dla innych rozpuszczalnych receptorów dla innych wirusów chorobotwórczych98. Jednak wysokie powinowactwo białka szczytowego SARS-CoV-2 do ACE2 może prowadzić do tworzenia kompleksów SARS-CoV-2-sACE2 i do rozwoju autoprzeciwciał anty-ACE2, które mogą atakować ACE2 w tkankach — receptor, który umożliwia wnikanie wirusa do komórek — tworzenie zmian przypominających zapalenie naczyń po wczesnej fazie zakaźnej wirusa99,100. Tak więc, chociaż celowanie w ACE2 może być przydatne w początkowych stadiach choroby w celu zapobiegania wychwytowi wirusa przez komórki (omówione później), obecność autoprzeciwciał ukierunkowanych na ACE2- po fazie infekcji może być szkodliwa i skutkować uszkodzeniem narządów.

Leki Cistanchemoże leczyćprzewlekłą chorobę nereki pomóż wyzdrowieć z Covid-19. Kliknij tutaj po więcej informacji.

Doniesienia o odpowiedzi autoprzeciwciał IgM przeciwko ACE2 dostarczają dalszego wsparcia dla poglądu, że COVID-19 może być powiązany z silną odpowiedzią autoimmunologiczną. Oczyszczone przeciwciała anty-ACE2 IgM mogą aktywować składniki dopełniacza w komórkach śródbłonka — co potwierdza analiza histologiczna pośmiertnej tkanki płucnej i podkreśla angiocentryczną patologię ciężkiej choroby101. Warto zauważyć, że wytwarzanie przeciwciał anty-ACE2 IgM jest związane z silną odpowiedzią IgG przeciwko białkom wypustkowym przeciwko SARS-CoV-2, co sugeruje obecność odpowiedzi krzyżowej anty-idiotypowej IgM z ACE2 (ref.100). Biorąc pod uwagę szeroką ekspresję ACE2 w różnych narządach, w tym w nerkach, nie można wykluczyć roli autoprzeciwciał anty-ACE2 w patogenezie COVID-19, w której wytwarzanie autoprzeciwciał może prowadzić do braku równowagi w stosunku ACE do ACE2 (ponieważ ACE2 jest negatywnym regulatorem ACE, co prowadzi do nasilenia obrzęku tkanek, stanu zapalnego i uszkodzeń102. Jednak ta teoria jest obecnie spekulacyjna i wymaga potwierdzenia. Ponadto homologia między receptorami może prowadzić do reaktywności krzyżowej między receptorami ACE2 i ACE103. Wreszcie dowody na rolę autoimmunizacji w patogenezie COVID-19 dostarcza badanie, w którym zastosowano wysokoprzepustową technikę wykrywania autoprzeciwciał zwaną szybkim zewnątrzkomórkowym profilowaniem antygenów, która wykazała wytwarzanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko różnym pozakomórkowym i wydzielanym białka pochodzenia immunologicznego lub specyficzne tkankowo^104–106.

Rola zespołu burzy cytokinowej

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) i ARDS bez COVID (zbliża się do 10,000 pg/ml w zespole uwalniania cytokin)112. Obserwacje te są poparte metaanalizą, która wykazała, że ​​poziomy IL-6 w ciężkim COVID-19 były niższe niż u pacjentów z sepsą, wstrząsem septycznym lub hiperzapalnym ARDS112. Podobnie, badanie z Holandii, w którym porównano poziomy cytokin prozapalnych (IL-6, IL-8 i TNF) u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 z innymi pacjentami w stanie krytycznym osoby113 wykazały, że stężenia krążących cytokin były niższe u pacjentów z COVID -19 niż u pacjentów z posocznicą bakteryjną i podobne do stężeń innych pacjentów w stanie krytycznym. Jednak pacjenci z ARDS związanym z COVID -19- mieli niższe wyniki w skali APACHE2 niż pacjenci z innymi schorzeniami, co sugeruje mniejsze nasilenie stanu krytycznego. Wyniki te sugerują, że COVID-19 może nie być scharakteryzowany przez CSS, a jego rola w rozwoju COVID-19 AKI jest zatem wątpliwa. Jak omówiono później, propozycja ta ma ważne implikacje dla stosowania technik pozaustrojowego oczyszczania krwi. Co ważne, wykluczenie patogennej roli CSS nie wyklucza roli regionalnego zapalenia w patogenności COVID-19, co jest poparte dowodami na wysoki poziom biomarkerów zapalnych odczynów ostrej fazy, takich jak C-reaktywne białko, u pacjentów z COVID-19 (ref.112).

ACE2 i układ renina-angiotensyna

Chociaż ACE2 jest uważany za klasyczny receptor, przez który SARS-CoV-2 dostaje się do komórek, badanie opublikowane w formie preprintu wykazało, że cząsteczka 1 uszkodzenia nerek (KIM1; znana również jako domena 1 mucyny immunoglobuliny komórek T) jest alternatywny receptor dla SARS-CoV-2 w komórkach nabłonka kanalików114. Komórki nerki wyrażają również transbłonową proteazę serynową 2 (TMPRSS2) — enzym, który proteolitycznie rozszczepia ACE2 i jest niezbędny do wejścia wirusa43,115. TMPRSS2 jest zlokalizowany w różnych przedziałach nerki, chociaż jego ekspresja jest największa w kanalikach dystalnych, podczas gdy ACE2 jest wyrażany głównie w kanalikach proksymalnych^116–118

Oprócz pośredniczenia w wejściu SARS-CoV-2 do komórek, ACE2 działa jako enzym w układzie renina-angiotensyna, metabolizując angiotensynę II przez rozszczepianie końcowego peptydu z wytworzeniem angiotensyny(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1-7) generalnie przeciwstawia się działaniu angiotensyny II, które obejmuje aktywację śródbłonka i płytek krwi, zwężenie naczyń i uwalnianie cytokin prozapalnych. Uważa się, że po związaniu SARS-CoV-2 z ludzkim ACE2, ACE2 ulega obniżeniu121, co prowadzi do zwiększenia poziomu angiotensyny II i zmniejszenia Ang(1–7)122–124. Propozycja ta jest zgodna z obserwowanym spadkiem poziomu angiotensyny II w osoczu obserwowanym u pacjenta z COVID-19 po podaniu rekombinowanej ludzkiej sACE2, która, podobnie jak endogenna sACE2, może działać jako obojętny receptor wiążący i sekwestrujący SARS -CoV-2 (ref.125). Rekombinowana ludzka sACE2 prowadziła również do znacznego zmniejszenia IL-6 i IL-8 (ref.125). Niższe poziomy Ang1 i Ang(1–7) w osoczu zgłaszano również u pacjentów z COVID-19 niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej i pacjentów nie przebywających na OIOM-ie¹¹¹.

Co ważne, chociaż w nerkach, tworzenie Ang(1-7) z angiotensyny II odbywa się głównie za pośrednictwem ACE2, tworzenie Ang(1-7) w osoczu i płucach jest podobno w dużej mierze niezależne od ACE2 (ref.126). Warto zauważyć, że poziomy krążącego sACE2 są bardzo niskie110, co teoretycznie sprawia, że ​​nerki są bardziej wrażliwe na aktywność ACE2 w odniesieniu do równowagi angiotensyny II i Ang(1–7). Czy brak równowagi między angiotensyną II a Ang(1–7) ma bezpośrednią rolę w aktywacji śródbłonka i COVID-19 AKI pozostaje w chwili obecnej spekulacją⁵⁹.

Opisano polimorfizmy w ACE2, ale nie ma informacji na temat ich związku z COVID-19 AKI127. Chociaż niektóre z tych polimorfizmów mogą zwiększać wnikanie SARS-COV-2 do komórek nabłonka kanalików, przyszłe badania powinny zbadać, czy te różnice genetyczne są związane z określonymi wzorcami uszkodzeń.

Dostępne dane łącznie sugerują, że związek między ACE2 i angiotensyną II przyczynia się do uszkodzenia nerek w COVID-19. Ta interakcja może jednak zależeć od ciężkości choroby i stopnia, w jakim stanowi adaptacyjną odpowiedź na wstrząs, ponieważ niski poziom angiotensyny II może wiązać się ze złymi rokowaniami u pacjentów w stanie krytycznym128,129. Jedno małe, jednoośrodkowe badanie z udziałem krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 wykazało związek między AKI a wzrostem poziomu reniny w osoczu, co wskazuje na niską aktywność angiotensyny II130. Związek ten obserwuje się również w innych warunkach intensywnej opieki, takich jak wstrząs dystrybucyjny lub operacja kardiochirurgiczna, jako konsekwencja względnego niedoboru angiotensyny II, która indukuje uwalnianie reniny poprzez pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego129,130. Istnienie podobnego mechanizmu w COVID-19 sugeruje obecność niższych poziomów angiotensyny II u pacjentów z COVID-19 i ARDS niż u pacjentów z łagodniejszą postacią choroby131.

Wpływ wstrzymania blokerów układu renina-angiotensyna, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensyny, u pacjentów z COVID-19 był intensywnie dyskutowany, ale wydaje się, że nie wpływa na wyniki 132,133. Badania na myszach wykazują, że podawanie kaptoprylu lub telmisartanu prowadzi do zmniejszenia ekspresji ACE2 w izolowanych błonach nerkowych, bez wpływu na aktywność ACE2 w izolowanych błonach płucnych, co sugeruje odmienny wpływ na nerki i płuca134. Ponadto w randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów przyjętych do szpitala z COVID-19 przerwanie stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna nie miało wpływu na ciężkość choroby ani czynność nerek¹³⁵.

Czynniki niespecyficzne

Oprócz odpowiedzi swoistych dla wirusa, patogeneza AKI w kontekście COVID-19 najprawdopodobniej obejmuje również czynniki, które nie są swoiste dla wirusa, ale są częścią ogólnej odpowiedzi na krytyczną chorobę lub jej leczenie, w tym hemodynamiczne czynniki, toksyczność leków i wpływ systemów wspomagających narządy.

Przesłuchy narządowe i interakcje płuca-nerki. Przenik między płucami a nerkami został zidentyfikowany w krytycznych chorobach; interakcje te są złożone i obejmują kilka przypuszczalnych mechanizmów136, które prawdopodobnie występują również u pacjentów z ciężkim COVID-19 (ryc. 1). Na przykład ostra hipoksemia może zmienić czynność nerek i zwiększyć nerkowy opór naczyniowy74,137, co może przyczynić się do hipoperfuzji nerek138 i ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych139.

Ponadto w następstwie rozwoju AKI odnotowano wzrost poziomu cytokin zapalnych, takich jak IL-6, w wyniku ich zmniejszonego klirensu nerkowego i zwiększonej produkcji, co może przyczyniać się do niewydolności oddechowej poprzez przesłuch nerkowo-płucowy128.

U pacjentów z ciężką chorobą wentylacja mechaniczna może przyczynić się do rozwoju AKI poprzez procesy immunologiczne i efekty hemodynamiczne140. Wentylacja mechaniczna wiąże się ze zwiększonym ryzykiem AKI wśród pacjentów z COVID-19. W kohorcie weteranów z COVID-19 w USA AKI wiązało się z częstszym stosowaniem wentylacji mechanicznej (OR 6,46; 95% CI 5,52–7,57)23. Nie jest pewne, czy związek ten odzwierciedla większą ciężkość choroby i ogólnoustrojowego zapalenia, czy też jest bezpośrednim skutkiem wpływu wentylacji mechanicznej, ale prawdopodobnie jest to połączenie obu.

Czynniki hemodynamiczne. Przenikanie między układem sercowo-naczyniowym a nerkami może również przyczyniać się do AKI COVID-19. Rzadkie przypadki ostrego zapalenia mięśnia sercowego141,142 i uszkodzenia mięśnia sercowego143 zostały opisane u pacjentów z COVID-19, które potencjalnie prowadzą do upośledzenia czynności serca, a tym samym mogą potencjalnie zaburzyć perfuzję nerek poprzez zmniejszenie pojemności minutowej serca lub przekrwienie żył nerkowych144,145 . Podobnie jak w innych postaciach ARDS, zastosowanie wysokiego dodatniego ciśnienia końcowowydechowego i/lub objętości oddechowej zwiększa ciśnienie w klatce piersiowej, ciśnienie w prawym przedsionku i obciążenie następcze prawej komory i może zmniejszyć rzut serca140. Dysfunkcja prawostronnego serca i zwiększone ciśnienie żylne mogą skutkować wzrostem śródmiąższowego i kanalikowego ciśnienia hydrostatycznego w otoczce nerkowej, co zmniejsza GFR netto i dostarczanie tlenu do nerki146. Obserwowany związek między wentylacją mechaniczną a stosowaniem wazopresorów z ryzykiem AKI dodatkowo sugeruje, że czynniki hemodynamiczne przyczyniają się do AKI COVID-195,147,148.

Nefrotoksyny.Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów zagrożonych AKI, zarządzanie lekami w odniesieniu do potencjalnych leków nefrotoksycznych powinno być najważniejsze. COVID-19 AKI pod tym względem nie różni się od AKI z innych przyczyn. W szczególności, podawanie antybiotyków, takich jak wankomycyna i aminoglikozydy, zwłaszcza w kontekście krytycznej choroby, może odgrywać ważną rolę w jej etiologii149,150. Podawanie nefrotoksyn (na przykład wankomycyny, kolistyny ​​i aminoglikozydów) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem AKI u pacjentów z COVID-19 (ref.151).

Istnieje kilka wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu COVID-19 u pacjentów z AKI. Remdesivir jest analogiem nukleotydu, który hamuje wirusową polimerazę RNA zależną od RNA i jest wydalany głównie przez nerki. Chociaż dowody na jego skuteczność zostały przedstawione w niektórych, nie we wszystkich badaniach, ponowne dostarczenie może wywierać działanie nefrotoksyczne poprzez indukcję uszkodzenia mitochondriów w komórkach nabłonka kanalików nerkowych. Ta toksyczność nerkowa jest najbardziej prawdopodobna po przedłużonej ekspozycji lub przy dużych dawkach. W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 1062 pacjentów stwierdzono krótszy czas powrotu do zdrowia po objawach COVID-19 po zastosowaniu remdesiwiru — korzyść obserwowaną głównie wśród pacjentów leczonych wcześnie po wystąpieniu objawów, a nie u pacjentów w stanie krytycznym152. Spadek eGFR zaobserwowano u 14 procent pacjentów w grupie placebo i 10 procent w grupie leczonej; jednak pacjenci z eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Pozaustrojowe natlenianie błonowe. W dwóch europejskich wieloośrodkowych kohortach pacjentów z COVID-19 stwierdzono, że 22% i 46% pacjentów poddanych pozaustrojowej oksygenacji błonowej (ECMO) wymagało KRT158,159. Potencjalne mechanizmy, dzięki którym ECMO może przyczyniać się do AKI, obejmują przekrwienie żylne, wyższe ryzyko wtórnych infekcji, hemolizę, poważne krwawienia i stany zapalne. W jednej kohorcie pacjentów z COVID-19 wymagających ECMO, poważne krwawienie wystąpiło u 42 procent pacjentów, hemoliza u 13 procent, zakażenie kaniuli u 23 procent, a zapalenie płuc związane z respiratorem u 87 procent159.

Podobieństwa do nie-COVID-19 AKI

Interesujące jest to, w jakim stopniu AKI związane z sepsą i AKI związane z COVID-19 mają podobieństwa. AKI związane z sepsą charakteryzuje się spadkiem GFR, podczas gdy przepływ krwi przez nerki może być niższy lub wyższy niż normalnie160. Czynniki, które przyczyniają się do AKI związanej z sepsą, obejmują miejscowe zapalenie, zmiany mikronaczyniowe i zmiany hemodynamiczne (w tym przecieki kłębuszkowe, aktywację sprzężenia zwrotnego kanalików nerkowych i zwiększone ciśnienie śródmiąższowe, a tym samym wewnątrzcewkowe)161,162. Filtrowane wzorce molekularne związane z uszkodzeniem i wzorce molekularne związane z patogenami są uważane za wyzwalacze zapalenia śródmiąższowego poprzez aktywację TLR2 i TLR4 na rąbku szczoteczkowym komórek nabłonka kanalika proksymalnego163,164. Ponadto kłębuszkowy naciek leukocytów i wewnątrzkłębuszkowe tworzenie skrzepliny wskazują na uszkodzenie śródbłonka, a w modelach zwierzęcych prowadzi do zwiększonej przepuszczalności bariery filtracyjnej i albuminurii165,166. Cytokiny zapalne sprzyjają również uwalnianiu bardzo dużych multimerów czynnika von Willebranda z komórek śródbłonka i hamują cięcie i usuwanie tych czynników prozakrzepowych przez metaloproteinazę ADAMTS13 (ref.166). Mechanizm ten, w połączeniu z uszkodzeniem śródbłonka i zrzucaniem glikokaliksu przez mediatory zapalne, może zwiększać podatność naczyń włosowatych kłębuszkowych i okołokanalikowych na tworzenie i zamykanie mikroskrzeplin oraz wydłużać ekspozycję komórek nabłonka kanalików na stan zapalny i niedotlenienie. Warto zauważyć, że histologia pobranych pośmiertnie próbek nerki od pacjentów z AKI związanym z sepsą wykazuje ogólnie raczej niewielkie uszkodzenia kanalików i kłębuszków, pomimo głębokiego upośledzenia czynności nerek165,167,168. Względna dysocjacja między uszkodzeniem tkanki a silnie zmienioną czynnością nerek jest zgodna z ustaleniami dotyczącymi COVID-19 AKI. Zatem główną różnicą między AKI COVID-19 a innymi typami sepsy, w tym posocznicą wirusową169, wydaje się być niespójne znajdowanie cząsteczek wirusa w komórkach nabłonka w połączeniu z bardziej widocznymi zmianami naczyniowymi w AKI w przebiegu COVID-19. Jednak potencjalny udział infekcji wirusowych i zmian naczyniowych w dysfunkcji nerek nie jest jeszcze w pełni poznany.

ARDS jest powikłaniem ciężkiego COVID-19. a ogólnoustrojowe uwalnianie mediatorów prozapalnych, takich jak inhibitor aktywatora plazminogenu-1, IL-6 i rozpuszczalne receptory TNF, zostało powiązane z rozwojem AKI u pacjentów z nie COVID{{5 }} ARDS170,171 i podobne procesy są prawdopodobnie związane z rozwojem AKI u pacjentów z COVID-19. Ponadto, jak wspomniano wcześniej, inne czynniki związane z ARDS, w tym hipoksemia, która może zwiększać opór naczyń nerkowych172 i podwyższone ośrodkowe ciśnienie żylne145, wynikające z niewydolności prawokomorowej serca, wysokiego ciśnienia w klatce piersiowej lub skrzepliny w naczyniach płucnych, mogą prowadzić do zwiększonego śródmiąższowego i kanalikowego ciśnienia hydrostatycznego w otoczce nerkowej, co pogarsza perfuzję nerek i GFR.

Implikacje dla badań i terapii

Model choroby, który koncentruje się wokół regionalnego zapalenia, zakrzepicy immunologicznej, patologii naczyniowej i potencjalnej bezpośredniej wirusowej toksyczności nerek, ma ważne implikacje dla trwających poszukiwań leków173 (ramka 2).

Strategie niespecyficzne dla nerek

Oczekuje się, że kilka środków niespecyficznych dla nerek wpłynie na wyniki leczenia nerek, szczególnie w kontekście przesłuchu narządowego. Chociaż we wczesnych stadiach pandemii zalecano wczesną liberalną intubację i wentylację mechaniczną, obecnie stosuje się bardziej restrykcyjne podejście. Ograniczenie wskazań do wentylacji inwazyjnej, a tym samym ograniczenie urazu płuc wywołanego respiratorem oraz konsekwencje wysokiego dodatniego ciśnienia końcowowydechowego mogły przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania AKI w trakcie pandemii23,174. Przełożenie spostrzeżeń z ARDS niezwiązanych z COVID na ARDS związanych z COVID, w tym strategie unikania nadmiernej utraty płynów i przeciążenia płynami, prawdopodobnie również zapewni ochronę nerek w przypadku COVID-19.

Jak omówiono wcześniej, regionalne zapalenie może odgrywać ważną rolę w patogenezie krukowatych-19. Zgodnie z tą propozycją prospektywna metaanaliza przeprowadzona przez grupę roboczą WHO wykazała związek między stosowaniem glikokortykoidów a niższym 28-dniem

śmiertelność u krytycznie chorych pacjentów z COVID{{0}} (ref.175). Opublikowane później badanie RECOVERY wykazało, że stosowanie deksametazonu skutkowało niższą 28-śmiertelnością dobową u pacjentów z COVID-19 wymagających wentylacji lub tlenu176. Wśród pacjentów, którzy nie wymagali KRT podczas randomizacji, prawdopodobieństwo otrzymywania KRT u pacjentów, którzy otrzymywali deksametazon, było mniejsze niż w grupie kontrolnej (4,4% w porównaniu z 7,5%, RR 0,61; 95% CI 0 0,48–0,76), co sugeruje ochronne działanie deksametazonu na nerki. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi IL-6, który hamuje wiązanie -6 i jego receptorów, a tym samym blokuje sygnalizację IL-6 i związane z nią zapalenie177. Wstępne wyniki badania RECOVERY sugerują, że podawanie tocilizumabu hospitalizowanym pacjentom z COVID-19, niedotlenieniem i objawami zapalenia poprawiło przeżycie i szanse na wypisanie ze szpitala po 28 dniach. Ponadto wstępny raport wskazuje na znaczne zmniejszenie zapotrzebowania na KRT, co sugeruje korzystny wpływ tocilizumabu na zapobieganie AKI i/lub wspomaganie regeneracji nerek¹⁷⁸.

Terapia interferonem jest jednym z najbardziej obiecujących sposobów poprawy usuwania wirusa we wczesnych stadiach COVID-19. Jednakże, chociaż małe badania interwencyjne przyniosły zachęcające wyniki leczenia interferonem, potrzebne są bardziej solidne badania [179,180]. Warto zauważyć, jak wspomniano wcześniej, ze względu na rolę interferonu w uszkodzeniu podocytów w populacjach zagrożonych zapadnięciem glomerulopatii nakazuje się ostrożność. Dotychczasowe zastosowanie terapii osoczem rekonwalescencyjnym nie jest poparte dostępnymi dowodami. Pojawiły się również potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa ze względu na obecność krążących autoprzeciwciał przeciwko interferonom typu I, które mogą być obecne w osoczu i wiązać się z gorszymi wynikami 181. Wysoka częstość występowania zdarzeń mikrozakrzepowych i makrozakrzepowych oraz wykazanie skrzepliny mikronaczyniowej u niektórych pacjentów z COVID-19 wymaga lepszego zrozumienia strategii przeciwzakrzepowych w tej sytuacji; jednak potencjalny wpływ tych strategii na COVID AKI jest nieznany.

Jak wspomniano wcześniej, CSS nie jest obserwowany u większości pacjentów z COVID-19, a wyniki histologiczne wskazują na złożoną reakcję zapalną, przez co usuwanie cytokin pozaustrojowych jest mało prawdopodobne, aby były lepsze niż leki przeciwzapalne pod względem poprawy wyników leczenia nerek w zdecydowana większość pacjentów. Odsetek AKI wymagających KRT wśród pacjentów z ciężkim COVID-19 waha się od 5% do 21% — częstość ta jest podobna do obserwowanej w przypadku innych krytycznych chorób16. Chociaż żadne badanie nie analizowało konkretnie wpływu czasu KRT w przypadku COVID-19, badania w przypadku krytycznej choroby niezwiązanej z COVID wykazały, że liberalne stosowanie KRT nie poprawia przeżycia, ale wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i wykorzystanie zasobów182,183. Konserwatywne stosowanie KRT jest również bardzo istotne w sytuacji pandemii, w której krytyczne zasoby, takie jak urządzenia do dializy, mogą być ograniczone.

Konkretne strategie dla COVID-19 AKI

Obecnie brakuje konkretnych strategii leczenia lub profilaktyki COVID AKI. Podobnie jak w przypadku innych krytycznych chorób, zrozumienie patofizjologii COVID AKI jest ograniczone trudnościami w dostępie do tkanki nerek i ocenie hemodynamiki nerek u ludzi. Próby modelowania COVID-19 u zwierząt były trudne, głównie ze względu na cechy międzygatunkowe. Na przykład SARS-CoV-2 nie jest w stanie skutecznie wykorzystać mysiego lub szczurzego ACE2 do wniknięcia wirusa do komórki. Opracowano kilka strategii w celu przezwyciężenia tego problemu, w tym modyfikację białka wypustek wirusa, aby umożliwić wiązanie z mysim ACE2 lub generowanie genetycznie zmodyfikowanych myszy, które eksprymują ludzkie ACE2 (refs184,185). Jednak różnice w poziomach ekspresji tkankowej ludzkiego ACE2 mogą ograniczać zastosowanie tych modeli genetycznych do badania infekcji wirusowej tkanki nerek. Ponadto modele te często nie wywołują poważnej choroby, w tym objawów pozapłucnych uszkodzeń narządów, w tym nerek. Podobnie nie wykryto ani uszkodzenia nerek, ani infekcji wirusowej komórek nerkowych w chomiczym modelu COVID-19 (ref.184). Do modelowania COVID-19 wykorzystano również inne gatunki, w tym naczelne inne niż człowiek, ale według naszej wiedzy uszkodzenie nerek nie zostało jeszcze w nich zbadane.

Wreszcie, konkretna interakcja między SARS-CoV-2 i ACE2 zasługuje na szczegółowe zbadanie. Jeśli uszkodzenie nerek jest spowodowane bezpośrednim wnikaniem wirusa do komórek nerki, blokowanie ACE2 może ograniczyć infekcję tkanek i późniejsze uszkodzenia. Zgodnie z tą propozycją, podawanie rekombinowanego ludzkiego sACE2 hamowało zakażenie SARS-CoV-2 zmodyfikowanych organoidów ludzkich naczyń krwionośnych i organoidów ludzkich nerek186. Jego zastosowanie jest obecnie badane w warunkach klinicznych^125,187,188.

Wnioski

Ostre uszkodzenie kanalików wydaje się być częstym zjawiskiem u pacjentów z COVID-19 AKI, ale często jest łagodne, pomimo poważnie zmienionej czynności nerek. U pacjentów z COVID-19 AKI wielokrotnie obserwowano uszkodzenie śródbłonka, zakrzepy mikronaczyniowe, miejscowe zapalenie i nacieki komórek układu odpornościowego; jednak różnice i podobieństwa w patofizjologii AKI związanej z COVID-19 i AKI niezwiązanej z COVID sepsą pozostają do ustalenia. Jedną z uderzających różnic może być wysoka częstość występowania skrzeplin i wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Biorąc pod uwagę interakcje między płucami a nerkami, leczenie i strategie zapobiegające postępowi choroby oraz konieczność wentylacji mechanicznej z dużym prawdopodobieństwem chronią nerkę. Miejscowy stan zapalny przyczynia się do uszkodzenia narządów związanych z COVID -19-; Zgodnie z tym mechanizmem uszkodzenia narządów, dostępne dane sugerują, że steroidy i antagoniści receptora IL-6 mogą być obiecujący w zapobieganiu ciężkiemu AKI, chociaż potrzebne są dalsze prace w celu potwierdzenia tych wyników i oceny ich wpływu na regenerację nerek. Bezpośrednie zakażenie wirusowe komórek nerki zaobserwowano w kilku kohortach, w tym w analizach próbek tkanek pobranych kilka tygodni po wystąpieniu choroby. Jednak rola bezpośredniej infekcji wirusowej w rozwoju AKI pozostaje kontrowersyjna. Należy zauważyć, że zgłaszano zaburzoną odpowiedź interferonu typu I u ciężko chorych pacjentów z COVID-19, która może przyczyniać się do nieskutecznego usuwania wirusa z komórek nerki w podgrupie pacjentów. Wydaje się jednak, że zapadająca się nefropatia u pacjentów z COVID-19 jest związana z genotypem APOL1 wysokiego ryzyka i może obejmować szlaki patogenne związane z uszkodzeniem podocytów za pośrednictwem interferonu. Jednak pomimo zaawansowanego wglądu w procesy leżące u podstaw uszkodzenia nerek w COVID-19 brakuje strategii terapeutycznych ukierunkowanych konkretnie na nerki. Wykazano, że ludzka rekombinowana sACE2 zapobiega infekcjom wirusowym komórek nerki in vitro i może stanowić obiecujące specyficzne leczenie COVID-19 AKI w przyszłości.

Odniesienie

1. Guan, W.-J. i in. Charakterystyka kliniczna choroby koronawirusowej 2019 w Chinach. N. Engl. J. Med. 382, 1708-1720 (2020).

2. Batlle, D. i in. Ostre uszkodzenie nerek w COVID-19: nowe dowody na odrębną patofizjologię. Dżem. Soc. Nefrol. 31, 1380-1383 (2020).

3. Cheng, Y. i in. Choroba nerek wiąże się ze śmiercią wewnątrzszpitalną pacjentów z COVID-19. Nerka wewn. 97, 829-838 (2020).

4. Cheng, Y. i in. Częstość występowania, czynniki ryzyka i rokowanie ostrego uszkodzenia nerek u dorosłych pacjentów z chorobą koronawirusową 2019. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15, 1394–1402 (2020).

5. Hirsch, JS i in. Ostre uszkodzenie nerek u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Nerka wewn. 98, 209–218 (2020).

6. Mohamed, MMB i in. Ostre uszkodzenie nerek związane z chorobą koronawirusową 2019 w miejskim Nowym Orleanie. Nerka360 1, 614–622(2020).

7. Cummings, MJ i in. Epidemiologia, przebieg kliniczny i wyniki krytycznie chorych osób dorosłych z COVID-19 w Nowym Jorku: prospektywne badanie kohortowe. Lancet 395, 1763-1770 (2020).

8. Ng, JH i in. Wyniki wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 i ostrego uszkodzenia nerek. Jestem. J. Nerka Dis. 77, 204–215.e1 (2021).

9. Gupta, S. i in. AKI leczona terapią nerkozastępczą u pacjentów w stanie krytycznym z COVID-19. J. Am. Soc. Nefrol. 32, 161-176 (2021).

10. Carlson, N. i in. Zwiększona podatność na COVID-19 w przewlekłej chorobie nerek. J. Stażysta Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ i in. Czynniki związane ze zgonem związanym z COVID-19-za pomocą OpenSAFELY. Natura. 584, 430-436 (2020).

12. Cantaluppi, V. i in. Wezwanie do działania w celu oceny rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów z COVID-19. Jestem. J. Fizjol. Fizjol nerek. 319, F792-F795 (2020).

13. Peng, S. i in. Wczesne lub późne ostre uszkodzenie nerek u pacjentów z COVID-19 — wieloośrodkowe badanie z Wuhan w Chinach. Nefrol. Wybierz. Przeł. 35, 2095–2102 (2020).

14. Portolés, J. i in. Przewlekła choroba nerek i ostre uszkodzenie nerek podczas epidemii COVID w Hiszpanii-19. Nefrol. Wybierz. Przeł. 35, 1353-1361 (2020).

15. Russo, E. i in. Choroba nerek i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z COVID-19 hospitalizowanych w Genui w północnych Włoszech. J. Nefrol. 34, 173–183 (2021).

16. Fu, EL i in. Ostre uszkodzenie nerek i terapia nerkozastępcza w COVID-19: przegląd systematyczny i metaanaliza. Clin. Nerka J. 13, 550-563 (2020).

17. Argenziano, MG i in. Charakterystyka i przebieg kliniczny 1000 pacjentów z COVID-19 w Nowym Jorku: retrospektywne serie przypadków. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. i in. Zajęcie nerek i wczesne rokowanie u pacjentów z COVID-19 zapaleniem płuc. J. Am. Soc. Nefrol. 31, 1157-1165 (2020).

19. Chan, L. i in. AKI u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Dżem. Soc. Nefrol. 32, 151–160 (2021).

20. Heung, M. i in. Schemat powrotu do zdrowia po ostrym urazie nerek i późniejsze ryzyko PChN: analiza danych Veterans Health Administration Data. Jestem. J. Nerka Dis. 67, 742–752 (2016).